专利名称：落新妇苷衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及落新妇苷的衍生物及其制备方法，具体地涉及落新妇苷酚羟基衍生物、苯环基团取代衍生物和羰基取代衍生物。
背景技术：
落新妇苷具有抗心肌缺血、免疫调节、抗炎、镇痛等药理作用，但由于其不溶于水，限制了其临床应用，本发明人经过大量的实验研究，提供了落新妇苷的一系列衍生物，从而扩大了临床应用。
发明内容
本发明提供了落新妇苷的酚羟基衍生物及其制备方法。
本发明提供了落新妇苷的苯环基团取代衍生物及其制备方法。
本发明提供了落新妇苷羧基取代衍生物及其制备方法。
一、酚羟基衍生物 (1)同氯乙醇或者环氧乙烷的反应 所得产物如下
制备方法 将落新妇苷溶于NaOH溶液中，通入环氧乙烷，在70℃-75℃反应3小时，放冷，加水放置过夜，得到粗品，经反复的柱层析得到纯品。
(2)同氯乙酸乙酯的反应 所得产物如下
制备方法 在三颈烧瓶中加入落新妇苷、DMF和无水碳酸钾，搅拌下滴加氯乙酸乙酯，加毕，慢慢升温到100℃，TLC跟踪反应，至原料点完全消失，约3小时反应结束，放冷，加入至冷水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经反复的柱层析得到纯品。
将上述产物分别于强碱中水解即得到如下产物
(3)同琥珀酸苷的反应 所得产物如下
制备方法将落新妇苷溶于吡啶中，加入琥珀酸酐和痕量的DMAP，加热回流，液相跟踪反应结束后，将反应液浓缩，经反复的柱层析得到纯品。
(4)同三氯氧磷的反应
制备方法将落新妇苷溶于乙腈中，冷却到-5℃到-10℃后慢慢滴加三氯氧磷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，让反应液慢慢升温到室温反应2小时，再加入适量的蒸馏水。室温搅拌1小时，将反应液浓缩，经反复的柱层析得到磷酰化产物。将磷酰化产物溶于甲醇，加入碳酸钠，无气泡放出后将反应液减压蒸除甲醇，将剩余物溶于水，用乙醇重结晶。
(5)烷基化反应
R中碳原子的个数为1-4 制备方法将落新妇苷溶于丙酮中，加入适量的碱溶液，搅拌10分钟后加入适量的硫酸二甲酯，室温下搅拌反应3小时，将产物倒入水中，有大量沉淀生成，过滤，用乙醇重结晶得到纯品。
二、苯环上的取代反应 (1)磺酸化反应
制备方法将落新妇苷溶于浓硫酸中，于60℃反应适当时间，冷却到室温，加入反应物总体积5倍的10％的氯化钠水溶液，5小时候析出白色沉淀，过滤，再用5倍的10％的氯化钠水溶液多次重结晶得到纯品。
(2)氯甲基化反应
制备方法将落新妇苷溶于适量浓盐酸和37％的甲醛的混合溶液中，搅拌和冰浴下通入干燥的氯化氢气体4小时，薄层检测待原料消失，静置6小时，过滤析出的白色固体，用乙酸乙酯重结晶得到纯品。
(3)傅克反应
R＝COCH3，CH2CH2OH，或者碳原子数小于4的烷基 制备方法 将落新妇苷溶于二氯甲烷中，搅拌下加入干燥的氯化锌，室温下慢慢滴加烷基化试剂，加热回流2小时，薄层检测反应结束后，冷却，将反应液倒入酸性水溶液中，分离出有机相用水洗，干燥后除去溶剂，将剩余物用二氯甲烷重结晶。
三针对4位羰基的反应
R为二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二异丙胺基，四氢吡咯基，哌啶。
制备方法将落新妇苷溶于甲醇中，加入各种二级胺和2-8倍当量的乙酸钠和1-4倍当量的乙酸，加热回流4小时，薄层检验反应结束，冷却后将反应物倒入水中，析出白色沉淀，过滤后用合适溶剂重结晶得到纯品。
具体实施例方式 1、制备下式化合物
将落新妇苷溶于NaOH溶液中，通入环氧乙烷，在70℃-75℃反应3小时，放冷，加水放置过夜，得到粗品，经反复的柱层析得到纯品。
Chemical FormulaC23H26O12，Exact Mass494.14，Molecular Weight494.45，m/z494.14(100.0％)，495.15(25.6％)，496.15(5.6％)，Elemental AnalysisC，55.87；H，5.30；O，38.83，Boiling Point1573.51[K]，Melting Point1171.21[K]，Critical Temp1343.6[K]，Critical Pres30.83[Bar]，Critical Vol1193.5[cm3/mol]，Gibbs Energy-1133.08[kJ/mol]，Log P-0.56，MR118.94[cm3/mol]，Henry’s Law31.6，Heat of Form-1855.66[kJ/mol]，tPSA245.3，CLogP-0.0688307，CMR11.6666。
2、制备下式化合物
在三颈烧瓶中加入落新妇苷、DMF和无水碳酸钾，搅拌下滴加氯乙酸乙酯，加毕，慢慢升温到100℃，TLC跟踪反应，至原料点完全消失，约3小时反应结束，放冷，加入至冷水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经反复的柱层析得到纯品。
Chemical FormulaC25H28O13，Exact Mass536.15，Molecular Weight536.48，m/z536.15(100.0％)，537.16(27.9％)，538.16(6.4％)，539.16(1.1％)，Elemental AnalysisC，55.97；H，5.26；O，38.77，Boiling Point1585.31[K]，Melting Point1175.26[K]，Critical Temp1341.31[K]，Critical Pres23.11[Bar]，Critical Vol1312.5[cm3/mol]，Gibbs Energy-1289.79[kJ/mol]，Log P-0.17，MR129.13[cm3/mol]，Henry’sLaw32.79，Heat of Form-2061.99[kJ/mol]，tPSA257.9，CLogP0.95137，CMR12.6299。
