专利名称：：铱络合物在不饱和羧酸不对称催化氢化中的应用的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种光学活性羧酸的制备，具体地讲是公开了手性磷氮配体铱络合物在三取代oc,(3-不饱和羧酸不对称催化氢化制备手性羧酸中的应用。本发明在手性磷氮配体与铱的络合物作为催化剂的条件下，通过对三取代a,(3-不饱和羧酸进行不对称催化氢化反应，能够以很高的活性和对映选择性(高达99.8%ee)得到非常有用的手性羧酸。这是目前通过不对称催化氢化合成光学活性羧酸最高效的方法之一。
背景技术：
：在有机合成中，手性羧酸是很多具有生物活性的天然产物和药物分子的重要组成部分，因此发展光学纯的羧酸类化合物的合成方法是当前学术界和工业界的热点研究领域之一(Lednicer，D.;Mitscher,L.A.7TjeOg證,cCTzew/W/jo/DnvgS声/zew'511977and1980,Wiley:NewYork,Vols,land2)。在众多合成手性羧酸的方法中，对cc,(3-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应因为其原子经济性高、对环境友好，引起了科研工作者的极大兴趣(Jacobsen,E.N.;Pfaltz,A.;Yamamoto,H.C/we/zemvVeA，w"r/cCato/戸、Springer:Berlin,1999，Vols.I,;Tang,W.;Zhang,X.C&肌2003，703,3029)。1987年，Noyori以BINAP的醋酸钌络合.物为催化剂，第一次实现了对ot，!3-不饱和羧酸——顺芷酸的均相不对称催化氢化，获得了91%的ee值，还以同样的催化剂制备了(5)-Naproxen，获得了97%的ee值(Ohta,T.;Takaya,H.;Kitamura，M.;Nagai,K.;Noyori,R.■/Og.C/ze附.1987，5二3176)。此后，人们开发出了一些手性钌和铑络合物催化剂，它们在a,P-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应中取得了很好的催化效果，其中不乏成功工业化的例子(BoogersJ.A.F.;Felfer，U.;Kotthaus,M.;Lefort,L.;Steinbauer,G.;deVries,A.H.M.;deVries,J.G.Og.尸rac.紐Dev.2007,",585)。但是由于催化氢化反应的特异性，每种催化剂只能对一类或少数几类特定的底物有效，目前为止仍然有很多底物没有得到很好的解决；而且，大多数已知的手性催化剂仍然存在着各种缺陷，主要表现为催化剂用量较高、反应条件比较苛刻、反应时间过长等。因此有必要寻找更加有效的手性催化剂，来实现a,(3-不饱和羧酸的高对映选择性氢化。除了钌和铑络合物，过渡金属铱与手性配体形成的手性催化剂也广泛应用于不对称催化氢化反应中，特别是对于非官能团烯烃和亚胺的不对称氢化反应，可以获得优于其它过渡金属催化剂的结果(Blaser,H.-U.虽分"仇C^a/.2002,3",17;Zhou,Y,G.C/z缝紐2007,40,1357;Roseblade,S.J.;Pfaltz,A.Jcc.C/ze肌2007，栽1402)。然而，铱络合物对于不饱和羧酸的不对称氢化反应至今仅有一例报道，即Matteoli等人用手性铱催化剂催化了一种二取代a,(3-不饱和羧酸——a-苯乙基丙烯酸的不对称氢化，但是只给出了中等的反应活性和对映选择性(Scrivanti,A.;Bovo，S.;Ciappa,A.;Matteoli,U.7Wra/ze<ira"2006,47,9261)。因此开发新型的铱络合物催化剂实现a,p-不饱和羧酸的高效不对称氢化具有重要的研究和应用价值。
发明内容本发明的目的在于提供一种手性磷氮配体铱络合物用于三取代a,(3-不饱和羧酸不对称催化氢化反应制备手性羧酸的方法，是铱络合物催化剂在三取代oc,[i-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应中的成功应用，为手性羧酸类化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法。本发明提供的手性磷氮配体铱络合物催化三取代oc，(3-不饱和羧酸不对称氢化制备手性羧酸的方法，是在添加剂以及手性磷氮配体铱络合物催化剂存在的条件下，对三取代a,p-不饱和羧酸进行不对称催化氢化，得到具有一定光学纯度的手性羧酸。本发明所述手性羧酸的制备方法，其特征在于通过如下的催化氢化反应过程R1COOHH2/[lr/添加剂溶剂R2、R1COOH其中[Ir]为手性磷氮配体铱络合物催化剂；R1，W分别是卤素、羟基、C,Q垸基、卤代烷基、C广Cs垸氧基、苯氧基、QC8烷基取代的苯氧基、羟基取代的苯氧基、C广Q烷氧基取代的苯氧基、C2Qi酰氧基取代的苯氧基、卤代苯氧基、氨基取代的苯氧基、(C广Q酰基)氨基取代的苯氧基、二(C广C8烷基)氨基取代的苯氧基、dQ酰基取代的苯氧基、C2~C8酯基取代的苯氧基、萘氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、苯甲氧基、C2Q酰氧基、C广C8酰基、C2C8酯基、(dQ酰基)氨基、二(C,CV烷基)氨基、苯基、C广Cs烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C广C8烷氧基取代的苯基、C2Cs酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C广C8酰基)氨基取代的苯基、二(C广Q烷基)氨基取代的苯基、C广C8酰基取代的苯基、C2C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；R1，R"可以相同，也可以不同；星号标记的位置为手性中心。