专利名称：一种制备瑞格列奈中间体的方法
技术领域：
本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种治疗糖尿病的药物 瑞格列奈中间体的制备方法。
背景技术：
瑞格列奈的化学名为S ( + ) -2-乙氧基-4-[N-U- (2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，结构式为<formula>formula see original document page 5</formula>可从美国专利(专利号US5312924)中得知。研究表明，瑞格列 奈是有效的对映体，与R (-) -2-乙氧基-4-[N-U- (2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸相比，在人体内具有长时间的生物 活性，并且更迅速的被消除，它是一种新型的口服降糖药物，能促进 胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者 中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合 率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖 尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，为II型 糖尿病的治疗提供一种新的手段。
式(i)化合物与式(vni)化合物经縮合、水解即可制备得到瑞
格列奈，同各种文献报道(如US5312924或CN1571769)的方法比较，具有反应时间短、毒性小、环保等优点，因此式(I)化合物是开发瑞 格列奈的关键中间体。
COOEt
因此开发一种新的式(I)化合物的制备方法具有重要的意义和价 值。本发明提供了一条新的制备方法，它具有反应时间短，收率高， 低毒，低危险，操作简单等优点，是一条具有很好工业化前景的工艺 路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高且适合于工业上应用的瑞格列 奈中间体的制备方法。
本发明公开了一种制备式(I )所示瑞格列奈中间体的制备方法，
(I)
所述方法包括
(1)邻氯苯甲醛和式(II)所示格氏试剂在金属盐存在下反应，生 成式(III)化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>
(2)式(III)化合物在氧化剂存在下反应，生成式(IV)化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>(3)式(IV)化合物在密闭、高温条件下与哌啶縮合反应，生成式(V) 化合物，
<formula>formula see original document page 7</formula>
(IV)
(4)式(V)化合物与4-甲氧基苄胺在酸催化剂存在下，縮合反应生 成式(VI)化合物，在还原剂存在下经还原反应，生成式(VII) 化合物，
<formula>formula see original document page 7</formula>
(5)式(VII)化合物用酸拆分剂拆分，生成式(I)化合物，
其中，对本方案中的步骤进一步优化，在制备式(III)化合物时， 所用的金属盐选自卤化亚铜系列，如氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选溴化亚铜。
对本方案中的步骤进一步优化，在制备式(IV)化合物时，所用 的氧化剂为三氧化铬。
对本方案中的步骤进一步优化，在制备式(V)化合物时，反应在
密闭的高压釜中进行，反应的温度控制在100°C 180°C，优选150°C 180°C。
对本方案中的步骤进一步优化，在制备式(VII)化合物时，反应
中所用的酸催化剂为对甲苯磺酸，还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、 硼氢化钾或四氢锂铝，优选硼氢化钠。
在本方案中，"酸拆分剂"为光学纯且显酸性的各种拆分剂，如L-酒石酸、L-扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸等，优选L-扁桃酸。
具体实施例方式
为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围 并非限定于此。
实施例一
1- (2-氯苯基)-3-甲基-l-丁醇的制备 方法A
将镁屑(12Kg)、 THF (300 L)和异丁基溴(7.3 L， 1.26g/ml) 加入到500L反应釜中，加热使反应引发，滴加剩余异丁基溴(80L)， 加完后继续回流反应40分钟，冷却，将反应液转移至冷冻釜中，降温 至10。C以下，加入六甲基磷酰胺(33L)、溴化亚铜(1.25Kg)，搅拌 下滴加邻氯苯甲醛(40 Kg)和THF (40L)组成的混合液，保温反应 2小时，向反应液中加入稀盐酸调PH-1 2，用乙酸乙酯提取，合并有 机层，水洗，干燥，浓縮干得油状物56 Kg。ESI-MS (m/z): 198.5([M+H])
方法B
采用与方法A相同的制备方法，不同之处在于将异丁基溴改为 异丁基氯。
8实施例二
1- (2-氯苯基)-3-甲基-1-丁酮的制备
在500L反应釜中加入三氧化铬(84Kg)、冰醋酸(250L),冷却 至0。C左右，滴加例一中间体(56Kg)，滴完后加入10%盐酸(20L)， 继续搅拌反应过夜，加水至反应液中，用碳酸钾调PI^9，用石油醚提 取，合并，水洗，干燥，浓縮干得油状物28 Kg。 ESI-MS (m/z): 196.5([M+H])
