专利名称：一种沙坦联苯中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药前体沙坦联苯关键中间体邻氯苯腈
的合成方法。
(二)
背景技术：
邻氯苯腈是沙坦联苯的关键中间体，沙坦联苯是一种重要的医药 中间体，广泛用于多种新型沙坦类抗高血压药的合成。沙坦类抗高血 压药属于血管紧张素II受体拮抗剂(ATII),是作用于肾素-血管紧张 系统(Ras)的抗高血压药物。目前已经上市及即将上市的沙坦联苯 下游血管紧张素II受体拮抗剂主要有氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯、 厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、普拉沙坦等品种。由于 沙坦类药物具有降压作用稳定、副作用少等优点，近年来发展非常迅 速，而且在未来10-15年中市场潜力巨大。随着医药中间体及原料药 生产基地向发展中国家的逐渐转移，我国已经成为了全球重要的医药 中间体及原料药的生产基地，在我国投资沙坦类药物核心中间体沙坦 联苯项目具有广阔的市场前景。
邻氯苯腈可采用三氯氧磷法、氯化亚砜法等工艺制备得到。但三 氯氧磷方法工艺得到的产物中含有大量的副产物多磷酸，必须用两种 有机溶剂提取处理才能得到产物。此外，该工艺对设备的腐蚀严重，产生大量含磷的废水很难处理，污染问题严重，环境问题突出。氯化 亚^5风方法对设备腐蚀性大，环境污染严重，氯化亚石风所产生的氯化氢 虽然可通过碱液吸收排放，但二氧化硫吸收效果较差，含硫废水对环 境污染比较大。国家有关部门已经明确规定，必须逐步替代这些对环 境污染严重的有毒、有害试剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于从根本上消除传统工艺安全隐患 大、三废污染严重等问题，提供一条工艺简单、生产安全稳定可靠、 反应收率高、生产成本低、基本无三废的高血压药沙坦联苯中间体邻 氯苯腈的合成方法。
本发明所采用的技术方案如下
一种如式(I)所示的沙坦联苯中间体邻氯苯腈的合成方法，是 以式(II)所示的邻氯苯曱酰胺和双(三氯曱基)碳酸酯为原料，在 有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于-10 ~ 120。C反应完全得反应产 物，反应产物经分离纯化得所述的邻氯苯腈，所述的邻氯苯曱酰胺 双(三氯曱基)碳酸酯有机胺催化剂物质的量比为1.0: 0.3-1.5: 0.1 ~ 5.0。
其反应方程式为
<formula>formula see original document page 5</formula>(n) (I)
所述的有机溶剂为下列 一种或两种以上任意比例的混合物乙酸
曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、硝基曱烷、硝基乙烷、二硫化碳、正己 烷、环己烷、环己酮、四氬呔喃、乙酸乙酯、二氯曱烷、三氯曱烷、 四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯、氯苯。有机溶剂优选
为下列之一乙酸乙酯、苯、氯苯、甲苯、环己烷、环己酮、二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷。所述有机溶剂的质量用量为邻氯苯曱酰胺质量的 2~50倍，优选5 30倍。
所述的有机胺催化剂为下列 一种或两种以上任意比例的混合物 吡咬、哌啶、三乙胺、Ay^-二甲基苯胺、iV,A^二曱基曱酰胺、A^V-二 曱基乙酰胺、四曱基胍、四曱基脲、iV-曱基吗啉、7V-曱基四氢吡咯。 有^L胺催化剂优选为下列之一吡啶、三乙胺、7V，7V-二甲基曱酰胺、 7V-曱基吗啉。
进一步，所述的投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基) 碳酸酯有机胺催化剂优选为1.0: 0.33-1.0: 0.5-3.0。
本发明中是以气相色谱跟踪监测反应， 一般反应时间在2~8小 时。进一步，所述的反应优选在10 8(TC进行3 6小时。
反应完全后，可采用如下后处理方法反应产物中加入水，分离 取有^L层，回收溶剂，即得所述的邻氯苯腈。
具体推荐所述十八烷基异氰酸酯的化学合成方法按照如下步骤 进行按照邻氯苯曱酰胺有机胺催化剂的物质的量比为1.0: 0.5 ~ 3.0投料，加入有机溶剂溶解，然后控制温度在10-80。C緩慢滴加用 同一有机溶剂溶解的双(三氯曱基)碳酸酯溶液，所述双(三氯曱基) 碳酸酯与邻氯苯曱酰胺的物质的量比为0.33-1.0: 1.0，滴加完毕后
保温反应3 6h至反应完全，加水，分离取有机层，回收溶剂，即得 所述的邻氯苯腈。所述的有机胺催化剂为吡啶、三乙胺、iV,iV-二曱基 曱酰胺或W-曱基吗啉，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、苯、氯苯、甲 苯、环己烷、环己酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，所述有机溶剂的总 质量用量为邻氯苯曱酰胺质量的5~30倍。
本发明与现有技术相比，有益效果体现在
a) 使用双(三氯曱基)碳酸酯替代氯化亚砜、三氯氧磷等作为原 料，革除了有毒原料氯化亚砜、三氯氧磷等的使用，从根本上消除了 传统工艺安全隐患大、三废污染严重等问题。
b) 本发明操作简单安全，反应收率高，产品纯度好。
综上，本发明工艺路线先进，工艺条件合理，从源头上消除了安 全隐患，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并 不限于此。 实施例1
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.3: 0.1投料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三 氯甲基)碳酸酯17.8g (0.06mol);有机胺催化剂为7V，7V-二曱基曱酰 胺，投料质量1.46g (0.02mol);有机溶剂为正己烷620g，其总用量 为邻氯苯曱酰胺质量的20倍。
将邻氯苯曱酰胺与有机胺溶于有机溶剂(有机溶剂用量为邻氯苯 曱酰胺质量的10倍)。将双(三氯曱基)碳酸酯溶解于有机溶剂(有 机溶剂用量为邻氯苯曱酰胺质量的10倍)，緩慢滴加至邻氯苯甲酰胺
与有机胺的溶液中，反应温度为120。C, 4小时候后反应结束。
