专利名称：2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的制备方法
技术领域：
本发明属于唑嗪类药物中间体的合成，具体的说，涉及2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉的化学合成的制备方法。
背景技术：
目前，2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉具有良好的生物活性和药物活性， 是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于唑嗪类药物的合成。2-氯-4-氨基 -6，7-二甲氧基喹唑啉是合成盐酸哌唑嗪(治疗高血压)、盐酸特拉唑嗪(治疗 高血压)、甲磺酸多沙唑嗪(治疗前列腺增生)、盐酸布拉唑嗪(治疗轻中度原 发性高血压)、阿呋唑嗪(治疗前列腺增生)等唑嗪类原料药的重要中间体。
1) 以香草醛为起始原料，经甲基化、硝化、氧化、还原、环合、氯化、胺 化等反应制得目标化合物(I ) (Qilu Pharmaceutical Affairs 2006 Vol. 25， No. 9)，该合成路线甲基化用到剧毒物硫酸二甲酯影响操作人员健康和环境污染 严重，氧化过程用到价格较贵的高锰酸钾废水废渣多，氯化过程用到剧毒溶剂N， N-二甲基苯胺或者高沸点溶剂N， N-二甲基甲酰胺等，产品总收率只有26%左右， 这些均不利于产品的工业化生产；
2) 以3， 4-二甲氧基苯为起始原料，经过硝化、还原、脲化、化合水解、 碱化精制制得目标化合物(I)(专利CN1749250A)，该工艺路线步骤较短也革 除了剧毒异氰酸酯的使用，但是该工艺还原过程需使用价格昂贵的重金属催化 剂、高压釜催化加氢，环合过程五氯化磷和三氯氧磷用量很大，增加了三废污
染问题，产品总收率只有30%左右，这些均增加了产品工业化的难度；
3) 以3， 4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经硝化、氧化、还原、氰酸化、 环合、氯化、氨化制得目标化合物(I ) (Chinese Journal of Pharmaceuticals 1995， 26 (ll))，该反应路线所采用的起始原料价格高、反应步骤多、收率低、 并且存在严重三废污染和生产成本偏高等特点；
4) 另外还有多篇文献报道通过不同路径制得目标化合物(I )，如以4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料，先氨解为4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再 催化氢化得4， 5-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，然后与氢氰酸縮合得化合物(III)
(JP59073558);以6-藜芦酸为起始原料，经氧化、再与五氯化磷生成酰氯、与 无水甲醇形成酯、经过金属催化氢化得4， 5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最 后与氰酸钾反应得到化合物(ni)(详见专利US3644354);以藜芦醛为起始原料， 经硝化、氧化、酰胺化、还原、环合制得化合物(III) (J.Chem.Boc. 1948， 1759; J.Med.Chem, 1977; 20: 146)，化合物(III)再经氯化、氨化得目标化合物(I )， 以上这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是产品总收率低、生产成 本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产问题。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的目的在于提供一种制备2-氯-4-氨基-6, 7-二甲氧基喹唑啉成本低、污染小、收率高的方法。
本发明的目的是这样实现的 (1)以3， 4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，将3， 4-二甲氧基苯甲醛溶于 碱性溶液中搅拌升温到20°C 60°C，再加入浓度为1% 50%的双氧水反应2 10 小时，将3， 4-二甲氧基苯甲醛氧化为3， 4-二甲氧基苯甲酸，过滤、干燥制得 3， 4-二甲氧基苯甲酸固体；
(2) 将3， 4-二甲氧基苯甲酸固体溶于三氯甲烷中，冷却到15'C 5(TC加 入浓度为65% 97%的硝酸与3, 4-二甲氧基苯甲酸反应2 10小时，过滤、干 燥制得4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体；
(3) 将4, 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体和铁粉、浓度1% 10%的盐酸加 入到浓度5% 15%的氯化钠溶液中，搅拌升温到60'C 85"反应2 10小时， 过滤得到滤液；
(4) 在步骤3的滤液中加入酸性溶液调PH为5 7，然后加入氰酸钠，在 25。C 35T:温度下反应1 5小时，过滤，将滤液冷却析出2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体；将制得的2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉直接用碱水 精制，所用的碱优选氢氧化钠、氢氧化钾等，所用碱的量以调节反应液PH二14 计，精制温度为80 95。C。