3、制备下式化合物
在三颈烧瓶中加入落新妇苷、DMF和无水碳酸钾，搅拌下滴加氯乙酸乙酯，加毕，慢慢升温到100℃，TLC跟踪反应，至原料点完全消失，约3小时反应结束，放冷，加入至冷水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，经反复的柱层析得到纯品。
Chemical FormulaC29H34O15，Exact Mass622.19，Molecular Weight622.57，m/z622.19(100.0％)，623.19(31.9％)，624.20(5.1％)，624.19(3.1％)，625.20(1.5％)，ElementalAnalysisC，55.95；H，5.50；O，38.55，Boiling Point1681.83[K]，Melting Point1185.7[K]，Critical Temp1509.77[K]，Critical Pres14.35[Bar]，Critical Vol1564.5[cm3/mol]，Gibbs Energy-1526.49[kJ/mol]，Log P-0.04，MR150.92[cm3/mol]，Henry’s Law32.53，Heat of Form-2428.21[kJ/mol]，tPSA284.6，CLogP1.54477，CMR14.6739。
4、制备下式化合物将制备例2化合物于强碱中水解即得到如下产物
Chemical FormulaC23H23NaO13，Exact Mass530.1，Molecular Weight530.41，m/z530.10(100.0％)，531.11(25.6％)，532.11(5.8％)，Elemental AnalysisC，52.08；H，4.37；O，39.21，Na，4.33。
5、制备下式化合物，将制备例3化合物于强碱中水解即得如下产物
Chemical FormulaC25H24Na2O15，Exact Mass610.09，Molecular Weight610.43，m/z610.09(100.0％)，611.09(27.0％)，612.10(6.8％)，613.10(1.2％)，Elemental AnalysisC，49.19；H，3.96；O，39.32，Na，7.53。
6、制备下式化合物
将落新妇苷溶于吡啶中，加入琥珀酸酐和痕量的DMAP，加热回流，液相跟踪反应结束后，将反应液浓缩，经反复的柱层析得到纯品。
Chemical FormulaC24H26O14，Exact Mass538.13，Molecular Weight538.45，m/z538.13(100.0％)，539.14(26.8％)，540.14(6.3％)，541.19(1.0％)，Elemental AnalysisC，53.53；H，4.87；O，41.60，Boiling Point1637.79[K]，Melting Point1211.22[K]，Critical Temp1396.57[K]，Critical Pres28.17[Bar]，Critical Vol1267.5[cm3/mol]，Log P-0.04，MR127.27[cm3/mol]，Henry’s Law32.9，tPSA273.5，CLogP-0.383691，CMR12.6652。
7、制备下式化合物
将落新妇苷溶于吡啶中，加入琥珀酸酐和痕量的DMAP，加热回流，液相跟踪反应结束后，将反应液浓缩，经反复的柱层析得到纯品。
Chemical FormulaC28H30O17，Exact Mass638.15，Molecular Weight638.53，m/z638.15(100.0％)，639.15(31.3％)，640.16(4.7％)，640.15(3.5％)，641.16(1.6％)，ElementalAnalysisC，52.67；H，4.74；O，42.60，Boiling Point1840.58[K]，Melting Point1346.44[K]，Critical Temp1752.64[K]，Critical Pres18.42[Bar]，Critical Vol1517.5[cm3/mol]，Log P-0.15，MR149.25[cm3/mol]，Henry’s Law33.85，tPSA324，CLogP-0.00549188，CMR14.9639。
8、制备下式化合物
将落新妇苷溶于乙腈中，冷却到-5℃到-10℃后慢慢滴加三氯氧磷的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，让反应液慢慢升温到室温反应2小时，再加入适量的蒸馏水。室温搅拌1小时，将反应液浓缩，经反复的柱层析得到磷酰化产物。将磷酰化产物溶于甲醇，加入碳酸钠，无气泡放出后将反应液减压蒸除甲醇，将剩余物溶于水，用乙醇重结晶。
Chemical FormulaC21H23O14P，Exact Mass530.08，Molecular Weight530.37，m/z530.08(100.0％)，531.09(23.5％)，532.096(5.5％)，Elemental AnalysisC，47.56；H，4.37；O，42.23，P，5.84，Log P1.25，MR114.92[cm3/mol]，Henry’s Law38.84，tPSA291.4，CLogP-1.17451，CMR11.6828。
