专利名称：α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化学合成 方法。
(二)
背景技术：
左乙拉西坦(Levetiracetam)化学名为(s)-a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酰胺，是由比利时UBC公司开发的结构与吡拉西坦相关的第 二代乙酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫，目 前本品已在美国、瑞士、英国上市。左乙拉西坦是一种高效、毒副作 用小的广谱抗癫痫药，极具开发价值，它与多数抗癫痫药相比，表现 出较强的抗致癫痫性能，并可有效地控制癫痫的发作。该药不仅治疗 指数4艮高，而且药动学特征独特，口服吸收快且安全，生物利用度达 100%。而oc-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯是合成左乙拉西坦的重
要中间体。
左乙拉西坦的合成根据文献报道主要有以下四条合成路线(1) 以L-蛋氨酸为原料,先与曱醇成酯然后氨解得到(s) - oc -氨基-4-曱巯 基丁酰胺再与4-氯丁酸曱酯反应成环后，雷尼镍脱曱巯基得到左乙拉 西坦(GB: 2225322A, 1990 ); ( 2 )以丙醛为原料与氰化氢加成后氨解 得到2-氨基丁腈再经水解，拆分得到(S)-a-氨基丁酰胺再与4-氯丁酰氯成环得到左乙拉西坦(抗癫痫新药左乙拉西坦的工艺研究.万方
数据库，学位论文全文20020501 ); ( 3 )以oc-吡咯烷酮为原料与乙醛 酸反应得到cx -羟基-2-氧代-1-吡咯烷酮乙酸，再与曱醇成酯后得到 a-甲氧基-2-氧代-l-吡咯烷酮乙酸乙酯，接着cc-曱氧基-2-氧代-1-吡咯烷酮乙酸乙酯与三氯化磷发生囟代反应，再与磷酸酯进行 Arbuzov反应，Horner—Emmons Wittig反应4f至J3—p比p各》克酉同一2—丁丈希 酸曱酯，再经氢化还原以及氨化得到左乙拉西坦(US20020042508， 2002 ); (4)以a-吡咯烷酮为原料，以三乙基千基氯化铵(TEBA )为 相转移催化剂，在氲化钠的作用下生成钠盐，其钠盐再与2-溴代丁酸 曱酯反应生成oc-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯，然后水解，拆分， 氨化得到目标产物(合A必夢，2005, 13， 91-92)。
上述合成左乙拉西坦工艺路线中，主要存在合成路线长，使用剧 毒(如氰化物)或较为昂贵的试剂(如雷尼镍)以及对环境影响大(如 二氯亚砜)和回收困难的原辅料，导致处理步骤相对较多，工艺流程 复杂，原材料消耗多，总收率低。
本项目采用一种简洁的合成方法，以吡咯烷酮为起始原料的路 线，使用叔丁醇钠使得a -吡咯烷酮生成负离子是本反应顺利进行的 关键。本项目采用叔丁醇钠使a-吡咯烷酮首先生成钠盐再进行亲核 取代反应，而无需相转移催化剂。该工艺路线，具有4喿作简便、三废 少、能耗小、成本低、产品的品位高等特点。
传统a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯合成方法主要以a -吡 咯烷酮为起始原料，以三乙基千基氯化铵为相转移催化剂，相转移催
6化剂的使用使得这条路线的工业化成本增加。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种具有操作简便、 三废少、能耗小、成本低、具有广泛工业化前景的左乙拉西坦关键中
间体a -乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的合成工艺路线。 本发明采用的技术方案如下
(1)在惰性气体保护下，在有机溶剂中，如式(II )所示的a-吡咯烷酮在^k丁醇钠的作用下，反应温度为0-60。C,反应1 ~ 5个小 时；(2 )再在步骤(1)的反应体系中加入如式(III)所示的2-溴代 丁酸曱酯在0 15(TC下继续反应1~20小时，反应完毕反应液后处 理得a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯，所述的or吡咯烷酮、叔丁 醇钠、2-溴代丁酸曱酯才殳料物质的量比为1: 1~1. 8: 1. 0~1.5。
<formula>formula see original document page 7</formula>
本发明所述的合成方法的反应方程式为:
<formula>formula see original document page 7</formula>
本发明所述的有机溶剂为下列任意 一 种或两种以上任意比例的 混合物Cl ~ C5的卣代烷烃、C2 ~ C8的月旨肪酯、C3 ~ C8的酮、C2 ~ C8的醚、苯、取代苯、二硫化碳、乙腈、硝基曱烷；较优选为下列 任意一种或两种以上任意比例的混合物二氯曱烷、三氯甲烷、l，l-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、l，l，l-三氯乙烷或1，1，2-三氯乙烷，乙 酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、 乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、 丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、四氢 呋喃、2-曱基四氢呋喃、苯、甲苯、二硫化碳、硝基曱烷、硝基苯、 乙腈、氯苯，二氯苯；更优选为下列之一二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、 三氯曱烷、曱苯、乙酸乙酯、丙酮、2-曱基四氢呋喃、硝基甲烷、 氯苯、二氯苯；更优选为下列任意一种或两种以上任意比例的混合物 二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、三氯曱烷、曱苯、乙酸乙酯、丙酮、2-曱基四氢呋喃、硝基曱烷、氯苯、二氯苯；所述有机溶剂的质量用量 为a-吡咯烷酮质量的2 ~ 20倍。