(5) 将2, 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体和三氯氧磷反应温度在80 r 12(TC反应2 6小时，倾入冰水混合物中搅拌O. 5 2小时，过滤、水洗、 干燥得到2， 4-二氯-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体；
(6) 将2, 4-二氯-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体溶于氨含量为20% 25%的氨 水中进行氨化反应，反应温度40'C 75'C，反应6 16小时后分离、过滤即得 2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉。
上述步骤(1)中碱性溶液为浓度5% 30%的氢氧化钠、氢氧化钾溶液，双
氧水的优化浓度为25% 35%;3， 4-二甲氧基苯甲醛双氧水氢氧化钠或氢
氧化钾的摩尔比为l: 5 15: 1 2.5。
上述步骤(2)中3， 4-二甲氧基苯甲酸硝酸的摩尔比为l: 1.5 5。 上述步骤(3)中4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸铁粉盐酸摩尔比为l:
1. 5 7: 0. 1 2。上述步骤(4)中调PH的酸性溶液为纯盐酸和纯冰醋酸，4， 5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸氰酸钠摩尔比为l: 0.5 6。
上述步骤(5)中2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉三氯氧磷摩尔比为
1: 3 10。
本发明的反应过程如下
本发明采用已经商业化的3， 4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，采用更普遍双
氧水代替高锰酸钾为氧化剂制得化合物简化了操作、大大降低了成本、减少了
三废污染；采用硝酸单组分中低温硝化法制得化合物；还原反应避免使用价格 昂贵的重金属催化剂和高压釜，采用铁粉加盐酸还原，化合物可以不经分离直 接进行下一步反应，简化了操作、降低了成本；环合反应避免使用剧毒物氢氰
酸或异氰酸酯而使用更普遍安全的氰酸钠，制得化合物在精制过程中直接用饮
用水替代有机溶媒N， N-二甲基甲酰胺和冰醋酸，降低了生产成本，减少了三废 污染；在氯化过程直接使用三氯氧磷制备化合物，革除了有毒有机溶媒N， N-二甲基苯胺或高沸点N， N-二甲基甲酰胺的使用，从而简化了操作、节约了成本、 保护了操作人员的健康和对环境的污染；最后经过氨水进行氨化、乙醇精制得 目标化合物，按我们提供的方法制得2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉的总收 率达到48%以上(已公开文献报道只有30%左右)。
有益效果本发明合成方法用已经商业化的3， 4-二甲氧基苯甲醛为起始原 料，不使用高锰酸钾、有机溶剂(冰乙酸、DMF)，有毒溶剂N， N-二甲基苯胺或 高沸点有机溶媒N， N-二甲基甲酰胺，减少了有机溶媒和三氯氧磷的用量，降低 了生产成本，简化了生产工艺，保护了操作人员的身体健康，减少了三废污染， 保护了环境，同时还大大提高了反应收率和生产效率。
具体实施例方式
实施例1
(1) 以3， 4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，按3, 4-二甲氧基苯甲醛双 氧水的摩尔比为l: 5配好。将3， 4-二甲氧基苯甲醛溶于浓度5%的碱性溶液中 搅拌升温到2CTC，再加入浓度为1%的双氧水反应2小时，将3， 4-二甲氧基苯 甲醛氧化为3， 4-二甲氧基苯甲酸，过滤、干燥制得3， 4-二甲氧基苯甲酸固体；。
(2) 按3, 4-二甲氧基苯甲酸硝酸的摩尔比为l: 1.5配好。将3， 4-二 甲氧基苯甲酸固体溶于三氯甲垸中，冷却到15X:加入浓度为65%的硝酸与3， 4-二甲氧基苯甲酸反应2小时，过滤、干燥制得4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固 体；
(3) 按4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸铁粉盐酸摩尔比为l: 1.5: 0.1
配好。将4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体和铁粉、浓度1%的盐酸加入到浓度
5%的氯化钠溶液中，搅拌升温到6(TC反应2小时，过滤得到滤液；
(4) 按4， 5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸氰酸钠摩尔比为l: 0.5配好。在 步骤3的滤液中加入酸性溶液调PH为5，然后加入氰酸钠，在25卩温度下反应 l小时，过滤，将滤液冷却析出2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体；