反应完毕后，加水，萃取分离取有机层。有机层回收溶剂，即得 沙坦联苯中间体邻氯苯腈49.3g,收率卯％，纯度98.2%。
采用气相色谱法(QP2010 - plus )检测产品纯度为98.2 % 。检测 条件分离柱非极性毛细管柱OV1-01;进样室温度350°C;柱温 260°C;氢火焰;险测器温度350°C;进样量O.luL;测定方法注 射器量O.lnL纯品，直接进样，以面积归一法计算样品含量。
核石兹共振谱(Bruke ) : 'H NMR ( 300MHz, CDC13) : S (ppm): 2.38 (s, 3H), 7.25-7.58 (m， 6H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H); 13C NMR(CDC13) S (ppm): 21.1, 111.0, 118.7， 127.1， 128.4, 129.3， 129.8, 132.6, 133.5， 138.5， 145.3.
实施例2
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.5: 0.1才殳料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯29.7g( O.lmol);有机胺催化剂为A^V-二曱基曱酰胺， 投料质量1.46g ( 0.02mol)有机溶剂为正己烷775g，其总用量为邻氯 苯甲酰胺质量的25倍。
反应温度为120°C,反应时间2小时，其它梯:作同实施例1,产 品邻氯苯腈50.6g，收率92.3 % ,经气相色谱测定产品纯度为98.0 % 。
实施例3
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.5: 0.5投料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯29.7g ( 0.1 mol);有机胺催化剂为7V,7V-二曱基曱酰胺， 投料质量7.3g ( O.lmol)有机溶剂为正己烷310g,其总用量为邻氯苯 甲酰胺质量的10倍。
反应温度为100°C，反应时间8小时，其它操作同实施例1,产 品邻氯苯腈48.9g,收率89.3 % ，经气相色"^普测定产品纯度为98.1 % 。
实施例4
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.5: l投料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三氯 曱基)碳酸酯29.7g (O.lmol);有机胺催化剂为A^V-二曱基曱酰胺， 投料质量14.6g (0.2mol)有机溶剂为正己烷310g,其总用量为邻氯 苯甲酰胺质量的10倍。
反应温度为80°C,反应时间7小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈50.1g,收率91.4%,经气相色谱测定产品纯度为97.8%。
实施例5
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1投料，邻氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三氯 曱基)碳酸酯44.6g ( 0.15mol);有机胺催化剂为W7V-二曱基曱酰胺， 投料质量14.6g (0.2mol)有机溶剂为正己烷620g,其总用量为邻氯 苯曱酰胺质量的20倍。
反应温度为60°C,反应时间8小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈50.6g,收率92.4 % ，经气相色谱测定产品纯度为98.3 % 。 实施例6
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为l: 1: l投料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三氯曱 基)碳酸酯59.4g ( 0.2mol);有机胺催化剂为三乙胺，投料质量20.2g (0.2mol)有机溶剂为氯苯620g，其总用量为邻氯苯甲酰胺质量的 20倍。
反应温度为60°C,反应时间4小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈51.0g,收率93.1%，经气相色谱测定产品纯度为98.5%。 实施例7
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 1.5: l投料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三氯 甲基)碳酸酯89.1g( 0.3mol);有机胺催化剂为三乙胺，投料质量20.2g (0.2mol)有机溶剂为氯苯1550g,其总用量为邻氯苯曱酰胺质量的 50倍。
反应温度为70°C,反应时间3小时，其它操作同实施例1，产品 邻氯苯腈51.1g,收率93.3 % ，经气相色谱测定产品纯度为98.3 % 。 实施例8
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯甲基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.5: 1.5投料，邻氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯29.7g (O.lmol);有机胺催化剂为三乙胺，投料质量
30.3g (0.3mol)有机溶剂为氯苯620g,其总用量为邻氯苯曱酰胺质 量的20倍。
反应温度为60°C,反应时间5小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈50.2g,收率91.6%,经气相色谱测定产品纯度为98.2%。 实施例9
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.5: 3投料，邻氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三氯 曱基)碳酸酯29.7g( O.lmol);有机胺催化剂为三乙胺，投料质量60.6g (0.6mol)有机溶剂为氯苯930g,其总用量为邻氯苯甲酰胺质量的 30倍。