本发明所述手性羧酸的制备方法是以具有如下通式的手性磷氮配体铱络合物催化剂实现的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中NP是手性磷氮配体；是环辛二烯；X是卤素、C,Cs的羧酸根、硫酸根、四(3,5-双三氟甲基苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)铝离子、四(六氟异丙氧基)铝离子、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代。上面所述的手性磷氮配体铱络合物催化剂所包含的手性磷氮配体具有如下的结构式其中m=o~3、n=0~4、p=06;R3、R4分别为H、CH^烷基、卣代烷基、C广Cs烷氧基、C广C8酰氧基、C广C8酰基、C2C8酯基、(C广C8酰基)氨基、二(dQ烷基)氨基、卤素、苯基、C,C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C广C8烷氧基取代的苯基、C广C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(dC8酰基)氨基取代的苯基、二(dQ烷基)氨基取代的苯基、CrC8酰基取代的苯基、C2C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或当m、n、p^2时为并脂环或芳环；113和114可以相同，也可以不同；R5、R6、R7、R8分别为H、C广Q烷基、卤代烷基、C广C8烷氧基、C2Q酰氧基、d~C8酰基、C广C8酯基、(dQ酰基)氨基、二(C广C8垸基)氨基、卤素、苯基、C广Q烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、dC8烷氧基取代的苯基、C广C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C广Cs酰基)氨基取代的苯基、二(C广C8垸基)氨基取代的苯基、dQ酰基取代的苯基、C2C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或RLR6、R^RS为并脂环或芳环；R5、R6、R7、R8可以相同，也可以不同；R9、R^分别为H、C广Cs烷基、卤代烷基、C广C8烷氧基、C广Q酰氧基、dQ酰基、C广C8酯基、(C广C8酰基)氨基、二(C广Cs烷基)氨基、卤素、苄基、苯基、dCs烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、dC8垸氧基取代的苯基、C2Cs酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(QC8酰基)氨基取代的苯基、二(C广C8烷基)氨基取代的苯基、C广Cs酰基取代的苯基、C2Cs酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或119~111()为并脂环或芳环；R9、111()可以相同，也可以不同;RU为C广C8垸基、苯基、C,Q烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、磺酸基取代的苯基、C广Cs烷氧基取代的苯基、C2Cs酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C广C8酰8基)氨基取代的苯基、二(C,C8烷基)氨基取代的苯基、dCs酰基取代的苯基、C2Q酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基。所述的C广Cs垸基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；所述的C广Cs烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；所述的dQ酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰f、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异辛酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、l-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基、l-环庚基甲酰基；所述的C2C8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基、l-环庚基甲酰氧基；所述的C2Q酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基；所述的卤代烷基为含氟、氯、溴或碘的卤代烷基。本发明所述手性羧酸的制备方法是在氩气或氮气保护下，将催化剂和底物加入反应釜内管中，加入添加剂和溶剂，密封反应釜并用氢气小心置换35次，充氢气压力至所需压力后，搅拌反应至结束。所用的溶剂是乙酸乙酯或C广C6的醇类；催化剂用量为0.001~1mol%;底物浓度为0.001-10.0M;添加剂为碘、异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4,0]H^—-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2,2,2]辛垸(DABCO)、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、氢氧化铯、碳酸铯中的一种或几种；反应温度为0~100°C;氢气压力为0.1~10MPa;将三取代a,p-不饱和羧酸在氢化反应釜中搅拌反应0.5-48小时。本发明提供了一种手性磷氮配体铱络合物催化剂在三取代oc,p-不饱和羧酸的不对称催化氢化反应中的成功应用。在手性磷氮配体与铱的络合物作为催化剂的条件下，通过对三取代(X,(3-不饱和羧酸进行不对称催化氢化反应，能够以很高的活性和对映选择性(高达99.8%ee)得到非常有用的手性羧酸，为手性羧酸类化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法。对于a,(3-不饱和羧酸的不对称氢化反应具有重要的应用价值。具体实施例方式通过下述实施实例将有助于近一步理解本发明，但并不限制本
