专利名称：一种氮哌酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种氮哌酮的合成方法。
技术背景氮哌酮(Azaperone)，又称为司静宁(Stresnil、 Suicalm),化学名称为1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌嗪基]-1 -丁酮，其结构式如下氮哌酮(Azaperone)氮哌酮是兽医临床上重要的丁酰苯类神经安定药，它能选择性地抑制 思维、情感等精神活动。常用医用制剂为4%注射液，可单独用药，也可 与埃托啡、芬太尼等耳关合用药。其主要机理是通过阻断中脑边缘系统多巴胺受体(即抑制多巴胺对腺 苷酸环化酶的兴奋作用)，阻断传入冲动从側枝进入脑干网状结构上行激 活系统(即阻断a-受体作用)，从而抑制外周感觉刺激引起的惊醒反应，使 大脑皮层兴奋性下降，产生镇静及嗜睡。氮哌酮最早是由比利时扬森制药公司独立开发及生产的，美国专利 2979508公开了 一种氮哌酮的合成方法，该方法合成i 各线如下该方法采用了有机合成当中广泛应用的一个经典反应一傅克反应，具 有很多优点，但通过该方法合成氮哌酮会排出大量氯化氢气体，并且合成 完成后需要处理大量的三氯化铝废水，随着目前环保要求的提高，该方法 的环保成本比较大。发明内容本发明提供了一种环保成本小、工艺简单、操作方便且得率高的氮哌 酮的合成方法。一种氮哌酮的合成方法，包括以下步骤(1) 在催化剂条件下，对氟溴苯(I )与3-丁炔-l-醇经偶联反应得 到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇(II );上述偶耳关反应为Sonogashira反应，关于Sonogashira反应的才几理目前 还不是十分明确， 一般认为是零价钯在起催化作用。这种零价钯的催化成 分可以是提前制备好的试剂，如四-(三苯基磷)-把，或是在反应中当场由 二价的钯盐生成，例如二-(三苯基磷)-二氯化钯和二-(三苯基磷)-二醋酸钯， 可以在反应中被转化成具有催化活性的零价钯。有市售产品，但也可以在 反应体系中直接使用二氯化钯和醋酸钯与三苯基磷反应形成二-(三苯基 磷)-二氯化钯和二_(三苯基磷)_二醋酸钯，反应时三苯基磷与二氯化钯或醋酸钇的摩尔比为2.5: 1 ~6: 1，然后被还原为零价的钯。采用一价铜盐碘化 亚铜作为助催化剂。催化剂包括主催化剂零价把化合物和助催化剂碘化亚铜，对氟溴苯与 主催化剂零价把化合物的摩尔比1: 0.002~ 1: 0.004，碘化亚铜与主催化剂 零价钇化合物的摩尔比为1: 1 ~2: 1。反应温度为80~50°C。(2) 4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(II )与磺酰氯反应得到磺酸酯(III ); 反应温度为0~25°C。磺酰氯为曱磺酰氯、对曱苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯 (3 )磺酸酯(III )与l-(2-吡啶基)-哌。秦反应得到1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌嗪基]-l-丁炔(IV );反应温度为80 ~ IO(TC ， pH为8 ~ 10。 (4 )在汞盐催化和酸性条件下，l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌溱基]-l-丁炔(IV )经叁键水合反应得到氮哌酮(v )。 反应温度为60 ~ 80°C , pH为1 - 2。 上述方法的反应过程如下图所示本发明提供了一种氮哌酮的合成方法，该方法工艺简单，三废排放量 小，环保成本低，而且得率较高，具有广泛得应用前景。
具体实施方式
实施例1(1)在250rnL三口烧瓶中，将对氟溴苯(10g, 57.49mmol)加入三 乙胺(20mL， 143.79mmol)中，用氮气鼓泡30分钟后，继续在氮气保护 下加入三苯基磷(0.149g, 0.57mmol)、石典化亚铜(0.043g, 0.23mmol), 加热搅拌至80°C,加入二氯化4巴(0.040g, 0.23mmol)，溶液呈红棕色， 体系80。C保持30分钟，开始滴加3-丁炔-l-醇(5.0mL, 63.78mmol)，体 系呈鹅黄色，约3.5小时滴完，继续搅拌2小时，制得粗产物。粗产物纯化加入20mL蒸馏水溶解反应过程中产生的粗产物，减压 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合 并萃取液，用无水疏酸钠干燥，减压蒸干得到红棕色油状物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1为流动相，硅胶柱层析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇7.04 g (得率75% )。(2 )取100mL圆底烧瓶，将4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg, 6.09mmo1) 溶于二氯曱烷(5mL)后加入三乙胺(3.4mL， 24.44mmo1),冰浴下搅拌， 体系稳定在0。C左右后緩慢滴加曱磺酰氯(0.52mL, 6.7mmo1),体系呈淡 黄色，半小时滴完，撤掉水浴，继续搅拌反应半小时，得到粗产物。。粗产物纯化加入15mL蒸馏水于粗产物中，减压蒸干大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合并萃 取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1为流动相，硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔1.29g (得率94% )。