本发明所述的惰性气体为氮气或氩气，优选为氮气。
本发明所述的投料物质的量比a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代 丁酸曱酯为1: 1 ~ 1. 8: 1. 0 ~ 1. 5，优选为1. 0: 1. 0 ~ 1. 5: 1. 0 ~ 1. 3。
本发明所述的步骤(l)的反应温度为0-6(TC,优选为10~50°C, 反应时间为1 5小时，优选为1 4小时。
本发明所述的步骤(2)的反应温度为0~150°C,优选为50~ 130°C,反应时间为1 20小时，优选为1 15小时。
本发明所述的后处理步骤为反应液加水搅拌使体系分层，水层 用乙酸乙酯萃取，合并有机相并进行减压蒸馏得到a-乙基-2-氧代 -l-吡咯烷乙酸甲酯产物。
较具体地，推荐所述a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的制备将叔丁醇钠置于有机溶剂中，在常温下加入oc -吡咯烷酮，在氮气 保护下，于室温反应1 4小时。反应结束后，再加入2-溴代丁酸曱 酯，在50~ 13Q。C下继续反应1 ~ 15小时。反应完毕后反应液加水搅 拌使体系分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相并进行减压蒸馏得 到oc-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯产物。所述的投料场质的*比 a-吡咯烷酮；权丁醇钠2-溴代丁酸甲酯为1. 0: 1.0-1.5: 1.0~ 1. 3;所述有机溶剂为下列任意一种或两种以上任意比例的混合物 丙酮，三氯曱烷、曱苯、1, 2-二氯乙烷、2-曱基四氢呋喃、乙酸 乙酯、硝基曱烷、氯苯，有机溶剂的质量用量为a-吡咯烷酮质量的 2~20倍。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在
本发明以简单易得的吡咯烷酮为起始原料，使用^又丁醇钠使得a -吡咯烷酮生成负离子是本反应顺利进行的关键。本项目采用^又丁醇 钠使a -吡咯烷酮首先生成钠盐再进行亲核耳又代反应，相比于现有技 术，使用氢化钠的和相转移催化剂，本发明无需相转移催化剂参与反 应，具有操作简便、后处理容易、三废少、能耗小、成本低、产品的 品位高等优点，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。 具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范 围不限于此 实施例1
9投料物质的量比为a-吡咯烷酮7叙丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.1, 2-曱基四氢呋喃为溶剂，其用量为a-吡咯烷酮质 量的20倍。
在装有机械搅拌，回流冷凝管(上接干燥管)，温度计和恒压滴 定漏斗的4L的四口烧瓶中，加入4又丁醇钠(124. 9g ,1. 3 mol)，溶于 1700g 2 -曱基四氢呋喃中以氮气保护，在室温下加入a-吡咯烷酮 (85 g, 1.0 mol),反应3小时，反应温度为30°C。反应完毕后， 在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯(199.1 g, 1.1 mol),保温60°C 反应8小时，反应过程可用TLC监测(展开剂石油醚/乙酸乙酯=1: 1，碘缸显色)。反应完毕后加800 mL水搅拌体系分层，水相以少量 乙酸乙酯萃取，合并有机相并进行减压蒸馏，得到a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯约163. 0 g，收率88. 1%,纯度98. 5%。 实施例2
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.1, a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g),叔丁醇钠为1.3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯为1.1 mol (199. 1 g) ， 2-曱基四氢 呋喃作溶剂，其用量为1700g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠在温度为60°C 下反应3小时，反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反 应温度为70°C,反应时间3小时。其他操作同实施例1,产品收率 87.4%，纯度96. 7%。 实施例3
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为1.0: 1.3: 1.1, oc-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g),;权丁醇钠为1.3 mol (124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯为1.1 mol (199. 1 g) ， 2-曱基四氢 呋喃作溶剂，其用量为1700g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠在温度为0°C 下反应3小时，反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸甲酯，反 应温度为5(TC，反应时间15小时。