发明内容。本发明的制备方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下一般说明实施实例中使用了如下縮写，其含义如下Me是甲基，"Pr是正丙基，'Pr是异丙基，'Bu是异丁基，'Bu是叔丁基，Ph是苯基，Bn是苯甲基，An是对甲氧基苯基，Xyl是3,5-二甲基苯基，DMM是3,5-二甲基-4-甲氧基苯基，DTB是3,5-二叔丁基苯基，BARF是四G,5-双三氟甲基苯基)硼酸根，PF6—是六氟磷酸根，Naphthyl是萘基，Furan-2-yl是2-呋喃基；NMR是核磁共振，手性SFC是装有手性色谱柱的超临界流体色谱，手性HPLC是装有手性色谱柱的高压液相色谱；ee值为对映异构体过量值。所用溶剂在使用前用标准操作提纯，干燥；所用试剂均为市售或按照已有文献方法合成得到，并在使用前提纯。实施例l:oc-甲基肉桂酸的不对称催化氢化反应在手套箱中称取催化剂(0.00125mmol)和oc-甲基肉桂酸la(81mg,0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.610MPa氢气压力下，搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气,将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH〈3，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物2a。'HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC分析其ee值。所得实验结果见表1:_表l:a-甲基肉桂酸la不对称催化氢化的实验结果_催化剂氢气压力添加剂溶剂温度转化率ee值<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>111214151617181920離5MPa无1+BARF.10MPa无瞎.0.6MPa无BARF0.6MPa无BARF0.6MPa无瞎.0.6MPa无匿.0.6MPao-幼碘甲醇室温63%96%甲醇室温65%91%乙酸乙酯室温45%86%:氯甲烷室温0BARF0.6MPa无乙醚室温0四氢呋喃室温0BARF0.6MPa无甲苯室温0甲醇50°C85%94%甲醇室温0BARF.0.6MPaNaBARF3H20甲醇室温54%99%12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>317;BARF-0.6MPa三乙胺(0.25薩o1)甲醇室温100%>99%实施例2:(X-甲基肉桂酸衍生物的不对称催化氢化反应Ar2、,COOHDTBBARF-R10.6MPaH2,Q.5当量三乙胺，2mL甲醇Ar一COOHR1表2:a-取代肉桂酸不对称催化氢化的实验结果R1Ar2转化率收率ee值1MePh100%99%>99%2Me2-MeC6H4100%97%99%Me3-MeC6H4100%98%99%4Me4-MeC6H4100%98%>99%Me2-MeOC6H4100%98%99%6Me3-MeOC6H4100%99%98%14在手套箱中称取催化剂-BARF'(2.4mg,0.00125mmol)和反应底物l(0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入三乙胺(35pL,0.25mmol)和无水甲醇(2mL),将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH〈3，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐7乂洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物2。'HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表2:7Me4-MeOC6H4100%97%99%8Me2-CIC6H4100%97%96%9Me3-CIC6H4100%98%99%10Me4-ClC6H4100%97%98%11Me3-BrC6H4100%97%99%12Me4-BrC6H4100%97%98%13Me4-CF3C6H4100%98%97%14Me2-Naphthyl100%96%99%15MeFuran-2-yl100%98%98%16'PrPh100%97%99%实施例3:顺芷酸的不对称催化氢化反应C00H0.6MPaH2/[lr],COOH添加剂/溶剂/室温334a在手套箱中称取催化剂(0.00125mmol)和顺芷酸3a(50mg,0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pH。，用乙醚(10mL")萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物4a。NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表3:表3:顺芷酸不对称催化氢化反应的实验结果催化剂添加剂溶剂转化率ee值BARF.<0乂03DTBBARF.