(3 )在100mL三口瓶中，加入曱苯(20mL )和蒸馏水(20mL ),将 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(0.9g， 3.7mmo1)与l-(2-吡啶基)-派溱 (0.67g， 4.07mmo1 )加入混合体系中，并投入石友酸氬钠(0.4 g，， 4.81mmo1 )， 调节pH值为8。在氮气保护下，搅拌加热至100。C，继续反应6小时，得 到粗产物。粗产物纯化将粗产物静置分层，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚 混合溶剂萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到 椋色的固体。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚乙酸乙酯=1:1为流动相， 硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-哌。秦基]-l-丁炔0.98g (得率 85%)。用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到白色晶体，熔点127-128°C。(4 )在250 mL三口瓶中，将1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡咬基)-派溱基]-1-丁炔(1.5g, 4.8mmol)溶于曱醇(10mL)后加入氧化汞(0.04g, 0.18mmo1) 与浓硫酸(0.41mL， 8.10mmo1)及蒸馏水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，调节pH值为l,加热至80。C，反应2小时，制得粗产物。粗产物的纯化于粗产物中加入15mL蒸馏水，用^灰酸钠调pH至弱 碱性，减压蒸掉大部分曱醇，后用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 剂萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色片状晶体1.31g( 840/0),熔点91-92°C,即得到纯 净的氮派酮。实施例2(1 )在250mL三口烧瓶中，将对氟溴苯(5g， 28.74mmol)加入三 乙胺(15mL， 107.84mmol)中，用氮气鼓泡30分钟后，继续在氮气保护 下加入三苯基磷(0'089g， 0.34mmo1)、石典化亚铜(0.022g, 0.115mmo1)， 加热搅拌至80。C，加入二氯化钯(0.0089g， 0.057mmo1)，溶液呈红棕色， 体系80。C保持30分钟，降温至50°C，开始滴加3-丁炔-l-醇(2.5mL, 33.96mmo1)，体系呈鹅黄色，约3.5小时滴完，继续搅拌3小时，制得粗 产物。粗产物纯化加入20mL蒸馏水溶解反应过程中产生的粗产物，减压 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合 并萃取液，用无水疏酸钠干燥，减压蒸干得到红棕色油状物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1为流动相，硅胶柱层析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇3.64g (得率78% )。(2 )取100mL圆底烧瓶，将4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg， 6.09mmo1) 溶于二氯曱烷(5mL)后加入三乙胺(3.4mL， 24.36mmo1)，体系稳定在 25。C左右时緩慢滴加曱磺酰氯(0.52mL, 6.7mmo1),体系呈淡黄色，半小 时滴完，继续搅拌反应1.5小时，得到粗产物。粗产物纯化加入15mL蒸馏水于粗产物中，减压蒸干大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合并萃 取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1为流动相，硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔1.23g (得率90% )。(3)在100mL三口瓶中，加入曱苯(12mL)和蒸馏水(12mL)，将 1_(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-1-丁炔(2.20g, 9.08mmo1)与l-(2-吡咬基)-哌 。秦(1.93g， 9.99mmo1 )加入混合体系中，并才更入石灰酸氢钠(lg,, 11.8mmo1), 调节pH值为10。在氮气保护下，搅拌加热至80。C,继续反应8小时，得 到粗产物。粗产物纯化将粗产物静置分层，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到棕色的固体。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚:乙酸乙酯=1:1为流动相， 硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-旅。秦基]-l-丁炔2.02g (得率 72%)。