专利名称：一种合成(s)-异丙甲草胺的新方法
技术领域：
本发明属于有机化学中不对称合成的研究领域，本发明涉及一种合成手性
农药(s)-异丙曱草胺的新方法。
背景技术：
1952年美国孟山都公司发现了氯乙酰胺类化合物具有除草活性，在60至 70年代期间，酰胺类除草剂发展迅速，大多数品种在这期间商品化。曱草胺、 异丙甲草胺等都是典型代表。随着社会的进步，环保意识的增强，手性农药也 成为农药化学中一个非常活跃的研究领域。(S)-异丙曱草胺就是氯乙酰胺类除 草剂中一个典型产品，该产品是现在应用比较广的一种除草剂，传统上使用的 异丙甲草胺是外消旋体，只有一半成分有除草的作用，有效成分是其S异构体， 约占50%,而另外50%的R体则浪费掉了 [l]。目前其主要的合成方法有外消旋 体酶法拆分[2,3]、不对称催化加氢还原[4]，其中不对称催化加氢还原也是当 前世界上大规模工业化生产(S)-异丙曱草胺采用的方法，然而目前只有国外有 (S)-异丙曱草胺的成熟生产技术。
参考文献 Byung T C， Yu S C. Enantioselective synthesis of optically active metolachlor via asymmetric reduction [J]. Tetrahedron: Asymmetry, 1992,3 (3): 337-340. Zheng L Y， Zhang S Q， Wang F， et al. Chemoenzymatic synthesis of the chiral herbicide: (S)-metolachlor [J]. Canadian Journal of Chemistry, 2006， 84 (8): 1058-1063.Magden H M， Binningen C V.Preparation of optically active
n- (l' -methyl—2' -methoxyethy I) -N-chloroacety卜2—e thy l_6—me thy lani 1 ine as as herbicide[P]. US5002606A， 1991-03-26. Blaser H U. The chiral switch of (S)-metolachlor: a personal account of' an industrial odyssey in asymmetric catalysis [J〗.Advanced Synthesis & Catalysis, 2002, 344 (1): 17-31.
发明内容
本发明的目的是为了克服背景技术的不足，提供了 一种合成(S)-异丙曱草 胺的新方法。本发明采用的手性子的全合成新方法，具有条件温和，收率高， e. e.值高，副反应少，反应时间短，另外也大大减少原料成本的优点。
本发明的技术方案是第一步，利用(D)-乳酸曱酯或(D)-乳酸乙酯为起始 原料，在碱A的存在下，与对曱苯石黄酰氯在-l(TC ~ 3(TC下反应生成(R)-2-(对 甲笨磺酰氧基)丙酸酯；第二步，向(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯中加入2-甲基-6-乙基苯胺，并加入碱B,在110。C ~ 16(TC下反应1 ~ 4小时，得到S-(-) -N-(2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸酯；第三步，S-(-)-N- (2-甲基-6-乙基苯基)丙氨 酸酯与还原剂C在-l(TC ~ 3(TC下反应1~24小时，得到S-(-)-N- (l'-曱基 -2，-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺；第四步，向S-(-)-N- (1，-曱基-2'-羟 乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺中加入缚酸剂碱D，并滴加氯乙酰氯，温度控制在-15 。C 30。C，反应1~24小时，得到S-(-)-2-氯-N- (2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-l-曱基乙基)乙酰胺；第五步，将S-(-)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基苯 基)-N- (2-羟基-i-曱基乙基)乙酰胺与甲基化试剂在催化剂E,或在有相转移 催化剂的作用下，将温度控制在-15。C 11(TC反应1~24小时，得到(S)-异丙 甲草胺。
其合成路线如下所示<formula>formula see original document page 6</formula>
与现有的方法比较，本发明具有以下优点整个过程无需拆分，反应温和，
收率高、e. e.值高、副反应少、反应时间短，各原料和催化剂也廉价易得。而 且本方法可克服由于高温反应造成的消旋化作用，另外也大大减少原料成本。
具体实施方式
实施例一
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升曱苯，然后 分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10. 4克(O. 1摩尔)投 入到反应瓶中，滴加三乙胺15. 2克(0. 15摩尔)，冰水浴控温-10°C ~ -5'C ,跟 踪反应直至(D)-乳酸曱酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用 45毫升二氯曱烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂 得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1: 1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对曱苯磺 酰氧基)丙酸甲酯22克，收率85%, e. e.值97. 1%。在装有搅拌器、温度计的100 毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺14. 1克(0. 104摩尔)，和(R)-2-(对 曱苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克(0. 08摩尔)，升温加热至11(TC,开始慢慢滴 加吡咬9. 5克(0. 12摩尔)，滴毕后继续升温到150°C ~ 16(TC,反应1小时完 毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙 酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15. 8克，收率 89%, e. e.值95%,比旋光度[a ] 2。°=-11. 4° (c=0. 92, EtOH)(文献[a ] 2。°一12。 (c=0. 92,EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇， 硼氢化钠7. 9克(0. 21摩尔)和氯化锂8. 9克(0. 21摩尔)，室温搅拌半小时， 冰盐水控温-10°C ~ (TC，开始滴加S-(-)-N-(2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯 15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在(TC以下反应1小时，然后在室温反应直至 反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫 升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠千燥，过滤，旋干溶剂，减 压蒸馏得到S-(-)-N-(1，-甲基-2'-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺13. l克，收 率97°/。，测得e. e.值94°/。，比旋光度[a ] 2。°= +6. 6° (c=l. 94， MeOH)(文献[a ]》+7 ° (c=l. 941，Me0H))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入曱苯30毫升、 S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11. 6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 3克(0. 072摩尔)，水盐水控温-15。C ~ (TC，将氯乙酰氯5. 4克(0. 048 摩尔)溶入50毫升甲苯中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后在室 温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有 机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺9.8克，收率 76%, e. e.值92°/。，比旋光度[a ] 2(= +10. 8。 (c=l. 17, MeOH)(文献[。] =+12 ° (c=l. 166, MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中，依次加入无水四氢呋喃30 毫升、S-(-)-2-氯-N- ( 2-曱基-6-乙基苯基)-N- ( 2-羟基-1-甲基乙基)乙酰 胺16. 2克(0. 06摩尔)、含量70%氬化钠2. 9克(0. 085摩尔)，冰盐水控温-15 。C (TC，搅拌3小时后，将碘曱烷17克(0. 12摩尔)溶入50毫升四氢呋喃中 后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后在室温反应直至反应完全，加入 50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸
钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到(S)-异丙曱草胺14. 6克，收率86%, e. e. 值90%,比旋光度[a ]2D0= -8. 1 ± 1。
(c=2.1，正己烷)(文献[a ]2D°=-9 ± 1。 (c=2. 073,正己烷))
实施例二
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷， 然后分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸曱酯10. 4克(0. 1摩尔) 投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水浴控温-10。C ~-5'C, 跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯曱烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1:1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对曱 苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克，收率84%, e. e.值98%。在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-曱基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和 (R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至140°C， 开始滴加三乙胺12. 2克(0. 12摩尔)，滴毕后继续升温到150°C ~ 160°C,反应 2. 5小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升水水中，搅拌，并加水洗至中性， 水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过 滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16. 1 克，收率91%, e.e.值95。/。，比旋光度[a ] 2。。=-11. 4。
(c=0. 92, EtOH)(文献[a]^' =-12。
(c=0. 92, EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水甲醇， 硼氢化钠7. 9克(0. 21摩尔)和氯化锂8, 9克(0. 21摩尔)，室温搅拌半小时， 冰盐水控温-10°C ~ (TC,开始滴加S-(-)-N- (2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯 15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在(TC以下反应1小时，然后在室温反应直至 反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫 升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减
压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺13. 1克' 收率97%，测得e. e.值94%，比旋光度[a ] 2。°= +6. 6。
(c=l. 94， MeOH)(文献[a ] 2D° =+7。
(c=l. 941， MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯曱烷30毫升、 S-(-)-N- (1，-甲基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11. 6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，冰盐水控温-15°C - 0°C,将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯曱烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后 在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-曱基乙基)乙酰胺13克,收率80%, e.e.值93.8%，比旋光度[a ] 2。°= +11. 26° (c=l. 17, MeOH)(文献[a ] 2D°=+12° (c=l. 166, MeOH))。
将S-(_)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-l-曱基乙基)乙酰 胺13克(0. 048摩尔)投入到30毫升苯中，再加入千基三乙基溴化铵0. 6克 (0. 0022摩尔)，再加入石危酸二曱酯12. 1克(0. 096摩尔.)，冰盐水控温-15°C ~ 0°C，开始滴加50。/。氢氧化钠溶液9. 6克，滴加完毕后在O'C以下反应2小时， 然后在40。C反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫升乙 酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减 压蒸馏得(S)-异丙曱草胺ll. 3克，收率83%, e. e.值93。/。，比旋光度[a ]》-8. 37 ±1。
(c=2. 1，正己烷)(文献[a ]2D°=-9±1。
(c=2. 07 3，正己烷))。
实施例三
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升1， 2-二氯乙 烷，然后分别将对甲苯磺酰氯15. 3克(0. 08摩尔)，(D)-乳酸甲酯10. 4克(O. 1 摩尔)投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水浴控温-10。C --5"C，滴毕后，在2(TC ~ 3(TC反应，跟踪反应直至对曱苯磺酰氯反应完全。过
滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层， 用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷 =1: 1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对曱苯磺酰氧基)丙酸曱酯17克，收率82%, e. e.值94y。。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中投入2-曱基-6-乙基 苯胺7. 2克(0. 053摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸曱酯17克(0. 066 摩尔)，升温加热至ll(TC，开始滴加三乙胺7. 35克(0. 073摩尔)，滴毕后继 续升温到140°C ~ 15(TC，反应1小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升水水 中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并 且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-甲基 -6-乙基苯基)丙氨酸曱酯9. 7克，收率83%, e. e.值93%,比旋光度[a ]》-11. 1 ° (c=0. 92,EtOH)(文献[a ]2D°=-12。