9、制备下式化合物
将落新妇苷溶于丙酮中，加入适量的碱溶液，搅拌10分钟后加入适量的硫酸二甲酯，室温下搅拌反应3小时，将产物倒入水中，有大量沉淀生成，过滤，用乙醇重结晶得到纯品。
Chemical FormulaC24H28O11，Exact Mass492.16，Molecular Weight492.47，m/z492.16(100.0％)，493.17(26.7％)，494.17(5.7％)，Elemental AnalysisC，58.53；H，5.73；O，35.74，Boiling Point1504.21[K]，Melting Point1121.66[K]，Critical Temp1258.39[K]，Critical Pres25.28[Bar]，Critical Vol1230.5[cm3/mol]，Log P0.79，MR122.17[cm3/mol]，Henry’s Law30.04，tPSA221.5，CLogP1.86217，CMR11.9773，Gibbs Energy-987.84[kJ/mol]，Heat of Form-1724.07[kJ/mol]。
10、制备下式化合物
制备方法将落新妇苷溶于浓硫酸中，于60℃反应适当时间，冷却到室温，加入反应物总体积5倍的10％的氯化钠水溶液，5小时候析出白色沉淀，过滤，再用5倍的10％的氯化钠水溶液多次重结晶得到纯品。
Chemical FormulaC21H21NaO14S，Exact Mass552.05，Molecular Weight552.44，m/z552.05(100.0％)，553.06(23.5％)，554.06(5.7％)，554.05(4.5％)，555.05(1.1％)Elemental AnalysisC，45.66；H，3.83；Na，4.16，O，40.55，S，5.80，tPSA289.9，CLogP-1.6906。
11、制备下式化合物
将落新妇苷溶于适量浓盐酸和37％的甲醛的混合溶液中，搅拌和冰浴下通入干燥的氯化氢气体4小时，薄层检测待原料消失，静置6小时，过滤析出的白色固体，用乙酸乙酯重结晶得到纯品。
Chemical FormulaC22H23ClO11，Exact Mass498.09，Molecular Weight498.86，m/z498.09(100.0％)，500.09(32.0％)，499.1(24.5％)，501.09(7.7％)，500.10(5.1％)，502.10(1.0％)，Elemental AnalysisC，52.97；H，4.65；Cl，7.11，O，35.28，Boiling Point1554.08[K]，Melting Point1218.53[K]，Critical Temp1292.06[K]，Critical Pres35.94[Bar]，CriticalVol1165.5[cm3/mol]，GibbsEnergy-1066.23[kJ/mol]，Log P0.35，MR117.72[cm3/mol]，Henry’s Law33.45，Heat of Form-1743.62[kJ/mol]，tPSA231.2，CLogP0.7434，CMR11.5411。
12、制备下式化合物
R＝COCH3 将落新妇苷溶于二氯甲烷中，搅拌下加入干燥的氯化锌，室温下慢慢滴加烷基化试剂，加热回流2小时，薄层检测反应结束后，冷却，将反应液倒入酸性水溶液中，分离出有机相用水洗，干燥后除去溶剂，将剩余物用二氯甲烷重结晶。
Chemical FormulaC23H24O12，Exact Mass492.13，Molecular Weight492.43，m/z492.13(100.0％)，493.13(25.6％)，494.13(5.5％)，Elemental AnalysisC，56.10；H，4.91；O，38.99，Boiling Point1593.4[K]，Melting Point1249.81[K]，Critical Temp1310.37[K]，CriticalPres36.12[Bar]，CriticalVol1178.5[cm3/mol]，GibbsEnergy-1174.8[kJ/mol]，LogP-0.99，MR118.58[cm3/mol]，Henry’sLaw35.78，HeatofForm-1861.1[kJ/mol]，tPSA253.5，CLogP0.386296，CMR11.5492。
权利要求
1、落新妇苷同氯乙醇或环氧乙烷反应得到的酚羟基衍生物
2、落新妇苷同氯乙酸乙酯的反应所得到的衍生物
该衍生物分别于强碱中水解即得到如下产物
3、落新妇苷同琥珀酸苷反应得到下述化合物
4、落新妇苷同三氯氧磷反应所得的衍生物
5、落新妇苷烷基化反应得到下述化合物
6、落新妇苷磺酸化衍生物
7、落新妇苷的氯甲基化衍生物
8、落新妇苷的傅克反应
R＝COCH3，CH2CH2OH，或者碳原子数小于4的烷基
9、落新妇苷针对4位羰基的反应
R为二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，二异丙胺基，四氢吡咯基，哌啶。
全文摘要
本发明落新妇苷的酚羟基衍生物，苯环取代衍生物和羰基衍生物，同时还提供了各个衍生的制备方法。
文档编号C07H17/00GK101638424SQ20081013881
公开日2010年2月3日 申请日期2008年7月28日 优先权日2008年7月28日
发明者曲桂武, 岳喜典 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司