其他操作同实施例l,产品收率88. 4%，纯度97. 7%。 实施例4
投料物质的量比为a-吡咯烷酮仅丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.1， a-吡咯烷酮为1. 0 mol (85 g) , ^又丁醇钠为1.3 mol (124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯为1.1 mol (199. 1 g) ， 2-甲基四氬 呋喃作溶剂，其用量为1700g。 a-吡咯烷酮与Tk丁醇钠反应3小时， 反应温度为10。C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯， 反应温度为8(TC,反应时间1小时。
其他操作同实施例l，产品收率86. 4%,纯度97. 9%。 实施例5
投料物质的量比为oc-吡咯烷酮^又丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.1， a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g) , ^又丁醇钠为1.3 mol (124. 9 g), 2-溴丁酸曱酯为1.1 mol (199. 1 g) ， 2-曱基四氲 呋喃作溶剂，其用量为1700g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠反应4小时， 反应温度为60。C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱面旨， 反应温度为8 (TC,反应时间1小时。
其他操作同实施例1,产品收率87.1%,纯度96. 6 % 。实施例6
投料物质的量比为oc-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸甲酯为 1.0: 1.3: 1.2， a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g)，诈又丁醇钠为1.3 mol(124. 9g), 2-溴丁酸曱酯为1.2 mol(217.2g), 2-曱基四氢呋 喃作溶剂，其用量为1700g。
a-吡咯烷酮与叔丁醇钠反应1小时， 反应温度为5 (TC ，反应完毕后，在体系中继续加入2 -溴丁酸—甲—酉旨， 反应温度为8(TC，反应时间15小时。
其他操作同实施例1，产品收率89. 1 % ,纯度98. 1 % 。 实施例7
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.2， a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g)， 一又丁醇钠为1.3 mo1(124. 9g), 2-溴丁酸曱酯为1.2 mo1(217. 2g), 2-曱基四氢呋 喃作溶剂，其用量为170g。 a-吡咯烷酮与7k丁醇钠反应1小时，反 应温度为40。C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反 应温度为8(TC,反应时间10小时。
其他搡作同实施例1 ，产品收率70. 1 % ，纯度96.1%。
实施例8
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.0: 1.0， cc-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g), ^又丁醇钠为1， 0 mol (96.1 g), 2-溴丁酸甲酯为1. 0 mol(181g), 2-曱基四氢呋喃 作溶剂，其用量为I700g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠在反应溫度为l(TC
12下反应3小时，反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反 应温度为6(TC，反应时间8小时。
其他操作同实施例l,产品收率87. 5%，纯度98. 7%。 实施例9
投料物质的量比为oc-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1. 0: 1. 1: 1. 0， a-吡咯烷酮为1. 0 mol (85 g)，诈又丁醇钠为1. 1 moia。5. 7 g)， 2-溴丁酸曱酯为1. 0mol(181g), 2-曱基四氩呋喃 作溶剂，其用量为1700g。 a-吡咯烷酮与4又丁醇钠反应3小时，反 应温度为0°C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸甲酯，反 应温度为60°C,反应时间8小时。
其他4喿作同实施例1，产品收率86. 3%，纯度97. 8%。 实施例10
投料物质的量比为oc-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.2: 1.0， a-吡咯烷酮为1.0 mol(S5 g),，权丁醇钠为1.2 mo1(115. 3g)， 2-溴丁酸曱酯为1. 0 mol(181g), 2-曱基四氳呋喃 作溶剂，其用量为1700g。 a-吡咯烷酮与ik丁醇钠在室温下反应3 小时，反应温度为30°C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸 曱酯，反应温度为60°C，反应时间8小时。