(c=0. 92, EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋 喊、四氩铝锂1. 68克(0. 044摩尔)，冰盐水控温-l(TC ~ (TC,开始滴加S-(-) -N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯9. 7克(0. 044摩尔)的无水四氢呋喃溶液， 滴加完毕后在(TC以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，加入30毫 升水终止反应，然后加入15%的氩氧化钠30毫升，再加入30毫升水，过滤，蒸 干溶剂，然后用乙酸乙酯30毫升萃取氷层，合并有机层，并且用20克无水硫 酸钠干燥，过滤，旋千溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-甲基-2， -羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺6. 9克，收率81.2%，测得e. e.值92X,比旋光度[a ] 2。°=+6. 4 ° (c-l. 94，MeOH)(文献[a ] 2D°=+7。 (c=l. 941， MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入苯30毫升、S-(-)-N-(l'-甲基-2，-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺5. 8克(0. 03摩尔)、碳酸钾6. 2 克(O. 045摩尔)，冰盐水控温-15°C ~ (TC,将氯乙酰氯4. 1克(0. 036摩尔) 溶入30毫升苯中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后在室温反应直 至反应完全，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基
笨基)-N- ( 2-羟基-1-曱基乙基)乙酰胺5. 5克，收率68%， e. e.值91. 7%,比 旋光度[a ]2D°= +11° (c=1.17, MeOH)(文献[a ] =+12° (c=l. 166, MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-甲基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-l-甲基乙基)乙酰 胺5. 5克(0. 02摩尔)投入到30毫升曱苯中，再加入含量7 0%氬化钠2. 4克(0. 07 摩尔)，升温至回流，10分钟后，再开始滴加硫酸二甲酯5克(0. 04摩尔)，滴 加完毕后，继续回流直至反应完全，反应完毕后加入15毫升氨水洗，和30毫 升水洗，再用5G毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干 燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺5.3克，收率94%, e. e.值 91.1%，比旋光度[a ]2[)0= -8. 2 ± 1。 (c=2. 1，正己烷)(文献[a ] 2D°=-9 ± 1 。 (c=2. 07 3,正己烷))。
实施例四
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升苯，然后分 别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸乙酯11. 8克(O. 1摩尔)投入 到反应瓶中，滴加三乙胺15. 2克(0. 15摩尔)，冰水浴控温-10°C ~ -5°C ，跟踪 反应直至(D)-乳酸乙酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层用45 毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得 淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1:1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对曱苯磺酰 氧基)丙酸乙酯23. 7克，收率87%。在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶 中投入2-曱基-6-乙基笨胺8. 7克(0. 064摩尔)，和(R)-2-(对甲苯磺酰氧基) 丙酸乙酯21. 8克(0. 08摩尔)，升温加热至140。C,开始滴加三乙胺7. 3克(0. 072 摩尔)，滴毕后继续升温到15(TC，反应1. 5小时完毕，冷却，将反应液倒入100 毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有 机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸乙酯11. 3克，收率75%。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水乙醚、
四氢铝锂1. 63克(0. 043摩尔)，水盐水控温-l(TC ~ (TC，开始滴加S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸乙酯11. 3克(0. 048摩尔)的无水乙醚溶液，滴加完 毕后在(TC以下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，加入30毫升水终 止反应，然后加入15%的氢氧化钠30毫升，再加入30毫升水，过滤，蒸干溶剂， 然后用乙酸乙酯30毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥， 过滤，旋干溶剂，減压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-曱基-2， -羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺6.9克，收率74%，测得e. e.值87。/。，比旋光度[a]2。、 +6.1。 (c=l. 94,MeOH)(文献[a ] 2D°=+7° (c=l. 941， MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入苯30毫升、S-(-)-N-(1，-甲基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺5. 8克(0. 03摩尔)、碳酸钠4. 77 克(0. 045摩尔)，冰盐水控温-15°C ~ (TC，将氯乙酰氯4. 1克(0. 036摩尔) 溶入30毫升苯中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后在室温反应直 至反应完全，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基 笨基)-N- ( 2-羟基-l-曱基乙基)乙酰胺5. 5克，收率68%, e. e.值86%,比旋 光度[a ]2Dfl= +10. 3° (c=1.17, MeOH)(文献[a ] 2D°=+12° (c=l. 166， MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-甲基-6-乙基苯基)-N- ( 2-羟基-l-曱基乙基)乙酰 胺5. 5克(O. 02摩尔)投入到30毫升曱苯中，再加入含量50%氢化钾3.2克(0. 04 摩尔)，升温至回流，10分钟后，再开始滴加硫酸二甲酯5克(0. 04摩尔)，滴 加完毕后，继续回流直至反应完全，反应完毕后加入15毫升氨水洗，和30毫 升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠千 燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺5.1克，收率90%, e. e.值 84.4°/。，比旋光度[a]2^ -7. 6± 1。 (c=2. 1，正己烷)(文献[a ] 2D°=-9 ± 1 。 (c=2. 073，正己烷))
实施例五
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯曱烷，
然后分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸曱酯10. 4克(O. 1摩尔) 投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水浴控温-10°C ~ -5°C ， 跟踪反应直至(D)-乳酸曱酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯曱烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1: 1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲 苯磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84%， e. e.值98t在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-曱基-6-乙基苯胺10.8克(0. 08摩尔)，和 (R)-2-(对曱笨磺酰氧基)丙酸甲酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至120°C， 开始滴加三乙胺10. 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到150°C ~ 160°C,反 应2小时完毕,冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性， 水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过 滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16. 3 克，收率92%， e. e.值96. 7%，比旋光度[a ] 2。。=-11. 6° (c=0. 92， EtOH)(文献[a ] )° =-12。
