专利名称：：一种(反)-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种由(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料在负载贵金属催化剂存在下水相直接催化加氢制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。(二)
背景技术：
：福辛普利是唯一含次膦酸酯基的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),亲脂性强，起效緩慢，易透过细胞膜进入组织，从而减少局部ATII，使微血管舒张，因而具有最好的心脏和血管保护作用，福辛普利单药具有最大降压效果，但谷/峰比值>50%,所以降压作用緩慢而平稳。福辛普利(钠)是由美国布迈施贵宝(Bristol-MyersSquibb)公司研制开发的含磷血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。于1991年首次在英国4殳入市场，1991年和1992年相继在美国和意大利上市。近年来，销量增长迅速。(反)-4-环己基-L-脯氨酸是合成第三代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)福辛普利(Fosinopril)的重要中间体。目前，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的合成方法主要有两种途径；一种是以(反)-4-苯基-L-脯氨酸原料经还原合成(反)-4-环己基-L-脯氨酸。US4734508专利中描述了一种以4-苯基-3，4-二氢-L-脯氨酸为原料，先在-78。C下用Li-NH3处理得(反)-4-苯基-L-脯氨酸，接着在-33°C下在无水乙醇中用Li-冊3化学还原，然后再在Pd(0H)2/C催化剂存在下通112还原制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸方法。该方法操作条件较苛刻，需在低温-78。C和-33。C下操作，且合成收率也较低仅为42.5°/。。不适宜工业化生产应用。Thottathil等人提供了一种以(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，经催化氩化制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐的方法，其具体操作过程为50g(反)-4-苯基-L-脯氨酸和10gPt(M崔化剂悬浮于1200mL无水乙醇中，用46.5mL的无水HC1-C2H50H溶液(5.62mol/L)处理直至(反)-4-苯基-L-脯氨酸溶解。通入H2压50psi，室温反应过夜。反应结束后过滤去除催化剂，减压脱溶。残留物用乙醚处理得60g(反)-4-环己基-L-脯氨酸盐酸盐产物[US4501901,US4734508]。该方法需在无水的HC1-CAOH介质中进行催化加氢，对设备有腐蚀作用。另一种方法是以(反)-4-环已烯基-L-脯氨酸衍生物为原料经催化还原等反应合成(反)-4-环己基-L-脯氨酸。ChenXiao等人报道了一种以N-千基-5-氧代-L-脯氨酸为原料，经碳烃化反应合成(反)-N-千基-4-环已烯基-5-氧代-L-脯氨酸，接着在10%Pd/C催化剂存在下催化氢化得(反)-N-节基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸。然后，上述产物与溴苄反应得(反)-N-苄基-4-环己基-5-氧代-L-脯氨酸苯曱醇酯，再与Lawesson，s试剂反应转化化(反)-N-千基-4-环己基-5-硫代-L-脯氨酸苯曱醇酯。接着，用Raney-Ni回流处理后，用10。/。Pd/C催化剂催化脱保护基得(反)-4-环己基-L-脯氨酸[Tetrahedron:Asymmetry,2002,13(1):43〗。在此工艺路线中，关键是利用了在两倍当量的Li腿DS存在下，在N-千基-5-氧代-L-脯氨酸可立体选择性在C(4)位烷基化，及少量的酯化副产物，且N-节基-5-氧代-L-脯氨酸的反式顺式=18:1。该方法的最大问题是合成收率低。US4588819专利提供了一种以5-氧代-L-脯氨酸为原料经化学还原转化为5-羟曱基-2-吡咯酮，再经缩合反应、烃化反应、脱保护基和催化还原制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸。该合成方法中烃化反应需在低温下(-78。C)进行，使其工业化应用受到了限制。
发明内容为了克服现有制备方法中的不足，有的制备方法的选择性不同，产物往往是一混合物；有的制备方法反应步骤较长，收率低等；有的催化氢化反应需在无水的HCl-乙醇介质中进行。本发明涉及一种以(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料在负载贵金属催化剂存在下水相直接催化加氬制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。本发明的目的是提供一种工艺简单、转化率高、选择性高、三废量少、生产成本低的制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法。为实现发明目的，本发明提供如下技术方案一种如式(II)所示的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，在反应介质中，在由载体负载的贵金属催化剂存在下直接催化加氢反应，反应产物经后处理得(反)-4-环己基-L-脯氨酸；所述的反应介质为水或醇-水溶液，所述的醇为甲醇、乙醇或它们的混合；所述的载体负载贵金属催化剂中的贵金属为Pd、Pt、Ru或Rh。0、\^OH0、\zOHHNIHN(I)V(11)。本发明所述的载体负载的贵金属催化剂中的载体推荐为活性炭、硅胶或Y-氧化铝，优选活性炭，所述的载体负载的贵金属催化剂中贵金属的负载量为3%-20%。所述的贵金属催化剂下例之一Pt/C催化剂、Ru/C催化剂、Rh/C催化剂。所述的载体负载的贵金属催化剂的用量为(反)-4-苯基-L-脯氨酸质量的3.0~30%,优选4.0~20%。当所述的反应介质为水，所述的催化加氢反应包括如下步骤(反)-4-环己基-L-脯氨酸、水制成悬浊液，通常加入适量的37%盐酸调节pH至1.5~6.0，优选调节pH在2.5~6.0，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.0-2.5MPa，温度为100~20(TC,进行催化加氢反应3~24小时，直至吸氢完全，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。在不加盐酸时，pH常常接近于6，所以不加盐酸，反应也能正常进行。当所述的反应介质为醇-水溶液，所述的醇为曱醇、乙醇或它们的混合，所述的醇与水的体积比为0~5:1,优选醇与水的体积比为O.5:1，醇与水的体积比为05:1,其中0的含义是醇的量可以无限接近于O,当醇的量为0时，即为反应介质为水的催化加氢反应；所述的催化加氢反应包括如下步骤(反)-4-环己基-L-脯氨酸悬浮于水-醇混合液中，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.0-2.5MPa,温度为100~200°C,进行催化加氢反应3~24小时，直至吸氢完全，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。