其他操作同实施例1 ，产品收率87. 8 % ，纯度97. 7 % 。 实施例11
投料物质的量比为oc-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸甲酯为 1.0: 1.3: 1.0, a-吡咯烷酮为1.0 raol (85 g)，叔丁醇钠为1.3mol(124.9g)， 2-溴丁酸曱酯为1. 0 mol(181g), 2-曱基四氢呋喃 作溶剂，其用量为1700g。 oc-吡咯烷酮与叔丁醇钠在室温下反应3 小时，反应温度为30°C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸 曱酯，反应温度为60°C，反应时间8小时。
其他操作同实施例1 ，产品收率88. 8 % ,纯度97.2%。 实施例12
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1. 0: 1. 5: 1. 0, a-吡咯烷酮为1. 0 mol (85 g) , ^又丁醇钠为1. 5 mo1(144. lg)， 2-溴丁酸曱酯为1. 0mol(181g), 2-曱基四氢呋喃 作溶剂，其用量为1700g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠反应3小时，反 应温度为30。C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反 应温度为6(TC,反应时间8小时。
其他操:作同实施例l,产品收率88. 9%，纯度97. 1%。 实施例13
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.5: 1.2， a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g)，，又丁醇钠为1.5 mol (144. 1 g) ， 2 -溴丁酸曱酯为1, 2 mol (217. 2g) ， 2 -曱基四氬呋 喃作溶剂，其用量为1700g。
a-吡咯烷酮与ik丁醇钠反应3小时， 反应温度为3(TC,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯， 反应温度为6 (TC ,反应时间8小时。
其他操作同实施例1,产品收率88. 2 % ，纯度97. 0 % 。 实施例14叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.5: 1.3, a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g),:，又丁醇钠为1.5 mol(144.1g), 2-溴丁酸曱酯为1.2 mol(235.3g), 2-曱基四氢呋 喃作溶剂，其用量为1700g。
a-吡咯烷酮与^又丁醇钠反应3小时， 反应温度为30。C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酉旨， 反应温度为6(TC,反应时间8小时。
其他操作同实施例l，产品收率89. 9%，纯度97. 3%。 实施例15
投料物质的量比为cx-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.8: 1.5, a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g),诛又丁醇钠为1.8 mol(173. 0g)， 2-溴丁酸甲酯为1.5 mol (271. 5g) , 2-曱基四氢呋 喃作溶剂，其用量为1700g。
a-吡咯烷酮与^又丁醇钠反应3小时， 反应温度为3(TC,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸甲酯， 反应温度为60°C,反应时间8小时。
其他操作同实施例l，产品收率89，4%，纯度98. 3%。
实施例16
投料物质的量比为a-吡咯烷酮'.叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g) , #又丁醇钠为1.3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸甲酯为1.2 mol (217. 2g),丙酮作溶剂， 其用量为1360g。
a-吡咯烷酮与叔丁醇钠反应3小时，反应温度为 30°C，反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反应温度为
1556°C,反应时间8小时。
其他操作同实施例l,产品收率60. 4%,纯度97. 7%。 实施例17
投料物质的量比为ot-吡咯烷酮4又丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.2, cx-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g)， 一又丁醇钠为1.3 mol (124. 9 g), 2-溴丁酸曱酉旨为1.2 mol (217. 2g)，三氯曱烷作溶 剂，其用量为1360g。 oc-吡咯烷酮与叔丁醇钠反应3小时，反应温 度为30。C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反应温 度为6rc,反应时间8小时。
其他操作同实施例l,产品收率70. 0%，纯度98. 0%。 实施例18