(c=0. 92， EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇 醇，硼氢化钾11. 3克(0. 21摩尔)和氯化锂8. 9克(0. 21摩尔)，室温搅拌半 小时，冰盐水控温-l(TC ~ (TC，开始滴加S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基苯基)丙氨 酸曱酯15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在0。C以下反应1小时，然后在室温 反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙 酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺 13克，收率96%,测得e. e.值94. 2%，比旋光度[a ] 2D°= +6, 6° (c=l. 94， MeOH) (文献[a ]2》+7。
(c=l. 941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯曱烷30毫升、 S-(—)—N— (1，-甲基-2'-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺11.6克(0. 06摩尔)、
三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，水盐水控温-15°C ~ 0°C,将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后 在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用2Q克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-曱基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-曱基乙基)乙酰胺13克，收率80°Zo， e.e.值93.3。/a，比旋光度[a ] 2D°= +11. 2° (c=l. 17， MeOH)(文献[o ] 2D°=+12。 (c=l. 166, MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-甲基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-1-甲基乙基)乙酰 胺13克(0. 048摩尔)投入到30毫升二氯甲烷中，再加入千基三乙基氯化铵 0. 6克(0. 0026摩尔)，再加入^L酸二甲酯7. 3克(0. 058摩尔)，冰盐水控温-15 。C ~ (TC，开始滴加50%氢氧化钠溶液9. 6克，滴加完毕后在(TC以下反应2小 时，然后在4(TC反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50毫 升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂， 减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺ll. 3克，收率83%, e. e.值92.2y。，比旋光度[a ] =-8. 3±1。
(c=2. 1,正己烷)(文献[a ]》-9± 1。
(c=2. 07 3，正己烷))
实施例六
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷， 然后分别将对曱苯^^黄酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10. 4克(O. 1摩尔) 投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水浴控温-1(TC ~-5'C， 跟踪反应直至(D)-乳酸曱酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯曱烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚:正己烷=1: 1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲 苯磺酰氧基)丙酸曱酯21.7克，收率8 , e. e.值98X。在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧〗fe中冲殳入2-曱基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和 (R)-2-(对甲笨磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至14(TC, 开始滴加三乙胺10. 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到150°C，反应1. 5小 时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层 用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤， 旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-甲基-6-乙基笨基)丙氨酸曱酯16. 6克， 收率94%, e.e.值99.2%,比旋光度[a ] 2。°--11. 9° (c=0. 92, EtOH)(文献[a] =-12。
(c=0. 92， EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的150毫升三口烧瓶中依次加入60毫升无水乙醚， 红铝28. 3克(0. 14摩尔)，水盐水控温-10。C ~ (TC，开始滴加S-(-) -N- (2-曱 基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在(TC以下反应2 小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余 物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠 千燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (l'-甲基-2'-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺13. 1克，收率97%,测得e. e,值98%,比旋光度[a ]》+6. 86 ° (c=l. 94,MeOH)(文献[a ] 2D°=+7° (c=l, 941， MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯曱烷30毫升、 S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11. 6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，水盐水控温-15°C ~ (TC,将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后 在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用2 0克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-曱基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80°/。， e.e.值95。/。，比旋光度[a ] 2D°= +11. 4。
(c=l. 17， MeOH)(文献[a ] 2D°=+12。 (c=l. 166， MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-甲基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-l-甲基乙基)乙酰 胺13克(0. 048摩尔)投入到30毫升石油醚(60°C ~ 90°C )中，再加入四正丁