也可以用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到白色晶体，熔点127-128°C。 (4 )在250 mL三口瓶中，将1-(4-氟苯基)-4_[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔(0.36g， 1.2mmo1 )溶于曱醇(3mL )后加入氧化汞(0.008lg, 0.037mmo1) 与浓硫酸(0.41mL， 8.10mmo1)及蒸馏水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，调节pH值为2，加热至6(TC，反应3小时，制得粗产物。粗产物的纯化于粗产物中加入15mL蒸馏水，用碳酸钠调pH至弱 碱性，减压蒸掉大部分曱醇，后用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 剂萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色片状晶体0.318(84%)，熔点91-92°C，即得到纯 净的氮哌酮。实施例3(1)在250mL三口烧瓶中，将对氟溴苯(10g, 57.49mmo1)加入三乙胺(20mL, 143.79mmo1)中，用氮气鼓泡30分钟后，继续在氮气保护下加入四-(三苯基磷)-钇(0.266g， 0.23mmo1)、碘化亚铜(0.043g，0.23mmo1),加热搅拌至80°C,溶液呈黄绿色，保持30分钟，开始滴加3-丁炔-l-醇(5.0mL, 63.78醒o1),体系呈黄色，约3.5小时滴完，继续搅拌2小时，制得粗产物。粗产物纯化加入20mL蒸馏水溶解反应过程中产生的粗产物，减压蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到红棕色油状物。以石油醚:乙酸乙酯=2:1为流动相，硅胶柱层析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇6.98g (得率74。/。)。(2 )取100mL圆底烧瓶，将4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg， 6.09mmo1) 溶于二氯曱烷(5mL)后加入三乙胺(3.4mL， 24.44mmo1 )，冰浴下搅拌， 体系稳定在O'C左右后加入对甲苯石黄酰氯(1.50g， 6.7mmo1)，体系呈淡黄 色，搅拌半小时，撤掉水浴，继续搅拌反应半小时，得到粗产物。粗产物纯化加入15mL蒸馏水于粗产物中，减压蒸干大部分的三乙胺和二氯甲烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合并萃 取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1为流动相，硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-甲磺酸酯基-l-丁炔1.20g (得率87% )。(3 )在100mL三口瓶中，加入曱苯(20mL )和蒸馏水(20mL )，将 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(0.9g, 3.7mmo1)与l-(2-吡啶基)-哌嗪 (0.67g， 4.07mmo1 )加入混合体系中，并投入碳酸氢钠(0.4 g，， 4.81mmo1 )， 调节pH值为8。在氮气保护下，搅拌加热至100。C，继续反应6小时，得 到粗产物。粗产物纯化将粗产物静置分层，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚 混合溶剂萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到 棕色的固体。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚:乙酸乙酯=1:1为流动相， 硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌溱基]-l-丁炔0.98g (得率 85%)。用乙酸乙酉旨-石油醚重结晶得到白色晶体，熔点127-128°C。(4 )在250 mL三口瓶中，将1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-旅嗪基]-1-丁炔(1.5g， 4.8mmol)溶于曱醇(10mL)后加入氧化汞(0.04g, 0.18mmo1) 与浓硫酸(0.41mL, 8.1Ommo1)及蒸馏水(0.83mL， 83mmol)配成的硫 酸汞溶液，调节pH值为l，加热至80。C，反应2小时，制得粗产物。粗产物的纯化于粗产物中加入15mL蒸馏水，用碳酸钠调pH至弱 碱性，减压蒸掉大部分曱醇，后用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 剂萃取水层，合并有才几相，无水碌u酸钠干燥，减压蒸干溶剂，用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色片状晶体1.31g(840/。)，熔点91-92°C，即得到纯 净的氮旅酮。实施例4(1 )在250mL三口烧瓶中，将对氟溴苯(5g， 28.74mmo1)加入三 乙胺(15mL， 107.84mmo1)中，用氮气鼓泡30分钟后，继续在氮气保护 下加入三苯基磷(0扁g， 0.34mmo1)、碘化亚铜(0.022g， 0.115mmo1), 加热搅拌至80。