反应温度为65°C,反应时间4小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈51.4g，收率93.8%,经气相色谱测定产品纯度为98.0%。 实施例10
投料物质的量比邻氯苯甲酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.5: 5投料，邻氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三氯 甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为三乙胺，投料质量 200.2g ( l.Omol)有机溶剂为氯苯930g,其总用量为邻氯苯曱酰胺质 量的30倍。
反应温度为65°C,反应时间5小时，其它#:作同实施例1，产品 邻氯苯腈51.2g，收率93.4%,经气相色谱测定产品纯度为97.8% 实施例11
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺
催化剂为1: 0.75: 1.5招:料，邻氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为吡啶，投料质量 23.7g (0.3mol)有机溶剂为氯苯930g,其总用量为邻氯苯曱酰胺质 量的30倍。
反应温度为65°C,反应时间6小时，其它操作同实施例1，产品 邻氯苯腈50.7g,收率92.5 % ,经气相色谱测定产品纯度为98.0 % 。 实施例12
投料物质的量比邻氯苯甲酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1.5投料,邻氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为吡咬，投料质量 23.7g (0.3mol)有机溶剂为二氯曱烷930g，其总用量为邻氯苯曱酰 胺质量的30倍。
反应温度为65°C,反应时间6小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈49.5g,收率90.3%,经气相色谱测定产品纯度为98.2%。 实施例13
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0,75: 1.5才殳料，邻氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为W-曱基吗啉，投 料质量30.3g (0.3mol)有机溶剂为乙酸乙酯930g，其总用量为邻氯 苯曱酰胺质量的30倍。
反应温度为65°C，反应时间6小时，其它操作同实施例1，产品 邻氯苯腈50.0g，收率91.2%,经气相色谱测定产品纯度为97.7%。
实施例14
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯甲基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1.5才殳泮+,邻氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为7V-曱基吗啉，投 料质量30.3g (0.3mol)有机溶剂为乙酸乙酯310g，其总用量为邻氯 苯甲酰胺质量的10倍。
反应温度为45°C，反应时间7小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈49.4g,收率90.1%，经气相色谱测定产品纯度为98.6%。
实施例15
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1.5投料,邻氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为iV-曱基吗啉，投 料质量30.3g (0.3mol)有机溶剂为乙酸乙酯310g,其总用量为邻氯 苯曱酰胺质量的10倍。
反应温度为25°C,反应时间8小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈48.6g,收率88.6%，经气相色语测定产品纯度为98.2%。
实施例16
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯甲基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1.5投料，邻氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为7V-曱基吗啉，投 料质量30.3g (0.3mol)有机溶剂为乙酸乙酯155g,其总用量为邻氯 苯甲酰胺质量的5倍。
反应温度为0。C,反应时间6小时，其它操作同实施例l,产品 邻氯苯腈49.2g，收率89.7 % ,经气相色i普测定产品纯度为98.1 % 。 实施例17
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.5: 0.5投料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三 氯甲基)碳酸酯29.7g(0.1mol);有机胺催化剂为iV-曱基吗啉，投料 质量10.1g (O.lmol)有机溶剂为乙酸乙酯62g,其总用量为邻氯苯曱 酰胺质量的2倍。
反应温度为-l0℃,反应时间8小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈47.3g，收率86.3 % ,经气相色谱测定产品纯度为98.1 % 。
实施例18
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯甲基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1.5投料，邻氯苯曱酰胺31.0g (0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为7V-曱基吗啉，投 料质量30.3g (0.3mol)有机溶剂为曱苯620g，其总用量为邻氯苯曱 酰胺质量的20倍。
反应温度为65°C,反应时间4小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈49.4g,收率90.2%,经气相色谱测定产品纯度为98.3%。