基^5典化铵0. 6克(0. 0016摩尔)，冰盐水控温-15°C 0°C ,再加入50°/。氢氧化钠 溶液9. 6克，开始滴加石克酸二曱酯6. 05克(0. 048摩尔)，滴加完毕后在(TC以 下反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗， 再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤， 旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺9克，收率65°/。， e. e.值92.2。/。，比旋光 度[a ]2D°= -8. 3 ± 1。 (c=2.07 3,正己烷)(文献[a ] 9 ± 1。 (c=2. 07 3,正己 烷))
实施例七
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯曱烷， 然后分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10. 4克(0. 1摩尔) 投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水浴控温-10。C -5。C， 跟踪反应直至(D)-乳酸曱酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1:1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对曱 苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克，收率84%， e. e.值98%。在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-曱基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和 (R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至140"C, 开始滴加三乙胺10. 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到15(TC,反应1. 5小 时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层 用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤， 旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基笨基)丙氨酸曱酯16. 6克， 收率9 , e.e.值99,2。/。，比旋光度[a ]》-11. 9。
(c=0. 92， EtOH)(文献[a]2。0 =-12° (c=0. 92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水申醇， 硼氬化锂3. 8克(0. 175摩尔)，水盐水控温-10°C ~ (TC，开始滴加S-(-) -N- (2-
曱基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在(TC以下反 应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗 残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有才儿层，并且用20克无水硫 酸钠干燥，过滤，旋千溶剂.，减压蒸馏得到S-(-)-N- (l'-曱基-2，-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺13克，收率96. 8%，测得e. e.值97%，比旋光度[a ]》+6. 79 ° (c=l. 94，MeOH)(文献[a ] 2,)、+7。
(c=l. 941, MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、 S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺11. 6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，冰盐水控温-15°C ~ (TC，将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯曱烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后 在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-曱基乙基)乙酰胺13克，收率80%, e.e.值95%,比旋光度[a ] +11. 4° (c=l. 17, MeOH)(文献[a ] 2。°=+12。 (c=l. 166, MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-甲基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-1-甲基乙基)乙酰 胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升l， 2-二氯乙烷中，再加入苯基三乙基溴 化铵0. 6克(0. 0023摩尔)，冰盐水控温-15°C ~ (TC ，再加入50%氢氧化钠溶液 9. 6克，开始滴加硫酸二曱酯6. 05克(0. 048摩尔)，滴加完毕后在(TC以下反 应2小时，然后在室温反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用 50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺8. 7克，收率63%, e. e.值91.1。/。，比旋光度 [a ]》-8. 2± 1。
(c=2. 073，正己烷)(文献[a ]》—9± 1。
(c=2. 073,正己烷))
实施例八
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷，
然后分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸曱酯10. 4克(0. 1摩尔) 投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，水水浴控温-10°C ~-5°C， 跟踪反应直至(D)-乳酸曱酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水^l酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1: 1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对曱 苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克，收率84%, e. e.值98°/。。在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和 00-2-(对曱苯石黄酰氧基)丙酸甲酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至140°C， 开始滴加三乙胺10. 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到150°C,反应1. 5小 时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层 用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤， 旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯16. 6克， 收率94%， e.e.值99.2。/。，比旋光度[a ]》-11. 9。
(c=0. 92, EtOH)(文献[a ] =-12。
(c=0. 92， EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋 喃，硼氢化锂3. 8克(0. 175摩尔)，冰盐水控温-l(TC ~ (TC ,开始滴加S-(-) -n-(2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在(TC以下 反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水 洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水
硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到s-(-)-n- a'-曱基-2'-羟乙基)
-2-甲基-6-乙基苯胺12. 9克，收率96%,测得e. e.值95%，比旋光度[a ]》+6. 65 ° (c=l. 94，MeOH)(文献[a ] 2D。=+7。