三乙胺(0.25mmo1)三乙胺(0.25mmo1)甲醇甲醇95%97%100%94%三乙胺(0.25mmol)三乙胺(0.25mmol)吡啶(0.25mmol)二异丙基乙基胺(0.25mmol)二异丙基胺(0.25mmol)氢氧化钾(0.25mmol)醋酸钾(0.25mmol)碳酸氢钾(0.25mmol)碳酸钾(0.25mmol)碳酸钠(0.25mmol)甲醇90%98%甲醇95%97%甲醇0甲醇95%99%甲醇95%99%甲醇95%98%甲醇80%96%甲醇85%98%甲醇100%99%甲醇100%98%<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在手套箱中称取催化剂BARF-(2.4mg,0.00125mmol)、反应底物3(0.5mmo1)和碳酸铯(82mg,0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH。，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物。'HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表4:表4:顺芷酸衍生物不对称催化氢化的实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例5:(￡>2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸的不对称催化氢化反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>56在手套箱中称取催化剂(0.0025mmol)和(￡)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸5(77.1mg,0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入三乙胺(12.6mg,0.125mmol)和无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应24小时。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH〈，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗漆，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物6。^NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表5:(￡)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸不对称催化氢化反应的实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例6:(/)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基]-3-甲基丁酸的不对称合成12atmH2/wv^^/w^^^^^/一0.017mol%[lr]一55当量三乙胺甲醇，70°CCOOH6在手套箱中称取催化剂BARF-(0.8mg，0.417,1)和(￡)-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸5(771mg，2.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入三乙胺(1.26g,12.5mmol)和无水甲醇(3.5mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在1.2MPa氢气压力下，油浴70。C搅拌反应7小时。而后停止搅拌，冷却至室温后，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pIK3，用乙醚(50mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物(及)-6，为白色固体，！HNMR分析其转化率为100%,收率96%。Mp44~45。C;[ag+42.2(c1.0,CH2C12);'HNMR(400MHz,CDC13):S9.71(brs,1H,COOH),6.73-6.68(m，3H,Ar-H),4.06(t,/=6.4Hz,2H,CH2),3.79(s，3H,CH3),3.53(t,J=6.4Hz，2H,CH2),3.32(s,3H,CH3)，2.81-2.71(m，2H,CH2andCH),19BARr100%BARF'100%隨9%BARF'____2.43—2.38(m,1H,CH2),2.08—2.01(m，2H,CH2),1.90(sextet,J=6.4Hz,1H，CH),1.00(dd，>/=13.2and6.8Hz,6H,CH3);将其转化为酰胺后手性SFC分析其ee值为98%。在相同条件下，催化剂用量进一步降低到0.01mol%，反应18小时，转化率97%,收率95%，ee值为95%。COOH实施例7:a-甲氧基肉桂酸的不对称催化氢化反应<^^^COOH0.6MPaH2/[lr],Q\添加剂/甲醇/室温.7383在手套箱中称取催化剂(0.00125mmol)和oc-甲氧基肉桂酸7a(89mg,0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pIK3，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物8a。NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表6:表6:a-甲氧基肉桂酸不对称催化氢化反应的实验结果催化剂添加剂转化率Ee值BARF-BARF'BARF—BARF—三乙胺(0.25mmo1)三乙胺(0.25mmo1)三乙胺(0.25mmo1)三乙胺(0.25賺o1)95%99.5%90%99.8%95%99.5%95%99.5%碳酸铯(0.25rnrno1)100%99.3%实施例8:cc-甲氧基肉桂酸衍生物的不对称催化氢化反应、》.COOHDTBBARF—0、、R10.6MPaH2,0.5当量碳酸铯，2mL甲醇Ar2'一COOH0、R1在手套箱中称取催化剂(2.4mg,0.00125mmol)、反应底BARF.