专利名称：含有6α-F的甾体化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甾体药物6 a -F中间体的制备方法。
背景技术：
在甾体化合物结构中引入6 a -F往往可以得到具有很强的抗炎活性的皮质激素。 常见的含有6 a -F的甾体皮质激素有醋酸氟轻松、双氟可龙戊酸酯、丙酸氯倍他索、双氟米 松、二氟拉松等。在向甾体结构中引入6 a -F时，传统的方法是先将3-酮基甾体化合物转化 为相应的3-烯醇酯化合物，然后再将其与亲电氟化试剂进行反应而成，传统的亲电氟化剂 主要是高氯酰氟。然而该方法进行氟化时反应的选择性较差，氟化产物中6P-F副产物较 多，且分离比较困难，此外，高氯酰氟是一种强氧化性气体，在反应过程中存在着泄露和爆 炸危险，而反应生成的高氯酸或高氯酸盐本身也是一种强氧化剂，存在着发生爆炸的危险。
中国专利申请02823755.2公开了一种6a-F皮质甾类的制备方法，采用立体选择
性氟化剂氟吡啶鎗盐或氟奎宁环鎗盐，如Selectflun^对甾体化合物中间体进行了氟化反应
可以立体选择性的生成6 a -F取代氟化物，反应式如下 然而在实验中我们发现，该申请所公开的技术方案，即使采用了立体选择性氟化 剂，在过程中也会生成酸根离子，影响反应进行到底，进而影响到反应的收率和产物的质 中国专利申请200810052508公开了一种以醋酸氟轻松3_烯醇酯中间体为原料， 在与水混溶的有机溶剂中，采用F-TEDA为氟化试剂进行上氟反应，再在反应液中加入胺或 铵盐的缓冲溶液，搅拌反应1-10小时得到醋酸氟轻松6 a -F中间体。反应式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>然而，中国专利申请200810052508中仅公开采用F-TEDA氟化剂，并未公开采用何 烯醇酯 六氟物
种氟化剂，根据中国文献"亲电氟化剂研究进展"(杨柳等，化学试剂，第26巻第4期，2004 ; 211 213)所公开的内容，现有技术中，F-TEDA氟化剂有多种不同的化学结构，并且不同 F-TEDA氟化剂之间的氟化反应选择性差别很大。因此在未公开具体采用何种氟化剂的情况 下无法实现中国专利申请200810052508中所公开的技术方案。
发明内容
为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种甾体化合物6 a -F中间体的制备方法
&是羟基或0C (0) -Rd， R2是H、羟基或Rd， R3是C (0) -Rd， R4是H或C (0) -Rd， rrrz^ 表示单键或双键，Rd选自芳基、杂芳基或(V5的烷基，Rd可以相同或不同；优选R3为苯甲酰 基或乙酰基，特别优选R3为苯甲酰基；R2为H、羟基或P-甲基或a-
本发明所述的立体选择性氟化剂为
<formula>formula see original document page 4</formula>
所述制备方法工艺如下 (1)将化合物(I)加入有机溶剂中，向反应液中加入立体选择性氟化剂，加入PH缓 冲剂，搅拌至反应完全 (2)反应结束后，加大量水稀释反应液，过滤，干燥得到化合物(11)。 所述有机溶剂为与水混溶的有机溶剂，溶剂与化合物底物的体积重量比优选为
3 20 : l，包括但不仅限于以下溶剂的一种或几种醇类如甲醇、乙醇，酮类如丙酮，醚类
如四氢呋喃、二氧六环、杂环类如吡啶，以及酰胺类如N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N，
N-二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲亚砜(DMS0)，以及乙腈。 所述氟化反应温度为-10 30°C ，优选-10 l(TC 所述的立体选择性氟化剂与化合物(I)的比例为1 1. 5 : 1 (摩尔比)，
所述的pH缓冲剂为铵盐或胺，优选三乙胺、醋酸铵、氯化铵、磷酸氢二铵，所述pH 缓冲剂与化合物重量比为l : 10 20。所述反应体系的pH优选为7 10，采用无机碱调 节pH值，所述无机碱包括但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。氨水中的一种。
本发明公开的技术方案，优选了采用了化合物(III-l) 化合物(III-4)所示的 几种立体选择性氟化剂，同时，为了使氟化反应过程中pH值稳定，我们加入作为缓冲剂的 胺或铵盐。由于优选了立体选择性氟化剂并优化了反应条件，本发明所述的技术方案氟化 反应收率较高，立体选择性较高，所得产物中6 13 -F与6 a -F构型产物之比大于95 : 5，特 别的，从实施例中可以看出，当R3为苯甲酰氧基时的化合物(I)进行氟化反应时，在其他条 件相同的情况下，比R3为乙酰氧基时的化合物(I)进行氟化反应的收率要高，与现有技术
相比具有显著的进步。此外，含有四氟硼酸根的化合物(ni-i)、(iii-2)，反应时容易生产
毒性较大的三氟化硼气体，而本发明提供的另外两者氟化剂(ni-3)、 (III-4)选用了较为 安全的三氟甲磺酸根，在氟化效果与化合物(III-l)、 (III-2)相当降低了反应的危险性， 因而更具优势。