(c=l. 941, MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯曱烷30毫升、 S-(-)-N- (1， -甲基-2'-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺11.6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，水盐水控温-15。C ~ (TC，将氯乙酰氯7. 5克(0. 066
摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后
在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50亳升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-曱基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-曱基乙基)乙酰胺13克，收率80%, e.e.值95%,比旋光度[a ] 2D°= +11. 4° (c=l. 17, MeOH)(文献[a ] =+12。 (c=l. 166， MeOH))。
将S-(-) -2-氯-N- (2-曱基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-l-甲基乙基)乙酰 胺13克(0. Q48摩尔)投入到30毫升1, 2-二氯乙烷中，再加入四正丁基溴化 铵0. 6克(0. 0019摩尔)，冰盐水控温-15°C ~ 0°C ，再加入50%氢氧化钠溶液9. 6 克，开始滴加硫酸二曱酯6. 05克(0. 048摩尔)，滴加完毕后在(TC以下反应2 小时，然后在室温反应直至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用50 毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水^L酸钠干燥，过滤，旋干溶 剂，减压蒸馏得(S)-异丙甲草胺8. 3克，收率60%， e. e.值90。/e,比旋光度[a ] 2Dfl =-8.1±1。
(c=2. 07 3,正己烷)(文献[a]2。0》9±1。
(c=2. 07 3,正己烷))
实施例九
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯曱烷， 然后分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10. 4克(0. 1摩尔) 投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水洛控温-10°C ~-5°C, 跟踪反应直至(D)-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯曱烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1:1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对曱 苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克，收率84%， e. e.值98。/。。在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和 (R)-2-(对曱苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至14(TC, 开始滴加三乙胺10. 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到150°C，反应1. 5小
时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层 用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤，
旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯16. 6克， 收率94%, e. e.值99. 2%，，比旋光度[a ]2D°=-11. 9。
(c=0. 92， EtOH)(文献
200 =-12° (c=0. 92, EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋 喃，硼氢化锂3. 8克(0. 175摩尔)，冰盐水控温-10。C ~ Q。C ，开始滴加S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在G。C以下 反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水 洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水 硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-甲基-2，-羟乙基) -2-曱基-6-乙基苯胺12.9克，收率96°/。，测得e. e.值95%，比旋光度[a]》 +6.65° (c=l. 94,MeOH)(文献[a ] 2D°=+7。
(c=l. 941, MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯甲烷30毫升、 S-(-)-N- (1， -甲基-2' -羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺11.6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，冰盐水控温-15°C ~ (TC，将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后 在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-曱基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-l-曱基乙基)乙酰胺13克，收率80%， e.e.值95°/。，比旋光度[a ] 2。°= +11. 4° (c=l. 17, MeOH)(文献[a ] 2Q°=+12。 (c=l. 166， MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-1-甲基乙基)乙酰 胺13克(0.048摩尔)投入到30毫升l， 2-二氯乙烷中，再加入三氟曱磺酸曱 酯9. 51克(0. 058摩尔)、吡吱，冰盐水控温-15°C ~ (TC,在(TC以下反应2小
时，然后逐渐升温至直8(TC至反应完全，反应完毕后加入50毫升水洗，再用 50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠千燥，过滤，旋干 溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺9. 7克，收率70%, e. e.值91. 1%,比旋光度 [a ]2》-8. 2 ± 1° (c=2. 07 3，正己烷)(文献[a]》-9土l。
(c=2. 07 3,正己烷))
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯甲烷， 然后分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸曱酯10. 4克(O. 1摩尔) 投入到反应瓶中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水浴控温-l(TC ~ -5°C , 跟踪反应直至(D〕-乳酸甲酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯曱烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷-l:l重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲 苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克，收率84%， e. e.值98°/。。在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-甲基-6-乙基苯胺10.8克(0. 08摩尔)，和 (R)-2-(对甲笨磺酰氧基)丙酸甲酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至120°C， 开始滴加三乙胺10. 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到150°C ~ 160°C,反 应2小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性， 水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过 滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16. 3 克，收率92%， e. e.值96. 7%，比旋光度[a ]》-11. 6。