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸甲酯为 1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g), #又丁醇钠为1.3 mol (124. 9 g), 2-溴丁酸甲酯为1.2 mol (217. 2g),乙酸乙酯作溶 剂，其用量为1360g。 a-吡咯烷酮与A又丁醇钠反应3小时，反应温 度为30°C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反应温 度为8(TC,反应时间8小时。
其他操作同实施例l,产品收率80. 0%，纯度96. 8%。 实施例19
投料物质的量比为a-吡咯烷酮 一又丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮为1.0 mol (85 g),诈又丁醇钠为1.3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸曱酯为1.2 mol (217. 2g) ， 1，2-二氯乙烷作溶剂，其用量为1360g。 a-吡咯烷酮与:k丁醇钠反应3小时，反 应温度为3(TC,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反 应温度为83°C,反应时间5小时。
其他操作同实施例l，产品收率87. 2%,纯度97. 9%。 实施例20
投料物质的量比为—a-口比p^ni:' ^np^n—代丁酸甲酯为
1.0: 1.3: 1.2, a-吡咯烷酮为1.0 mmol (85 g),叔丁醇钠为1.3 mol(124.9 g)， 2-溴丁酸曱酯为1.2 mol(217. 2g),硝基甲烷作溶 剂，其用量为1360g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠反应3小时，反应温 度为30°C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反应温 度为102°C,反应时间5小时。
其他操作同实施例1 ，产品收率86.2%,纯度95.9%。 实施例21
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为 1. 0: 1. 3: 1. 2, cc-吡略烷酮为1. 0 mmol (85 g),诛又丁醇钠为1. 3 mol(124. 9 g), 2-溴丁酸曱酯为1.2 mol (217. 2g),甲苯作溶剂， 其用量为1360g。 a-吡咯烷酮与^又丁醇钠反应3小时，反应温度为 50°C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸曱酯，反应温度为 ll(TC，反应时间5小时。
其他操作同实施例1 ，产品收率85.9%，纯度96. 9 % 。 实施例22
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸曱酯为1. 0: 1. 3: 1. 2, oc-吡咯烷酮为1. 0 mraol (85 g) ， 4又丁醇钠为1. 3 mol(124. 9 g), 2-溴丁酸甲酯为1.2 mol (217, 2g),氯苯作溶剂， 其用量为1360g。
a-吡咯烷酮与叔丁醇钠反应3小时，反应温度为 50°C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸甲酯，反应温度为 130°C，反应时间5小时。
一—3他操作同实施例1,产品收率86. 6 °7。，纯度97. 7 % 。 实施例23
投料物质的量比为a-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸甲酯为 1. 0: 1. 3: 1. 2, oc-吡咯烷酮为1. 0 mmol (85 g), 4又丁醇钠为1. 3 mo"124.9g), 2-溴丁酸曱酯为1. 2 mo1(217. 2g)， 二氯苯作溶剂， 其用量为1360g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠在室温下反应3小时，反 应温度为50。C,反应完毕后，在体系中继续加入2-溴丁酸甲酯，反 应温度为150°C,反应时间5小时。
其他操作同实施例1 ，产品收率84. 4 % ,纯度98.2%。 实施例24
投料物质的量比为oc-吡咯烷酮叔丁醇钠2-溴代丁酸甲酯为 1. 0: 1. 3: 1. 2， a-他p各烷酮为1. 0 mmol (85 g), ^又丁醇钠为1. 3 mo1(124. 9 g)， 2-溴丁酸甲酯为1.2 mol (217. 2g),以氩气为惰性 气体，二氯甲烷作溶剂，其用量为1360g。 a-吡咯烷酮与叔丁醇钠 在室温下反应3小时，反应温度为30°C,反应完毕后，在体系中继 续加入2-溴丁酸曱酯，反应温度为0。C,反应时间10小时。
其他操作同实施例l,产品收率80. 4%,纯度97. 1%。
18
权利要求
1. 一种如式(I)所示的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的化学合成方法，其特征在于所述的方法是(1)在惰性气体保护下，在有机溶剂中，如式(II)所示的α-吡咯烷酮在叔丁醇钠的作用下，反应温度为0-60℃，反应1～5个小时；(2)再在步骤(1)的反应体系中加入如式(III)所示的2-溴代丁酸甲酯在0～150℃下继续反应1～20小时，反应完毕反应液后处理得α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯，所述的α-吡咯烷酮、叔丁醇钠、2-溴代丁酸甲酯投料物质的量比为1∶1～1.8∶1.0～1.5，所述的有机溶剂为下列任意一种或两种以上任意比例的混合物C1～C5的卤代烷烃、C2～C8的脂肪酯、C3～C8的酮、C2～C8的醚、苯、取代苯、二硫化碳、乙腈、硝基甲烷；