具体实施例方式实施例1-1 :化合物(I)的制备 1、将9P ，11P-环氧-17a ， 21-二羟基一16 P -甲基孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二
酮-21-醋酸酯5. Og溶于50ml醋酸异丙烯酯，在溶液中加入0. 25ml浓硫酸，混合物升温至
80 9(TC搅拌反应1. 5小时，过量硫酸用三乙胺中和，得到的溶液真空蒸发。 即得3-乙酰氧基-17-羟基-9 13 ， 1113 -环氧-16 13 -甲基-孕甾-1， 3， 5 (6)-三
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(1-1)。
<formula>formula see original document page 5</formula>
2、以，11P-环氧-17a ，21-二羟基-16a-甲基孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二 酮-21-醋酸酯5. 0g为底物，按照上述方法制备 3-乙酰氧基-9P ，11P-环氧-17a ，21-二羟基-16a-甲基孕甾_1，3，5(6)_三
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(1-2))。
<formula>formula see original document page 6</formula>
二羟基_孕甾-4-烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋
H3COCO 3、以，IIP-环氧-17 a ，21 酸酯5. 0g为底物，按照上述方法制备 3-乙酰氧基-9P ， IIP-环氧-17 a ，21-二羟基-孕甾-3,5(6)-二烯-20_酮-17，
21-二醋酸酯(化合物(1-3))。
OCOCH3 《"'"OCOCH3 4、以，IIP-环氧-16a ，17a ，21-三羟基_孕甾_1，4_ 二烯_3，20_ 二 酮-21-醋酸酯5. 0g为底物，按照上述方法制备 3-乙酰氧基-9P ，liP-环氧-16a ，17a ，21- 二羟基-孕甾-1，3，5(6)_ 二
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(1_4))。
OCOCH3
H3COCCT 实施例1-2化合物(I)的制备
在N2保护下中，将9 P ， 11 P _环氧
-17 a ，21-二羟基一1613-甲基孕甾-1，4_二
6烯-3， 20- 二酮-21-醋酸酯5. 0g溶解于50ml吡啶中，并在搅拌下将反应混合物加热至 8(TC，加入苯甲酰氯，避光，在85 95t:下继续搅拌2-3小时，当反应结束时，将其冷却 至40°C 。随后，加入甲醇，在4(TC下再搅拌反应30min，接着将反应混合物冷却至20°C以 下。随后，用稀盐酸中和反应混合物过量吡啶，并用大量水稀释，用30ml 二氯甲烷分三次 萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠溶液洗涤至中性。将这样得到的二氯甲烷溶液真空 蒸发，得到3-苯甲酰氧基-17-羟基-9 13 ， 1113 -环氧-16 13 -甲基-孕甾-1， 3， 5 (6)-三 烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(1-5))
按照上述方法，各取5.0g ，IIP -环氧-17a ，21- 二羟基-16a -甲基孕甾-1，4_ 二烯-3， 20- 二
酮-21-醋酸酯 913 ，11P-环氧-17a ，21-二羟基-孕甾_4_烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯
，11P-环氧-16a ， 17 a ，21_三羟基-孕甾_1 ， 4_ 二烯_3， 20-二酮-21-醋酸
酯为底物，制备 3-苯甲酰氧基-9P ，11P-环氧-17a ， 21_二羟基_16 a -甲基孕甾-1， 3， 5 (6)-三
烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(i-e)) 3-苯甲酰氧基-913 ，IIP-环氧-17a ，21- 二羟基-孕甾_3，5(6)_ 二 烯-20-酮-17，21-二醋酸酯(化合物-(1-7)) 3-苯甲酰氧基-9P ，11P-环氧-16a ，17a ，21-二羟基-孕甾_1，3，5(6)_二 烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-S))
实施例2 取实施例1-1制得的化合物(1-1)溶于50ml丙酮中，降温至(TC，加入5. 5g化合 物(III-2)，加入O. 5g三乙胺作为缓冲剂，用NaOH溶液将pH调至9，在0 5"保温搅拌反 应10小时，TLC检测至反应完毕，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(11-1)4. lg，含量 94. 7%