(c=0. 92， EtOH)(文献[a ] 2D" =-12。
(c=0. 92,EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇 醇，硼氢化钾11. 3克(0. 21摩尔)和氯化锂8. 9克(0. 21摩尔)，室溫搅拌半 小时，冰盐水控温-10。C ~ (TC，开始滴加S-(-)-N- (2-甲基-6-乙基苯基)丙氨 酸甲酯15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在0。C以下反应1小时，然后在室温 反应直至反应完全，过滤，蒸千溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙
实施例十:
酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用2 0克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干
溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-甲基-2，-羟乙基)-2-曱基-6-乙基笨胺 13克，收率96%,测得e. e.值94. 2%,比旋光度[a ] +6. 6° (c-l. 94,MeOH) (文献[a ]2D°=+7° (c=l. 941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯曱烷30毫升、 S-(-)-N- (1，-甲基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11. 6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，冰盐水控温-15°C ~ (TC，将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后 在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-( 2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺13克，收率80%， e.e.值93.3%,比旋光度[a ] 2D°= +11. 2° (c=l. 17， MeOH)(文献[a ] 2D°=+12° (c=l. 166， MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-甲基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-1-曱基乙基)乙酰 胺13克(0. (M8摩尔)投入到30毫升二甲基亚砜中，再加入氢氧化钾5. 4克(0. 096 摩尔)，水盐水控温-15°C ~ (TC，开始滴加碘甲烷8. 2克(0. 058摩尔)，滴加完 毕后在(TC以下反应1小时，然后在2(TC反应直至反应完全，反应完毕后加入 50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸 钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺11.7克，收率86%, e. e. 值90°/。，比旋光度[a ]2D0= -8. 1 ± 1° (c=2. 1,正己烷)(文献[a ]2D0=-9 ± 1。 (c=2. 073，正己烷))
实施例十一
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧^f瓦中，加入125毫升二氯曱烷， 然后分别将对曱苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸甲酯10. 4克(O. 1摩尔) 投入到反应^f瓦中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，冰水浴控温-10。C ~-5°C，
跟踪反应直至(D)-乳酸曱酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯甲烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1:1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲 苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克，收率84%, e. e.值98%。在装有搅拌器、溫度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-曱基-6-乙基苯胺10.8克(0. 08摩尔)，和 (R)-2-(对曱苯磺酰氧基)丙酸曱酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至120°C, 开始滴加三乙胺10, 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到150°C ~ 160°C，反 应2小时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，撹拌，并加水洗至中性， 水层用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水好u酸钠干燥，过 滤，旋千溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸曱酯16. 3 克，收率92°/。， e. e.值96. 7%，比旋光度[a ] 2。°=-11. 6。 (c=0. 92, EtOH)(文献[a ]， =-12° (c=0. 92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中依次加入200毫升无水乙醇 醇，硼氢化钾11. 3克(0. 21摩尔)和氯化锂8. 9克(0. 21摩尔)，室溫搅拌半 小时，冰盐水控温-l(TC ~ (TC，开始滴加S-(-)-N- (2-曱基-6-乙基苯基)丙氨 酸曱酯15. 5克(0. 07摩尔)，滴加完毕后在(TC以下反应1小时，然后在室温 反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水洗残余物，然后用乙酸乙 酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-甲基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺 13克，收率96%，测得e. e.值94. 2°/。，比旋光度[a ] 2D°= +6. 6。 (c=l. 94， MeOH) (文献[a ]2D°=+7° (c=l. 941，MeOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯曱烷30毫升、 S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺11.6克(0. 06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，水盐水控温-15°C ~ (TC，将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后
在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用20克无水硫酸钠千燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S- (-) -2-氯-N-(2-曱基-6-乙基苯基)-N-( 2-羟基-1-曱基乙基)乙酰胺13克，收率80%， e,e.值93.3%，比旋光度[a ]》+11. 2。
(c=l. 17， MeOH)(文献[a ] 2D°=+12。 (c=l, 166, MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-l-曱基乙基)乙酰 胺13克(0. 048摩尔)投入到30毫升二氯曱烷中，冰盐水控溫-15°C ~ 0，加入 HBF4 4. 21克(0. 048摩尔)，开始通入重氮曱烷4克(0. 096摩尔)，在0'C以下 反应1小时，并滴加三乙胺4. 8克(0. 048摩尔)，然后在室温反应直至反应完 全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克 无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺IO. 9克，收率 8%， e. e.值90%,比旋光度[a ] (0= -8. 1 ± 1。 (c=2. 1,正己烷)(文献[a ]》-9 ± 1。
(c=2, 073,正己烷))
实施例十二