2.如权利要求1所述的oc-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化学 合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列任意一种或两种以 上任意比例的混合物二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化碳、l，l-二 氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷，乙 酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异 丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、丁酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙 醚、丁醚、四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、苯、曱苯、二硫化碳、 硝基曱烷、硝基苯、乙腈、氯苯、二氯苯。
3. 如权利要求2所述的cx-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化学合成方法，其特征在于所述有机溶剂为下列任意一种或两种以上任意比例的混合物二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、三氯曱烷、曱苯、 乙酸乙酯、丙酮、2-曱基四氢呋喃、硝基曱烷、氯苯、二氯苯。
4. 如权利要求1所述的a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化学 合成方法，其特征在于所述有机溶剂的质量用量为a-吡咯烷酮质 量的2~20倍。
5. 如权利要求4所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化学 合成方法，其特征在于所述的投料物质的量比a-吡咯烷酮，权丁 醇钠2-溴代丁酸曱酯为1. 0: 1.0-1.5: 1. 0~1.3。
6. 如权利要求1所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化学 合成方法，其特征在于所述的步骤(1)的反应温度为10~50°C， 反应时间为1 ~ 4小时。
7. 如权利要求1所述的a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸曱酯的化学 合成方法，其特征在于所述的步骤(2)的反应温度为50~130°C, 反应时间为1 - 15小时。
8. 如权利要求1所述的a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷乙酸甲酯的化学 合成方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气。
9. 如权利要求1所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化学合成方法，其特征在于所述的后处理步骤为反应液加水搅拌使 体系分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相并进行减压蒸馏得 到a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯。
10.如权利要求1所述的a-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸曱酯的化学 合成方法，其特征在于所述的方法为将叔丁醇钠置于有机溶剂 中，在常温下加入a-吡咯烷酮，在氮气保护下，于室温反应1 4 小时；再加入2-溴代丁酸甲酯，在50 130。C下继续反应1~15 小时，反应完毕后反应液加水搅拌使体系分层，水层用乙酸乙酯 萃取，合并有机相并进行减压蒸馏得到a-乙基-2-氧代-l-吡咯烷 乙酸曱酯产物；所述的"^殳料物质的量比a-吡咯烷酮；k丁醇钠 2-澳代丁酸曱酯为1.0: 1.0-1.5: 1.0-1.3;所述有机溶剂为 下列任意一种或两种以上任意比例的混合物丙酮，三氯曱烷、 曱苯、1, 2-二氯乙烷、2-曱基四氢呋喃、乙酸乙酯、硝基曱烷、 氯苯，有机溶剂的质量用量为a-吡咯烷酮质量的2~20倍。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯的化学合成方法，包括如下步骤(1)在惰性气体保护下，在有机溶剂中，如式(II)所示的α-吡咯烷酮在叔丁醇钠的作用下，反应温度为0-60℃，反应1～5个小时；(2)再在步骤(1)的反应体系中加入如式(III)所示的2-溴代丁酸甲酯在0～150℃下继续反应1～20小时，反应完毕反应液后处理得α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯。本发明采用叔丁醇钠使α-吡咯烷酮首先生成钠盐再进行亲核取代反应，相比于现有技术，使用氢化钠的和相转移催化剂，本发明无需相转移催化剂参与反应，具有操作简便、后处理容易、三废少、能耗小、成本低、产品的品位高等优点，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。
文档编号C07D207/00GK101445476SQ20081016392
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月25日 优先权日2008年12月25日
发明者李坚军, 翁意意, 苏为科 申请人:浙江工业大学