催化加氢反应更优选控制氢压力为1.1~2.0MPa,温度为120~160°C,反应时间为412小时。本发明所述的后处理按如下方法进行反应结束，出料，过滤，滤液减压浓缩至原体积的1/4~/3，调pH至6~7,加入残留物体积百分比20%~50%的C2H5OH和按残留物计0.3%~5°/。g/ml的活性炭，加热回流3min~5min,热过滤，固体物用沸水洗涤，合并滤液，冷却至-lrC,过滤，滤饼在60~70。(:真空干燥后得(反)-4-环己基-1^脯氨酸。所述的负载钯、铂或钌催化剂制备过程为称取贵金属的氯化物溶解于盐酸中，将载体和水，加热至沸腾，在搅拌下，緩慢加入贵金属的氯化物的溶液，用NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌，然后慢慢滴加曱醛溶液，继续加热至80°C,搅拌1~3h，冷却、过滤、晾干，真空干燥，制得贵金属负载量为5~25%的负载贵金属催化剂；所述的载体为活性炭、硅胶或Y-氧化铝，所述的贵金属的氯化物为氯化钯、氯化铂或氯化4了。所述的负载铑催化剂制备过程为称取三水合氯化铑溶解于水中，加入载体，搅拌l-3小时，加热至80。C緩慢蒸发至干。105。C下干燥2小时，然后于300。C下通氢还原，制得不同负载量的负载铑催化剂。所述的载体为活性炭、硅胶或Y-氧化铝，本发明与现有制备(反)_4-环己基-L-脯氨酸方法相比，本发明以水或醇-水为反应介质，原料易得易处理，反应工艺简单、催化剂价廉、反应介质温和，不易腐蚀反应设备，反应转化率高、选择性高、三废量极少、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法，具有广阔应用前景。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明所述进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例1催化剂制备负载Pd催化剂制备称取6gPdCh(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L盐酸中。47.5g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，緩慢加入PdCl2溶液，用20%NaOH溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35°/。曱醛溶液100mL，继续加热至80。C,搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd负载量7%的Pd/C催化剂50.6g。按上述制备方法，依次制得Pd负载量7%的载体为硅胶载Pd催化剂51g、Pd负载量7%的广氧化铝的负载Pd催化剂50.8g。称取2gPdCl2(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L盐酸中。38.5g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，緩慢加入PdCh溶液，用20°/。NaOH溶液中和至呈弱石威性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35°/。曱醛溶液100mL,继续加热至80。C,搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，》丈入真空烘箱干燥，制得Pd负载量3%的Pd/C催化剂39.5g。称取4gPdCl2(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L盐酸中。45.2g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，緩慢加入PdC12溶液，用20%NaOH溶液中和至呈弱i威性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35%曱醛溶液100mL,继续加热至80。C,搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd负载量5%的Pd/C催化剂49.5g。称取5gPdCl2(含Pd59.5%)溶解于75mL1mol/L盐酸中。12g活性炭和500mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，緩慢加入PdC12溶液，用20°/。NaOH溶液中和至呈弱^M"生，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35%曱醛溶液100mL,继续加热至80。C,搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pd负载量20。/。的Pd/C催化剂14.9g。负载Pt催化剂制备称取1.Q克六水氯柏酸(含Pt38%)溶解于15mL1mol/L盐酸中，7.0克活性炭和60毫升水置于三口瓶中。加热回流2小时，冷却至室温。用20%NaOH溶液中和pH=12，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35%曱醛溶液20mL，继续加热至80。C，搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Pt负载量5。/。的Pt/C催化剂7.2g。负载Ru催化剂制备称取1.0gRuCl3(含Ru730/。)溶解于15mL1mol/L盐酸中。7.4g活性炭和100mL水置于三口瓶中，加热至沸腾，在搅拌下，緩慢加入RuCh溶液，用20。/。Na0H溶液中和至呈弱碱性，继续搅拌15分钟，然后慢慢滴加35°/。曱醛溶液20mL，继续加热至8(TC,搅拌2h。冷却后，过滤，晾干，放入真空烘箱干燥，制得Ru负载量5%的Ru/C催化剂7.6g。负载Rh催化剂制备称取1.Qg三水合氯化铑(含Rh39°/。)溶解水60毫升水中，加入7.5克活性炭，搅拌2小时，加热至8(TC緩慢蒸发至干。105。C下干燥2小时，然后于30(TC下通氲还原，制得负载量为5%的Rh/C催化剂7.7g。实施例2在容积为500毫升,安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入1G克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37°/。盐酸，此时体系pH值为2.0再加入1.0克实施例1制得的7。/。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度12(TC左右，在1.6MPa的^压力下催化氢化，直至吸氢完全，约ll小时，继续反应1小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%。