o
OCOCH3 实施例3 取实施例1-1制得的化合物(1-2)溶于50ml乙腈中，降温至(TC ，加入6. Og化合 物(III-3)，加入0. 4g氯化铵作为缓冲剂，用浓氨水将pH调至8，在5-l(TC保温搅拌反应 IO小时，TLC检测至反应完毕，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(11-2)4. Og，含量 94. 9%
实施例4 取实施例1-1制得的化合物(1-3)溶于50ml乙腈中，降温至0°C ，加入5. 0g化合 物(III-l)，加入0. 5g磷酸氢二铵作为缓冲剂，用碳酸钠溶液调pH至7. 5，在10 15t:保温 搅拌反应8小时，TLC检测至反应完，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(11-2)4. lg， 含量95. 1%
「 (n-3) 实施例5 取实施例1-1制得的化合物(1-4)溶于50mlDMF中，降温至(TC，加入5. 5g化合 物(III-4)，加入0. 3g醋酸铵作为缓冲剂，用氢氧化钾将pH调至8. 5在15 2(TC保温搅 拌反应8小时，TLC检测至反应完毕，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(11-2)4. 2g， 含量94. 7%。
OCOCH3
, (n-4) 实施例6
取实施例1-2制得的化合物(1-5)，按照实施例2的方法制备化合物(II-l)，得到 4. 7g，含量94. 8%。
实施例7 取实施例1-2制得的化合物(1-6)，按照实施例3的方法制备化合物(II-2)，得到 4. 6g，含量95. 2%。
实施例8 取实施例1-2制得的化合物(1-7)，按照实施例4的方法制备化合物(II-3)，得到 4. 8g，含量94. 3%。
实施例9 取实施例1-2制得的化合物(1-8)，按照实施例5的方法制备化合物(II-4)，得到 4. 7g，含量94. 5%。
权利要求
一种甾体化合物6α-F中间体的制备方法R1是羟基或OC(O)-Rd，R2是H、羟基或Rd，R3是C(O)-Rd，R4是H或C(O)-Rd，表示单键或双键，Rd选自芳基、杂芳基或C1-5的烷基，不同取代基之间Rd可以相同或不同。F2008101536063C0000011.tif
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征是R3为乙酰基或苯甲酰基，R2为H、羟基或 |3-甲基或a-甲基。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述的立体选择性氟化化剂为<formula>formula see original document page 2</formula>R = CH3， CH2C1 ;X = BF4， CF3S03。
4. 如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是(1) 将化合物(I)有机溶剂中，向反应液中加入立体选择性氟化剂，调节pH至7. 5 10，加入pH缓冲剂，搅拌至反应完全(2) 反应结束后，加大量水稀释反应液，过滤，干燥得到化合物(11)。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂为与水混溶的有机溶剂， 溶剂与化合物底物的体积重量比优选为3 20 : 1。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征实施所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、四 氢呋喃、二氧六环、妣啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC) ， 二 甲亚砜(DMSO)，以及乙腈中的一种或几种。
7. 如权利要求1至6中任一所述的制备方法，其特征是所述的氟化反应温度为-10 30°C。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征是所述的氟化反应温度优选-10 l(TC 。
9. 如权利要求1至8所述的制备方法，其特征是所述pH缓冲剂为铵盐或胺，所述pH缓 冲剂与化合物重量比为1 : 10 20。
10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征是所述的pH缓冲剂优选三乙胺、磷酸氢二 铵、醋酸铵中的一种或几种。
全文摘要
含有6α-F的甾体化合物的制备方法，其工艺为将化合物(I)加入有机溶剂中，向反应液中加入立体选择性氟化剂(III)，加入pH缓冲剂，搅拌至反应完全，反应结束后，加大量水稀释反应液，过滤，干燥得到化合物(II)。
文档编号C07J71/00GK101759761SQ20081015360
公开日2010年6月30日 申请日期2008年11月28日 优先权日2008年11月28日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司