(5) 按2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉三氯氧磷为l: 3配好。将2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体和三氯氧磷反应温度在8(TC反应2小时， 倾入冰水混合物中搅拌0.5小时，过滤、水洗、干燥得到2， 4-二氯-6， 7-二甲 氧基喹唑啉固体；
(6) 将2， 4-二氯-6, 7-二甲氧基喹唑啉固体溶于氨含量为20%的氨水中， 反应温度4CTC，反应6小时后分离、过滤即得2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹 唑啉。
实施例2
(1) 以3， 4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，按3， 4-二甲氧基苯甲醛双 氧水氢氧化钾的摩尔比为l:15:2. 5配好。将3， 4-二甲氧基苯甲醛溶于
浓度30%的氢氧化钾溶液中搅拌升温到60°C，再加入浓度为50%的双氧水反应 IO小时，将3， 4-二甲氧基苯甲醛氧化为3， 4-二甲氧基苯甲酸，过滤、干燥制 得3, 4-二甲氧基苯甲酸固体；
(2) 按3， 4-二甲氧基苯甲酸硝酸的摩尔比为1: 5配好。将3， 4-二 甲氧基苯甲酸固体溶于三氯甲烷中，冷却到5(TC加入浓度为97%的硝酸与3， 4-二甲氧基苯甲酸反应10小时，过滤、干燥制得4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固 体；
(3) 按4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸铁粉盐酸摩尔比为l:7: 2配
好。将4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体和铁粉、浓度10%的盐酸加入到浓度
15%的氯化钠溶液中，搅拌升温到85r反应10小时，过滤得到滤液；
(4) 按4， 5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸氰酸钠摩尔比为l: 6配好。在步 骤3的滤液中加入酸性溶液调ra为7，然后加入氰酸钠，在35'C温度下反应5 小时，过滤，将滤液冷却析出2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体；
(5) 按2， 4-二羟基-6, 7-二甲氧基喹唑啉三氯氧磷为l: IO配好。将 2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体和三氯氧磷反应温度在12(TC反应6小 时，倾入冰水混合物中搅拌2小时，过滤、水洗、干燥得到2， 4-二氯-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体；
(6) 将2， 4-二氯-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体溶于氨含量为25%的氨水中， 反应温度75'C，反应16小时后分离、过滤即得2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹 唑啉。
实施例3
(1) 以3， 4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，按3， 4-二甲氧基苯甲醛双 氧水氢氧化钠的摩尔比为l: 10: 1. 5配好。将3， 4-二甲氧基苯甲醛溶于浓 度15%的氢氧化钠溶液中搅拌升温到40°C，再加入浓度为25%的双氧水反应6小 时，将3， 4-二甲氧基苯甲醛氧化为3， 4-二甲氧基苯甲酸，过滤、干燥制得3， 4-二甲氧基苯甲酸固体；。
(2) 按3， 4-二甲氧基苯甲酸硝酸的摩尔比为l: 3配好。将3， 4-二甲 氧基苯甲酸固体溶于三氯甲垸中，冷却到3(TC加入浓度为80%的硝酸与3， 4-二甲氧基苯甲酸反应6小时，过滤、干燥制得4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固 体；
(3) 按4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸铁粉盐酸摩尔比为l: 4: 1配好。 将4， 5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体和铁粉、浓度5%的盐酸加入到浓度10%的
氯化钠溶液中，搅拌升温到75'C反应6小时，过滤得到滤液；
(4) 按4， 5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸氰酸钠摩尔比为1: 3配好。在步 骤3的滤液中加入酸性溶液调PH为6，然后加入氰酸钠，在3(TC温度下反应3 小时，过滤，将滤液冷却析出2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体；
(5) 按2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉三氯氧磷为1: 6配好。将2， 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体和三氯氧磷反应温度在100'C反应4小时， 倾入冰水混合物中搅拌1.5小时，过滤、水洗、干燥得到2， 4-二氯-6， 7-二甲 氧基喹唑啉固体；