在装有搅拌器、温度计的250毫升三口烧瓶中，加入125毫升二氯曱烷， 然后分别将对甲苯磺酰氯21克(0. 11摩尔)，(D)-乳酸曱酯10. 4克(0. 1摩尔) 投入到反应^f瓦中，滴加三乙胺12. 1克(0. 12摩尔)，水水浴控温-l(TC ~-5'C, 跟踪反应直至(D)-乳酸曱酯反应完全。过滤，滤液用45毫升水洗，分层，水层 用45毫升二氯曱烷萃取，合并有机层，用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干 溶剂得淡黄色粗品。然后用乙醚正己烷=1:1重结晶得到无色晶体(R)-2-(对甲 笨磺酰氧基)丙酸甲酯21.7克，收率84%， e. e.值98W。在装有搅拌器、温度计 的100毫升三口烧瓶中投入2-曱基-6-乙基苯胺11.9克(0.088摩尔)，和 (R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸甲酯21. 7克(0. 08摩尔)，升温加热至140°C， 开始滴加三乙胺10. 5克(0. 104摩尔)，滴毕后继续升温到150°C,反应1. 5小 时完毕，冷却，将反应液倒入100毫升冰水中，搅拌，并加水洗至中性，水层
用乙酸乙酯100毫升萃取，合并有机层，并且用25克无水硫酸钠干燥，过滤， 旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸甲酯16. 6克， 收率94%， e.e.值99.2。/。，比旋光度[a ] 2D°=-11. 9。
(c=0. 92， EtOH)(文献[a ] 2D° =-12° (c=0. 92，EtOH))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升三口烧瓶中依次加入30毫升无水四氢呋 喃，硼氢化锂3. 8克(0. 175摩尔)，冰盐水控温-10°C ~ (TC，开始滴力。S-(-)-N-(2-曱基-6-乙基苯基) 丙氨酸曱 酯 15. 5 克 (0. 07摩尔)，滴加完毕后在(TC以下 反应2小时，然后在室温反应直至反应完全，过滤，蒸干溶剂，加入50毫升水 洗残余物，然后用乙酸乙酯50毫升萃取水层，合并有机层，并且用20克无水 硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基) -2-曱基-6-乙基苯胺12. 9克，收率96%，测得e. e.值95%，比旋光度[a ] 2。"= +6. 65 ° (c=l. 94,MeOH)(文献[a"》+7。
(c=l. 941， Me0H))。
在装有搅拌器、温度计的100毫升四口烧瓶中依次加入二氯曱烷30毫升、 S-(-)-N- (1，-曱基-2，-羟乙基)-2-曱基-6-乙基苯胺11.6克(0.06摩尔)、 三乙胺7. 9克(0. 078摩尔)，水盐水控温-15°C ~ 0。C,将氯乙酰氯7. 5克(0. 066 摩尔)溶入50毫升二氯甲烷中后开始滴加，先在(TC以下反应3小时后，然后 在室温反应直至反应完全，加入50毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合 并有机层，并且用20克无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得到S-(-) -2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-曱基乙基)乙酰胺13克，收率80%, e.e.值95%，比旋光度[a ] 2D°= +11. 4 。
(c=L 17， MeOH)(文献[a ] 2D°=+12。 (c=l. 166， MeOH))。
将S-(-)-2-氯-N- (2-曱基-6-乙基苯基)-N- (2-羟基-l-曱基乙基)乙酰 胺13克(0. 048摩尔)投入到30毫升石油醚(60°C ~ 90°C )中，再加入硫酸二 甲酯6. 05克(0. 048摩尔)，然后回流反应直至反应完全，反应完毕后加入50 毫升水洗，再用50毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，并且用20克无水硫酸钠
干燥，过滤，旋干溶剂，减压蒸馏得(S)-异丙曱草胺12克，收率88%, e.e.值 90%,比旋光度[a]2》-8.1±1。
(c=2.073，正己烷)(文献[a ]》-9 ± 1 。 (c=2. 073,正己烷))
虽已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本 领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种 修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权力要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种合成(S)-异丙甲草胺的新方法，其特征在于第一步，利用(D)-乳酸甲酯或(D)-乳酸乙酯为起始原料，在碱A的存在下，与对甲苯磺酰氯在-10℃-30℃下反应生成(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯；第二步，向(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯中加入2-甲基-6-乙基苯胺，并加入碱B，在110℃～160℃下反应1～4小时，得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯；第三步，S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯与还原剂C在-10℃～30℃下反应1～24小时，得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺；第四步，向S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺中加入缚酸剂碱D，并滴加氯乙酰氯，温度控制在-15℃～30℃，反应1～24小时，得到S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺；第五步，将S-(-)-2-氯-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)乙酰胺与甲基化试剂在催化剂E，或在有相转移催化剂的作用下，将温度控制在-15℃～110℃反应1～24小时，得到(S)-异丙甲草胺。
2、 根据权利要求1所述的合成(S)-异丙甲草胺的新方法，其特征在于第 二步反应所用的各物质量比为(R)-2-(对曱苯磺酰氧基)丙酸酯2-甲基-6-乙基 苯胺为1: 0.8-1.3， (R)-2-(对曱苯磺酰氧基)丙酸酯碱B为1: 0.9-1.5。
3、 根据权利要求1所述的合成(S)-异丙曱草胺的新方法，其特征在于碱 A、碱B、碱D为三乙胺、吡咬等有机碱或碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐。
4、 根据权利要求1所述的合成(S)-异丙甲草胺的新方法，其特征在于第 三步反应所用的还原剂C为红铝、四氢铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠-氯化锂或硼 氢化钾-氯化锂。
5、 根据权利要求1所述的合成(S)-异丙曱草胺的新方法，其特征在于第 三步反应所用的各物质量比S-(-)-N-(2-曱基-6-乙基笨基)丙氨酸酯还原剂C为1: 0.8~3,反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙醚。
6、根据权利要求1所述的合成(S)-异丙曱草胺的新方法，其特征在于第 五步反应曱基化试剂可以是三氟曱磺酸曱酯、碘曱烷、硫酸二曱酯或重氮曱烷， 所用的催化剂E为三乙胺、吡啶、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾或碳 酸钾；相转移催化剂为四正丁基碘化铵、四正丁基溴化铵、千基三乙基溴化铵、 节基三乙基氯化铵或苯基三乙基溴化铵，曱基化反应所用的溶剂以二氯曱烷、 二氯乙烷、二曱基亚^5风、四氢呋喃、石油醚、曱苯或苯。
全文摘要
本发明涉及一种合成(S)-异丙甲草胺的新方法，发明了一条采用手性子的全合成路线。具体是利用(D)-乳酸甲酯或(D)-乳酸乙酯为原料先与对甲苯磺酰氯反应生成(R)-2-(对甲苯磺酰氧基)丙酸酯，再与2-甲基-6-乙基苯胺反应得到S-(-)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)丙氨酸酯，然后与还原剂C反应得到S-(-)-N-(1’-甲基-2’-羟乙基)-2-甲基-6-乙基苯胺，进一步与氯乙酰氯酰化，最后甲基化得到(S)-异丙甲草胺。整个过程无需拆分，反应温和，收率高、光学纯度好，反应时间短，原材料廉价易得，成本低。
文档编号C07C231/02GK101367746SQ20081015622
公开日2009年2月18日 申请日期2008年10月7日 优先权日2008年10月7日
发明者于国权, 吕良忠, 朱红军, 李玉峰, 刚 杜, 楚庆岩, 巍 陈 申请人:南京工业大学;江苏长青农化股份有限公司