实施例19
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1.5投料，邻氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为iV-曱基吗啉，投
1
料质量30.3g ( 0.3mol)有机溶剂为1， 2-二氯乙烷1240g,其总用量为 邻氯苯甲酰胺质量的40倍。
反应温度为65°C,反应时间4小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈51.0g,收率93.1 % ，经气相色谱测定产品纯度为98.4% 。
实施例20
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为1: 0.75: 1.5投料，邻氯苯甲酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯曱基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为四曱基脲，投料 质量34.8g (0.3mol)有机溶剂为环己酮930g,其总用量为邻氯苯甲 酰胺质量的30倍。
反应温度为65°C,反应时间6小时，其它操作同实施例1,产品 邻氯苯腈48.0g,收率87.5%，经气相色谱测定产品纯度为98.5%。
实施例21
投料物质的量比邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺 催化剂为l: 0.75: l.O投料,邻氯苯曱酰胺31.0g ( 0.2mol);双(三 氯甲基)碳酸酯44.6g (0.15mol);有机胺催化剂为四曱基脲，投料 质量23.2g (0.2mol)有机溶剂为四氢呋喃930g，其总用量为邻氯苯 曱酰胺质量的30倍。
反应温度为65°C，反应时间5小时，其它操作同实施例1，产品 邻氯苯腈49.9g,收率91. 1 % ,经气相色谱测定产品纯度为98.1 % 。
权利要求
1、一种如式(I)所示的沙坦联苯中间体邻氯苯腈的合成方法，其特征在于以式(II)所示的邻氯苯甲酰胺和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于-10～120℃反应完全得反应产物，反应产物经分离纯化得所述的邻氯苯腈，所述的邻氯苯甲酰胺双(三氯甲基)碳酸酯有机胺催化剂物质的量比为1.00.3～1.5:0.1～5.0；所述有机溶剂的总质量用量为邻氯苯甲酰胺质量的2～50倍；
2、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下 列一种或两种以上任意比例的混合物乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁 酯、硝基曱烷、硝基乙烷、二硫化碳、正己烷、环己烷、环己酮、四 氢呋喃、乙酸乙酯、二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化石灰、1,2-二氯乙烷、 苯、甲苯、二曱苯、氯苯。
3、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂 为下列一种或两种以上任意比例的混合物吡咬、派咬、三乙胺、 A^V-二曱基苯胺、7V，iV-二曱基甲酰胺、7V，W-二曱基乙酰胺、四曱基胍、 四曱基脲、7V-曱基吗啉、7V-曱基四氢吡咯。
4、 如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂 为下列之一吡啶、三乙胺、iV，7V-二曱基曱酰胺、7V-曱基吗啉。
5、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的投料物质的量 比为邻氯苯曱酰胺双(三氯曱基)碳酸酯有机胺催化剂物质的量 比为1.0: 0.33 — 1.0: 0.5 — 3.0。
6、 如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂的总质 量用量为邻氯苯曱酰胺质量的5~30倍。
7、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应时间为2 ~ 8小时。
8、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的反应在10~80°C 进行3-6小时。
9、 如权利要求1 8之一所述的合成方法，其特征在于所述的分离纯 化步骤为在反应产物中加入水，分离取有机层，回收溶剂，即得所 述的邻氯苯腈。
10、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的方法按照如下 步骤进行按照邻氯苯曱酰胺有机胺催化剂的物质的量比为l众 0.5~3.0投料，加入有机溶剂溶解，然后控制温度在10 8(TC緩慢滴 加用同一有机溶剂溶解的双(三氯曱基)碳酸酯溶液，所述双(三氯 曱基)碳酸酯与邻氯苯甲酰胺的物质的量比为0.33-1.0: 1.0，滴加 完毕后保温反应3~6小时至反应完全，加水，分离取有机层，回收 溶剂，即得所述的邻氯苯腈；所述的有机胺催化剂为吡啶、三乙胺、 A^V-二曱基甲酰胺或7V-甲基吗啉，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、苯、 氯苯、曱苯、环己烷、四氢呋喃、二氯曱烷或1,2-二氯乙烷，所述有 机溶剂的总质量用量为邻氯苯曱酰胺质量的5 ~ 30倍。
全文摘要
本发明提供了一种沙坦联苯中间体邻氯苯腈的合成方法，所述方法是以邻氯苯甲酰胺和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于-10～120℃反应完全得反应产物，反应产物经分离纯化得所述的邻氯苯腈。本发明与现有技术相比，从源头上消除了安全隐患，工艺路线先进，工艺条件合理，操作简单安全，反应收率高，产品纯度好，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C253/20GK101391971SQ20081012083
公开日2009年3月25日 申请日期2008年9月18日 优先权日2008年9月18日
发明者丁金昌, 刘妙昌, 吴华悦, 陈久喜, 高文霞 申请人:温州大学