(6) 将2， 4-二氯-6， 7-二甲氧基喹唑啉固体溶于氨含量为22%的氨水中， 反应温度55'C，反应ll小时后分离、过滤即得2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹 唑啉。
权利要求
1、一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的制备方法，其特征在于按如下步骤进行(1)以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，将3，4-二甲氧基苯甲醛溶于碱性溶液中搅拌升温到20℃～60℃，再加入浓度为1％～50％的双氧水反应2～10小时，将3，4-二甲氧基苯甲醛氧化为3，4-二甲氧基苯甲酸，过滤、干燥制得3，4-二甲氧基苯甲酸固体；(2)将3，4-二甲氧基苯甲酸固体溶于三氯甲烷中，冷却到15℃～50℃加入浓度为65％～97％的硝酸与3，4-二甲氧基苯甲酸反应2～10小时，过滤、干燥制得4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体；(3)将4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸固体和铁粉、浓度1％～10％的盐酸加入到浓度5％～15％的氯化钠溶液中，搅拌升温到60℃～85℃反应2～10小时，过滤得到滤液；(4)在步骤3的滤液中加入酸性溶液调PH为5～7，然后加入氰酸钠，在25℃～35℃温度下反应1～5小时，过滤，将滤液冷却析出2，4-二羟基-6，7-二甲氧基喹唑啉固体；(5)将2，4-二羟基-6，7-二甲氧基喹唑啉固体和三氯氧磷反应温度在80℃～120℃反应2～6小时，倾入冰水混合物中搅拌0.5～2小时，过滤、水洗、干燥得到2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉固体；(6)将2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉固体溶于氨含量为20％～25％的氨水中，反应温度40℃～75℃，反应6～16小时后分离、过滤即得2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。
2、 根据权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉的制备方法， 其特征在于所述步骤(1)中碱性溶液为浓度5% 30%的氢氧化钠、氢氧化钾溶液，双氧水的优化浓度为25% 35%; 3， 4-二甲氧基苯甲醛双氧水氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1: 5 15: 1 2.5。
3、 根据权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉的制备方法， 其特征在于所述步骤(2)中3， 4-二甲氧基苯甲酸硝酸的摩尔比为1: 1. 5 5。
4、 根据权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉的制备方法， 其特征在于所述步骤(3)中调PH的酸性溶液为纯盐酸和纯冰醋酸，4， 5-二 甲氧基-2-硝基苯甲酸铁粉盐酸摩尔比为l: 1. 5 7: 0. 1 2。
5、 根据权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉的制备方法， 其特征在于所述步骤(4)中4， 5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸氰酸钠摩尔比为 1: 0.5 6。
6、 根据权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6， 7-二甲氧基喹唑啉的制备方法， 其特征在于所述步骤(5)中2, 4-二羟基-6， 7-二甲氧基喹唑啉三氯氧磷 摩尔比为l: 3 10。
全文摘要
本发明公开了一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的制备方法，以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，依次与双氧水进行氧化反应、与硝酸进行硝化反应、与铁粉和盐酸产生的氢离子进行还原反应、与氰酸钠反应、与三氯氧磷进行氯化、与氨水进行氨化等反应得到2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。本发明合成方法用已经商业化的3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，氧化过程不使用高锰酸钾、精制过程不使用有机溶剂(冰乙酸、DMF)，氯化过程不使用有毒溶剂N，N-二甲基苯胺或高沸点有机溶媒N，N-二甲基甲酰胺，减少了有机溶媒和三氯氧磷的用量，降低了生产成本，简化了生产工艺，保护了操作人员的身体健康，减少了三废污染，保护了环境，同时还大大提高了反应收率和生产效率。
文档编号C07D239/00GK101353328SQ20081007025
公开日2009年1月28日 申请日期2008年9月8日 优先权日2008年9月8日
发明者刘忠容, 林国跃, 陈晓朋, 颜伟伟 申请人:重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司