物7(0.5mmo1)和碳酸铯(82mg,0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL),将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，室温搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH〈3,用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物8。'HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表7:表7:a-甲氧基肉桂酸衍生物不对称催化氢化反应的实验结果R1At2转化率收率ee值1MePh100%95%99.3%2Meo-Tol100%93%99.7%3Mew-Tol100%91%99.0%4Mep-Tol100%94%99.6%Meo-MeOPh100%97%99.2%6Mem-MeOPh100%91%99.7%7Me;-MeOPh100%92%99.7%218Meo-ClPh100%95%99.4%9Mew國ClPh100%93%99.3%10Me;-ClPh100%91%99.8%11Meo-BrPh100%91%99.5%12Mew-BrPh100%94%99.6%13Mep-N02Ph100%96%99.7%14Me;-CF3Ph100%95%99.2%15Me2-naphthyl100%93%99.8%16EtPh100%92%99.7%17Et;-BnOPh100%93%99.5%18BnPh100%94%99.5%19Bno-Tol100%93%99.8%20Bnw-Tol100%94%99.8%21Bnp-Tol100%91%99.8%22Bno陽MeOPh100%93%99.4%23Bnw-MeOPh100%95%99.4%24Bn;-MeOPh100%93%99.6%实施例9:oc-苯氧基-2-丁烯酸的不对称催化氢化反应Y0.6MPaH2/[lr]TO、a->o添加剂/溶剂/室温9a103在手套箱中称取催化剂(0.0025mmol)和a-苯氧基-2-丁烯酸9a(89mg,0.5mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后加入添加剂和溶剂(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓缩后，以3N盐酸水溶液调节体系pIK3，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物10a。'HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表8:22表8:(X-苯氧基-2-丁烯酸不对称催化氢化反应的实验结果催化剂添加剂溶剂温度转化率ee值DTBBARF-DTBBARF-DTB8ARF響BARF.1+DTBBARF-BARF-v7<BARF.三乙胺(0.25mmo1)甲醇BARF-—BARF—三乙胺(0.25mmo1)甲醇32%98%三乙胺(0.25mmoD甲醇室温22%90%三乙胺(0.25mmo1)甲醇室温26%99%三乙胺(0.25mmo1)甲醇室温28%98%10%95%碳酸铯(0.25mmo1)甲醇室温93%98%碳酸铯(0.25mmo1)乙醇室温95%98%碳酸铯(0.25mmo1)异丙醇室温56%98%碳酸铯(0.25mmo1)甲醇40。C100%99%23实施例10:OC-苯氧基-2-丁烯酸衍生物的不对称催化氢化反应0-BARF—R2、.COOHR2'O、、Ar10.6MPaH2,Q.5当量碳酸铯，2mL甲醇，400C卞COOHO、、Ar110在手套箱中称取催化剂LDTBBARF-(4.8mg,0.0025腿ol)、反应底物9(0.5mmo1)和碳酸铯(82mg，0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，水浴40。C搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH〈，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物IO。^NMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表9:表9:oc-苯氧基-2-丁烯酸衍生物不对称催化氢化反应的实验结果Ar1R2转化率收率ee值1PhMe100%95%99%2m-TolMe100%93%98%3m-BrPhMe100%91%96%4p-TolMe100%92%>99%;-'BuPhMe100%94%97%6p-MeOPhMe100%93%>99%7;-ClPhMe100%92%98%8;-BrPhMe100%93%97%93，5-F2PhMe100%88%89%102-naphthylMe100%94%97%实施例11:OC-苯氧基肉桂酸及其衍生物的不对称催化氢化反应-、、'\—BARF—Ar2、,COOH^=/DTBA—,COOH0、、Ar10.6MPaH2,0.5当量碳酸铯，2mL甲醇，40°CO.、Ar11112在手套箱中称取催化剂LDTBBARF-(4.8mg,0.0025mmol)、反应底物ll(0.5mmol)和碳酸铯(82mg,0.25mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，水浴40。C搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH。，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物12。'HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC或手性SFC分析其ee值。所得实验结果见表10:表10:a-苯氧基肉桂酸及其衍生物不对称催化氢化反应的实验结果Ar1Ar2转化率收率ee值1PhPh100%95%99.6%2Phw-Tol歸％91%99.7%3Ph，Tol100%94%99.8%4Pho-MeOPh100%98%97%Phm-MeOPh100%96%99.6%6Ph，MeOPh100%91%99.4%Phw-ClPh100%90%99.8%8Ph/7-ClPh100%87%99.7%9Php-FPh100%93%99%25<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例12:a-苯基肉桂酸的不对称催化氢化反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在手套箱中称取催化剂(0.0025mmol)、a-苯基肉桂酸13(56mg，0.25mmol)和碳酸铯(41mg，0.125mmol)于装有搅拌子的反应内管中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇(2mL)，将内管放置于氢化反应釜中，在0.6MPa氢气压力下，搅拌反应至压力停止下降。而后停止搅拌，放出氢气，将反应体系旋蒸浓縮后，以3N盐酸水溶液调节体系pH〈3，用乙醚(10mLx3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠千燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物14。"HNMR分析其转化率，将其转化为酰胺后手性HPLC分析其ee值。所得实验结果见表lh<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>权利要求1、一种手性羧酸的制备方法，其特征在于是在手性磷氮配体铱络合物催化剂及碱性添加剂存在的条件下，对三取代α，β-不饱和羧酸进行不对称催化氢化，得到具有光学纯度的手性羧酸。2、按照权利要求1所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的催化氢化反应过程:其中[Ir]为手性磷氮配体铱络合物催化剂；R1，W分别是卤素、羟基、C广C8垸基、卤代垸基、C广Q烷氧基、苯氧基、dCs烷基取代的苯氧基、羟基取代的苯氧基、C广Q烷氧基取代的苯氧基、C2Cs酰氧基取代的苯氧基、卤代苯氧基、氨基取代的苯氧基、(C广Q酰基)氨基取代的苯氧基、二(C广Q垸基)氨基取代的苯氧基、C广C8酰基取代的苯氧基、C2~C8酯基取代的苯氧基、萘氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、苯甲氧基、C2Cs酰氧基、C广Cs酰基、C广C8酯基、(dCs酰基)氨基、二(C,C8垸基)氨基、苯基、C广C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、QC8烷氧基取代的苯基、C广C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C广C8酰基)氨基取代的苯基、二(C广C8烷基)氨基取代的苯基、C广Cs酰基取代的苯基、C2C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基；R1，W可以相同，也可以不同；星号标记的位置为手性中心。3、按照权利要求1或2所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的手性磷氮配体铱络合物催化剂具有如下的结构式其中NP是手性磷氮配体；^^是环辛二烯；X是卤素、C广Cs的羧酸根、硫酸根、四G,5-双三氟甲基苯基)硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根、四(全氟叔丁氧基)铝离子、四(六氟异丙氧基)铝离子、六氟磷酸根、六氟锑酸根、四氟硼酸根或三氟甲磺酸根；环辛二烯配体可以被乙烯、降冰片二烯取代。4、按照权利要求3所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的手性磷氮配体铱络合物催化剂所包含的手性磷氮配体具有如下的结构式其中m=o~3、n=0~4、p=0~6;R3、R"分别为H、C广C8烷基、卤代垸基、C广Q垸氧基、C2Cs酰氧基、C广Q酰基、C广C8酯基、(C广Q酰基)氨基、二(dC8烷基)氨基、卤素、苯基、C广Cs烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C广C8烷氧基取代的苯基、C广C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C广C8酰基)氨基取代的苯基、二(dCV烷基)氨基取代的苯基、C,C8酰基取代的苯基、C2Q酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或当m、n、p^2时为并脂环或芳环；W和W可以相同，也可以不同；R5、R6、R7、R8分别为H、C广Q烷基、卤代烷基、dQ烷氧基、C广C8酰氧基、d~C8酰基、C2Cs酯基、(C广C8酰基)氨基、二(C广Q垸基)氨基、卤素、苯基、C广C8烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C广Q烷氧基取代的苯基、C2C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