滤液减压浓缩至约50亳升，NaOH水溶液中和到pH=6.5,加入15毫升C2H50H和0.2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液，冷却至(TC左右，过滤，固体物在60-70°C真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸(熔点为263°C-265°C,比旋度-30.7。)，收率达80%。实施例3在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37°/。盐酸，此时体系pH值为2.0再加入1.0克实施例1制得的7。/。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度14(TC左右，在1.6MPa的&压力下催化氢化，直至吸氢完全，约8小时，继续反应3小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率98.6%。滤液减压浓缩至约50-60毫升，NaOH水溶液中和到pH=6.5，加入15毫升C2HsOH和0.2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液，冷却至。C左右，过滤，固体物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸，产品经高效液相色谱分析含量99.1%,收率达79°/。。实施例4在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%盐酸，此时体系pH值为2.G再加入1.0克实施例1制得的5"/。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度15(TC左右，在1.6MPa的&压力下催化氢化，直至吸氢完全，约8小时，继续反应3小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.6%。滤液减压浓缩至约60毫升，NaOH水溶液中和到pH=6.2,加入15毫升C2H5OH和0,2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液,冷却至(TC左右，过滤，固体物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸，产品经高效液相色谱分析含量99.1%，收率达79.2%。实施例5在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37°/。盐酸，此时体系pH值为2.G再加入0.5克实施例1制得的5。/。Pt/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155。C左右，在1.6MPa的112压力下催化氢化，直至吸氢完全，约6小时，继续反应4小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.7%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率98.4%。滤液减压浓缩至约60毫升，NaOH水溶液中和到pH-6.3,加入15毫升C2H5OH和0.2g活性炭，加热回流5min。热过滤，固体物用少量沸水洗涤。合并滤液，冷却至0。C左右，过滤，固体物在60-70。C真空干燥后得(反)H-环己基-L-脯氨酸，产品经高效液相色谱分析含量99.0%,收率达77.2%。实施例6在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5y。Rh/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155。C左右，在2.5MPa的&压力下催化氢化，直至吸氢完全，约4小时，继续反应2小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%。实施例7>在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及15温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5。/。Pd/Si02催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155。C左右，在2.画Pa的&压力下催化氢化，直至吸氬完全，约10小时，继续反应2小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%。实施例8在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的5%Pd/V-Al2(M崔化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度16(TC左右，在2.画Pa的&压力下催化氢化反应12小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率90%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%(以反应的(反)-4-苯基-L-脯氨酸计)。实施例9在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%盐酸，此时体系pH值为2.0再加入0.5克实施例1制得的55Uu/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度20(TC左右，在2.5MPa的H2压力下催化氢化反应12小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率56%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%(以反应的(反)-4-苯基-L-脯氨酸计)。实施例10在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、2.0毫升37%盐酸，此时体系pH值为1.6再加入1.0克实施例1制得的5y。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155。C左右，在2.OMPa的H2压力下催化氢化，直至吸氢完全，约2小时，继续反应2小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9°/。，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.2%。实施例11-15采用不同37°/。盐酸用量替代实施例7中所述的37%盐酸用量，除反应时间外其它条件同实施例7,其结果列于表l。表l实施例37%盐酸体系反应时(反)-4-苯(反)-4-环己名称用量(mL)pH值间(小基-L-脯氨基-L-脯氨酸<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例16采用实施例1制得的7%Pd/C催化剂替代实施例14中所述的实施例1制得的5y。