C,加入醋酸把(0.013g， 0.057mmo1),溶液呈红棕色，体 系80。C保持30分钟，降温至50°C，开始滴加3-丁炔-l-醇(2.5mL, 33.96mmo1),体系呈鵝黄色，约3.5小时滴完，继续搅拌3小时，制得粗产物。粗产物纯化加入20mL蒸馏水溶解反应过程中产生的粗产物，减压 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合 并萃取液，用无水疏酸钠干燥，减压蒸干得到红棕色油状物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1为流动相，硅胶柱层析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇3.60g (得率77% )。(2 )取100mL圓底烧瓶，将4-(4-氟苯基)-3-丁炔國l-醇(lg, 6.09mmo1) 溶于二氯曱烷(5mL)后加入三乙胺(3.4mL, 24.36mmo1),体系稳定在 25。C左右时緩慢滴加曱磺酰氯(0.52mL， 6.7mmo1),体系呈淡黄色，半小 时滴完，继续搅拌反应1.5小时，得到粗产物。粗产物纯化加入15mL蒸馏水于粗产物中，减压蒸干大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合并萃 取液，无水疏酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1为流动相，硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔1.29g (得率94% )。(3)在100mL三口瓶中，加入曱笨(12mL)和蒸馏水(12mL)，将 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(2.20g， 9.08mmo1)与l-(2-吡咬基)-哌 嗪(1.93g， 9.99mmo1 )加入混合体系中，并投入石灰酸氬钠(lg，， 11.8mmo1 )， 调节pH值为10。在氮气保护下，搅拌加热至80。C,继续反应8小时，得 到粗产物。粗产物纯化将粗产物静置分层，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚 混合溶剂萃取水层，合并有机相，无水疏酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到 棕色的固体。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚:乙酸乙酯=1:1为流动相， 硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌。秦基]-l-丁炔1.72g (得率 61%)。也可以用乙酸乙國旨-石油醚重结晶得到白色晶体，熔点127-128°C。 (4 )在250 mL三口瓶中，将1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌溱基]-1-丁炔(0.36g, 1.2mmo1 )溶于曱醇(3mL )后加入氧化汞(0.0081g， 0.037mmo1) 与浓硫酸(0.41mL， 8.10mmo1)及蒸馏水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，调节pH值为2，加热至60。C,反应3小时，制得粗产物。粗产物的纯化于^f且产物中加入15mL蒸馏水，用^f友酸钠调pH至弱 碱性，减压蒸掉大部分甲醇，后用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色片状晶体0.31g(84。/。)，熔点91-92°C,即得到纯 净的氮哌酮。实施例5(1 )在250mL三口烧瓶中，将对氟溴苯(10g, 57.49mmo1)加入三 乙胺(20mL， 143.79mmo1)中，用氮气鼓泡30分钟后，继续在氮气保护 下加入二-(三苯基碌)-二氯化钯(0.161g, 0.23mmo1)和石典化亚铜(0.043g, 0.23mmo1),加热搅拌至80°C，溶液呈红棕色，体系80。C保持30分钟， 开始滴加3-丁炔-l-醇(5.0mL， 63.78mmo1)，体系呈鹅黄色，约3.5小时 滴完，继续搅拌2小时，制得粗产物。粗产物纯化加入20mL蒸馏水溶解反应过程中产生的粗产物，减压 蒸掉部分的三乙胺，用(3x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合 并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸千得到红棕色油状物。以石油醚: 乙酸乙酯=2:1为流动相，硅胶柱层析得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇6.89g (得率73% )。(2 )取100mL圓底烧瓶，将4-(4-氟苯基)-3-丁炔-l-醇(lg， 6.09mmo1) 溶于二氯曱烷(5mL)后加入三乙胺(3.4mL， 24.44mmo1),冰浴下搅拌， 体系稳定在Ot:左右后加入对硝基苯磺酰氯(0.15g, 6.7mmo1)，体系呈淡 黄色，搅拌半小时，撤掉冰浴，继续搅拌反应l小时，得到粗产物。。粗产物纯化加入15mL蒸馏水于粗产物中，减压蒸干大部分的三乙 胺和二氯曱烷，用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取，合并萃 取液，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到黄色油状物。