实施例三
3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯萄-l-丁酮的制备
将例二中间体(28Kg)、六氢吡啶(70 L)、碳酸钾(42 Kg)投入 到高压釜中，升温至内温18(TC，搅拌反应5小时，冷却至室温，用石 油醚提取，水相用石油醚反提，合并有机层，水洗，干燥，浓縮干得 油状物33Kg。 ESI-MS (m/z): 246.0([M+H])
实施例四
(4-甲氧基苯基)-N- (3-甲基-1-(2- (l-哌啶基)苯基)亚丁基)甲 胺的制备
将例三中间体(33 Kg)，甲苯(300 L)，对甲苯磺酸(3.3 Kg)， 4-甲氧基苄胺(44.6 Kg)投入反应釜中，回流分水反应五小时。加入无水 硫酸钠(16Kg)，继续反应过夜。次日，将反应液冷却至室温，冲入饱 和碳酸氢钠溶液(200L)中，分层,水层用乙酸乙酯(100L)提取，合并有 机层,干燥，浓縮干得油状物80.8Kg。
TLC:石油醚/乙酸乙酯二20/l,Rf中间体i.7,Rf产物二0.3
实施例五
N- (4-甲氧基苄基)-3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯基]-1-丁胺的制备 将例四中间体(80.8Kg)，甲醇(300 L)，六水合氯化镍(70 Kg)投入
9反应釜中，冷却到0"C。于0"C以下分批加入硼氢化钠(45.7Kg)。反应 液颜色变黑，产生大量气泡，放热明显。加料完毕后自然升温反应五 小时。反应液用浓盐酸调PH=1 2，然后碳酸钾溶液调PI^9 10,乙 酸乙酯(200LX3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓縮干柱层析 得油状物:35.5 Kg。 ESI-MS (m/z): 367.0([M+H])
展开剂石油醚/乙酸乙酯=3/1, Rf中间体i.9,Rf产物=0.6
实施例六
(S) 一n— (4-甲氧基节基)-3-甲基-1-[2- (l-哌啶基)苯基]醒l-丁胺
制备
将例五中间体(35.5 Kg)、 L-扁桃酸(14.8Kg)、异丙醇/水(1: 1) 的混合溶剂(170L)投入到反应釜中，加热至回流，溶清后，自然放 置析晶，过滤，干燥得粗品31.9Kg;
将上步固体投入到反应釜中，加入甲醇/水(h 1)的混合溶剂(260 L)加热至回流溶清，放冷自然析晶，过滤，干燥，得固体15.3 Kg。
将氢氧化钠(1.2 Kg)和纯化水(10 L)投入到200L反应釜中， 加入甲苯(80 L)以及固体(15.Kg)，室温搅拌反应45分钟。
分层，有机层用水(70LX2)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤， 滤液浓縮干，得目标化合物。
经过现有技术的鉴定方法，可以得知，本发明实施例所得到的 式(I)化合物为目标化合物。
权利要求
1、一种制备式(I)所示瑞格列奈中间体的方法，包括如下步骤(1)邻氯苯甲醛和式(II)所示格氏试剂在金属盐存在下反应，生成式(III)化合物，(2)式(III)化合物在氧化剂存在下反应，生成式(IV)化合物，(3)式(IV)化合物在密闭、高温条件下与哌啶缩合反应，生成式(V)化合物，(4)式(V)化合物与4-甲氧基苄胺在酸催化剂存在下，缩合反应生成式(VI)化合物，在还原剂存在下经还原反应生成式(VII)化合物，(5)式(VII)化合物用酸拆分剂拆分，得到式(I)化合物，其中，X为卤素原子；金属盐选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；氧化剂选自高锰酸钾或三氧化铬；还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或四氢锂铝。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于X为氯原子或溴原子。
3、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于X为溴原子。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式(III)化合物时，金属盐为溴化亚铜。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式(IV)化合物时，氧化剂为三氧化铬。
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式(V)化合物时，反应温度控制在100°C 180°C。
7、 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为150。C 180。C。
8、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在制备式(VII)化合物时，所用的酸催化剂为对甲苯磺酸；还原剂为硼氢化钠。
9、 根据权利要求1的制备方法，其特征在于在制备式(I)化合物时，所用的酸拆分剂选自L-酒石酸或L-扁桃酸。
10、 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述酸拆分剂为L-扁桃酸。
全文摘要
本发明涉及一种制备瑞格列奈中间体式(I)的方法，瑞格列奈为治疗糖尿病的药物。本制备方法收率高且安全性更好，更适合于工业化生产。
文档编号C07D295/00GK101538253SQ20081008450
公开日2009年9月23日 申请日期2008年3月21日 优先权日2008年3月21日
发明者吕爱峰, 孔双华, 军 肖 申请人:江苏豪森药业股份有限公司