Pd/C催化剂，反应时间为9小时，其它条件同实施例14，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.2%。。实施例17釆用2克实施例1制得的7%Pd/C催化剂替代实施例15中所述的1克实施例1制得的5%Pd/C催化剂，反应时间为11小时，其它条件同实施例15,(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.6%。实施例18在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%盐酸，此时体系pH值为2.0再加入1.0克实施例1制得的7。/。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度1Q(TC左右，在2.OMPa的&压力下催化氢化，直至吸氢完全，约24小时，继续反应2小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率98%。实施例19在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、200毫升水、0.8毫升37%盐酸，此时体系pH值为2.0再加入1.0克实施例1制得的7。/。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度12(TC左右，在1.6MPa的&压力下催化氢化反应12小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率98%。实施例20-22釆用不同的反应温度替代实施例19中所述的反应温度，其它条件同实施例16,其结果列于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例23-26采用不同的H2压力替代实施例20中所述的&压力，其它条件同实施例20,其结果列于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例27-30采用不同的(反)-4-苯基-L-脯氨酸投料量替代实施例24中所述的(反)-4-苯基-L-脯氨酸投料量，其它条件同实施例24，其结果列于表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例31在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、0.5毫升37°/。盐酸，此时体系pH值为2.5再加入1.0克实施例1制得的7。/。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度150°C,在1.6MPa的&压力下催化氢化反应12小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%。实施例32釆用实施例31中所使用后的催化剂(未经任何处理)替代实施例31中所述的催化剂，其它条件同实施例31。滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率98.9%。实施例33采用实施例32中所使用后的催化剂(未经任何处理)替代实施例31中所述的催化剂，其它条件同实施例28。滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.1%。实施例34在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入15克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和3.0克实施例1制得的7%Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度135。C，在1.25MPa的H2压力下催化氬化反应12小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99°/。。实施例35采用实施例34中所使用后的催化剂(未经任何处理)替代实施例31中所述的催化剂，其它条件同实施例31，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99°/。。实施例36采用实施例35中所使用后的催化剂(未经任何处理)替代实施例34中所述的催化剂，其它条件同实施例34。滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.2%。实施例37在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入10克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和2.0克实施例1制得的7%Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度14(TC,在1.25MPa的H2压力下催化氢化反应11小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9°/。，(反)_4-环己基-L-脯氨酸的收率99%。滤液减压浓缩至约100毫升，加入20毫升C2H5OH。冷却至0°C左右，过滤，固体物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸，收率达7iy。。实施例38在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入20克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和0.6克实施例1制得的20%Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155°C，在1.5MPa的Hz压力下催化氢化反应18小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9°/。，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%。实施例39在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入20克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、250毫升水和6克实施例1制得的3%Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度155°C,在1.5MPa的112压力下催化氢化反应16小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.1%。实施例40采用5克实施例1制得的3%Pd/C催化剂替代实施例39中所述的6克实施例1制得的3%Pd/C催化剂，其它条件同实施例39。滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.2%。