以石油醚:乙酸乙酯 =2:1为流动相，硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔U3g (得率82% )。(3 )在100mL三口瓶中，加入曱苯(20mL )和蒸馏水(20mL )，将 l-(4-氟苯基)-4-曱磺酸酯基-l-丁炔(0.9g, 3.7mmo1)与l-(2-吡咬基)-哌嗓 (0.67g， 4.07mmo1 )加入混合体系中，并才更入石友酸氢钠(0.4 g,, 4.81mmo1), 调节pH值为8。在氮气保护下，搅拌加热至IO(TC，继续反应6小时，得 到粗产物。粗产物纯化将粗产物静置分层，用(2x20mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶剂萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠千燥，减压蒸干溶剂，得到棕色的固体。用少量乙酸乙酯溶解，以石油醚乙酸乙酯=1:1为流动相， 硅胶柱层析得到l-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-l-丁炔0.98g (得率 85%)。用乙酸乙酯-石油醚重结晶得到白色晶体，熔点127-128°C。(4 )在250 mL三口瓶中，将1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔(1.5g， 4.8mmol)溶于甲醇(10mL)后加入氧化汞(0.04g, 0.18mmo1) 与浓硫酸(0.41mL， 8.1Ommo1)及蒸馏水(0.83mL, 83mmo1)配成的硫 酸汞溶液，调节pH值为l,加热至80。C,反应2小时，制得粗产物。粗产物的纯化于粗产物中加入15mL蒸馏水，用碳酸钠调pH至弱 碱性，减压蒸掉大部分曱醇，后用(3xl5mL)乙酸乙酯和石油醚混合溶 剂萃取水层，合并有机相，无水石克酸钠干燥，减压蒸干溶剂，用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色片状晶体1.31g(84。/。)，熔点91-92°C，即得到纯 净的氮哌酮。
权利要求
1. 一种氮哌酮的合成方法，包括以下步骤(1)在催化剂条件下，对氟溴苯与3-丁炔-1-醇经偶联反应得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇；(2)4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇与磺酰氯经磺酰酯化反应得到磺酸酯；(3)在碱性条件下，磺酸酯经1-(2-吡啶基)-哌嗪取代反应得到1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔；(4)在汞盐催化和酸性条件下，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔经叁键水合反应得到氮哌酮。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)中 的催化剂包括主催化剂零价4巴化合物和助催化剂碘化亚铜。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的对氟溴苯与 主催化剂零价钯化合物的摩尔比为1:0.002- 1:0.004。
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的助催化碘化 亚铜与主催化剂零价钯化合物的摩尔比为1: 1 ~2: 1。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(1 )中 的反应温度为50 ~ 80°C ，反应时间为5 ~ 7小时。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)中 的反应温度为0~25°C,反应时间为1 2小时。
7. 根据权利要求1所迷的合成方法，其特征在于所述的磺酰氯为曱 磺酰氯、对曱苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)中 的反应温度为80~ IO(TC, pH为8 10，反应时间为6 8小时。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(4)中 的反应温度为60~80°C, pH为l 2，反应时间为2-3小时。
全文摘要
本发明公开了一种氮哌酮的合成方法，包括以下步骤在催化剂条件下，对氟溴苯与3-丁炔-1-醇偶联反应得到4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇；4-(4-氟苯基)-3-丁炔-1-醇与磺酰氯反应得到磺酸酯；在碱性条件下，磺酸酯与1-(2-吡啶基)-哌嗪反应得到1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔；在汞盐催化和酸性条件下，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)-哌嗪基]-1-丁炔，经叁键水合反应得到氮哌酮。本发明方法工艺简单，三废排放量小，环保成本低，而且得率较高，具有广泛得应用前景。
文档编号C07D213/00GK101270080SQ20081006104
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者姜申德, 张启明, 光 杨, 柯秋璇, 蔡明德 申请人:浙江启明药业有限公司