C广C8酰基)氨基取代的苯基、二(dC8烷基)氨基取代的苯基、C广Cs酰基取代的苯基、C2C8酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或RLR6、R^RS为并脂环或芳环；R5、R6、R7、RS可以相同，也可以不同；R9、R^分别为H、C广Q烷基、卤代烷基、C广C8烷氧基、C2Cs酰氧基、C广Cs酰基、C广C8酯基、(C广Cs酰基)氨基、二(dCs垸基)氨基、卤素、苄基、苯基、C广Q烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、C广C8烷氧基取代的苯基、C2Q酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(C,C8酰基)氨基取代的苯基、二(dC8烷基)氨基取代的苯基、C广Cs酰基取代的苯基、C2Q酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基，或119~111()为并脂环或芳环；R9、RW可以相同，也可以不同；R"为dCs烷基、苯基、dQ烷基取代的苯基、羟基取代的苯基、磺酸基取代的苯基、C,C8烷氧基取代的苯基、C2Q酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、(QQ酰基)氨基取代的苯基、二(QQ烷基)氨基取代的苯基、dC8酰基取代的苯基、C2Q酯基取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基。所述的C广C8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；所述的C广C8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异辛氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；所述的C,Q酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异辛酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基、l-环庚基甲酰基；所述的C2Q酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、新己酰氧基、仲己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、新庚酰氧基、仲庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、新辛酰氧基、仲辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基、l-环庚基甲酰氧基；所述的C2C8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、新己氧羰基、仲己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基、环庚氧羰基；所述的卤代烷基为含氟、氯、溴或碘的卤代烷基。5、按照权利要求1或2所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于是在氩气或氮气保护下，将催化剂和底物加入反应釜内管中，加入添加剂和溶剂，密封反应釜并用氢气置换35次，充氢气，搅拌反应至结束；所述的催化氢化反应条件是所用溶剂是乙酸乙酯或d~C6的醇类；催化剂用量为0.001-1mol%;底物浓度为0.001~10.0M;添加剂为碘、异丙胺、叔丁胺、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、叔丁醇钾、氢氧化铯、碳酸铯中的一种或几种；反应温度为0~100°C;氢气压力为0.1~10MPa;反应0.5~48小时。6、按照权利要求5所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的溶剂是乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇。7、按照权利要求5所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述的添加剂是二异丙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。8、按照权利要求1所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于所述三取代a,(3-不饱和羧酸是a-甲基肉桂酸及其衍生物；顺芷酸及其衍生物；的-2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯亚甲基]-3-甲基丁酸；a-甲氧基肉桂酸及其衍生物；a-苯氧基-2-丁烯酸及其衍生物；a-苯氧基肉桂酸及其衍生物；a-苯基肉桂酸。9、权利要求1到8任一所述的手性羧酸的制备方法，其特征在于在最优氢化反应条件下，该手性羧酸所具有的光学纯度至少为90。/。ee。全文摘要本发明涉及一种光学活性羧酸的制备方法，具体地讲是公开了在手性磷氮配体与铱的络合物作为催化剂的条件下，通过对三取代α，β-不饱和羧酸进行不对称催化氢化反应，能够以很高的活性和对映选择性(高达99.8％ee)得到非常有用的手性羧酸，为手性羧酸类化合物的不对称合成提供了一种更加高效、高对映选择性的方法。对于α，β-不饱和羧酸的不对称氢化反应具有重要的应用价值。文档编号C07C51/36GK101565366SQ20081005288公开日2009年10月28日申请日期2008年4月25日优先权日2008年4月25日发明者周其林,张灿明,朱守非,珅李,王立新申请人:南开大学