实施例41在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入25克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、100毫升乙醇和2.0克实施例1制得的7%Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度135-140°C，在1.0-1.25MPa的&压力下催化氢化反应11小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99%。滤液中加入50毫升CA0H,冷却至(TC左右，保持3小时。过滤，固体物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氡酸，收率达63%。实施例42在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入25克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、150毫升水、100毫升乙醇和4.O克实施例1制得的7%Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度135-140°C,在1.0-1.25MPa的仏压力下催化氬化反应11小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9°/。，(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.1°/。。滤液中加入50毫升C2H5OH,冷却至(TC左右，保持3小时。过滤，固体物在60-70。C真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸，收率达64%。实施例43采用150毫升水、150毫升乙醇替代实施例41中所述的150毫升水、IOO毫升乙醇，其它条件同实施例41。滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.2%。实施例44在容积为500毫升，安装有搅拌器、电加热器、导气管、压力及温度指示仪表的高压釜内，装入IO克(反)-4-苯基-L-脯氨酸、50毫升水、150毫升甲醇和1.0克实施例1制得的5。/。Pd/C催化剂。然后，反应系统依次用氮气和氢气各置换三次，控制反应温度125-130°C,在1.0-1.25MPa的&压力下催化氢化反应16小时。冷却后出料、过滤，滤液经HPLC分析测定，(反)-4-苯基-L-脯氨酸的转化率99.9%,(反)-4-环己基-L-脯氨酸的收率99.1%。权利要求1.一种如式(II)所示的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的方法是以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，在反应介质中，在由载体负载的贵金属催化剂存在下直接催化加氢反应，反应产物经后处理得(反)-4-环己基-L-脯氨酸；所述的反应介质为水或醇-水溶液，所述的醇为甲醇、乙醇或它们的混合；所述的载体负载贵金属催化剂中的贵金属为Pd、Pt、Ru或Rh；2.如权利要求1所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂中的载体为活性炭、硅胶或y-氧化铝。3.如权利要求1所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂中的载体为活性炭，所述的贵金属的负载量为3~20%。4.如权利要求3所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂为下例之一Pt/C催化剂、Ru/C催化剂、Rh/C催化剂。5.如权利要求2所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂的用量为(反)-4-苯基-L-脯氨酸质量的3.0~30%。6.如权利要求2所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的载体负载的贵金属催化剂的用量为(反)-4-苯基-L-脯氨S吏质量的4.0~20%。7.如权利要求5所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的反应介质为水，所述的催化加氢反应包括如下步骤(反)-4-环己基-L-脯氨酸、水制成悬浊液,控制pH值为1.5~6.0，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.0-2.5MPa,温度为10020(TC,进行催化加氢反应3~24小时，直至吸氢完全，，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。8.如权利要求5所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的反应介质为醇-水溶液，所述的醇与水的体积比为0~5:1,所述的催化加氬反应包括如下步骤(反)-4-环己基-L-脯氨酸悬浮于水-醇混合液中，加入载体负载的贵金属催化剂，控制氢压力为1.02.5MPa,温度为100~200°C,进行催化加氢反应3-24小时，直至吸氬完全，反应产物经后处理得到(反)-4-环己基-L-脯氨酸。9.如权利要求1、7或8所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的后处理按如下方法进行反应结束，出料，过滤，滤液减压浓缩至原体积的1/4~1/3,调pH至6~7,加入残留物体积百分比20%~50y。CJW)H和按残留物计0.3%~5°/。g/mL的活性炭，加热回流3min5min，热过滤，固体物用沸水洗涤，合并滤液，冷却至-1-rC，过滤，滤饼在60-70°C真空干燥后得(反)-4-环己基-L-脯氨酸。10.如权利要求7所述的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于所述的pH值是通过37%盐酸溶液控制。全文摘要本发明公开了一种如式(II)所示的(反)-4-环己基-L-脯氨酸的制备方法以如式(I)所示的(反)-4-苯基-L-脯氨酸为原料，在反应介质中，在由载体负载的贵金属催化剂存在下直接催化加氢反应，反应产物经后处理得(反)-4-环己基-L-脯氨酸；所述的反应介质为水或醇-水溶液，所述的醇为甲醇、乙醇或它们的混合；所述的载体负载贵金属催化剂中的贵金属为Pd、Pt、Ru或Rh。本发明以水或醇-水溶液为反应介质，原料易得易处理，反应工艺简单、催化剂价廉、反应介质温和，不易腐蚀反应设备，反应转化率高、选择性高、三废量极少、生产成本低等特点，是一种环境友好的制备(反)-4-环己基-L-脯氨酸的方法，具有广阔应用前景。文档编号C07D207/00GK101445475SQ20081016375公开日2009年6月3日申请日期2008年12月30日优先权日2008年12月30日发明者巍严,虎周,施介华,王桂林,赵佳苗申请人:浙江工业大学;浙江华海药业股份有限公司