专利名称：水相拆分法生产d-(-)-对羟基苯甘氨酸技术的利记博彩app
技术领域：
本发明是关于具有下述结构的化合物的生产方法:
HO-
★
-CH——C00H
NH2
D-(-)-
其化学名称为D-(-)-对羟基苯甘氨酸(简称D-HPG)，该化合物是半合成 P—内酰胺类抗生素的侧链，它与6-APA (II)结合可合成阿莫西林
H2N-
"C00H
II
与7-ADCA (III)结合可合成羟氨苄头孢菌素，
H2N-
I— N
0
C00H
III其中X=H，还可用于合成头孢丙烯，头孢哌酮等广谱抗生素。
背景技术：
随着阿莫西林、羟氨苄头孢等的大量应用，其侧链D-HPG市场不断扩大， 其合成及拆分方法日益受到人们的关注。
在化合物I中有一个手性中心，通过化学合成制成的均为其外消旋体，即 DL- (±) HPG，必须经过拆分才可达到需要的D- (-) -HPG。
拆分方法可分为两大类生物拆分和化学拆分。
生物拆分是用专一 的菌水解对羟基苯海因从而制成D-HPG.
化学拆分方法是通过化学的方法，用拆分剂与外消旋DL-HPG成盐，利用 其在特定溶剂中溶解度的不同使两种光学异构体分离，从而达到拆分的目的。
蒋海静等用硫酸作拆分剂，在丙酮中拆分，得到光学纯度98%的(D-HPG) 2S04。并取得了中试成果，但该方法是用低沸点的丙酮作溶剂，工业化时操作 程度大，成本高。
用手性拆分剂如右旋酒石酸，8-溴樟脑磺酸等均可拆分制得具有光学纯度的 D-HPG，但由于拆分剂价格昂贵，受到资源限制，难以实现工业化。
本发明的目的是1、是用价廉易得的非手性拆分剂，2、选择用水作溶媒， 从而低成本，高光学纯度的得到D-HPG。
发明内容
本发明所使用的拆分剂具有以下结构:，其位置可以是磺酸基的邻位或对位，最 好是R为CHg，位置为对位，即对甲苯磺酸(简称PTS)。
拆分剂与对羟基苯甘氨酸成盐时其摩尔比为0.8 7.2,较理想的是0.9 1.1， 最好是1.04 1.06。
拆分溶剂可以是自来水、去离子水、或其它水溶液，但最好是去离子水。 拆分体系中水和DL-HPG 'PTS的比例可以是1~1，较理想是2 4，最好是 2.6 3.2间。
拆分体系的旋光度a应在-l -5 (或1 5)之间，比较理想的是-2 -4 (2 4)， 最好是-2.5 -3 (或2.5 3)之间。
随着体系降温的进行，将会有结晶析出，母液的旋光度也将随之发生变化， 当母液旋光度a达到1 5之间，比较理想为2 4，最好的是2.5 3之间时进行固 液分离，得到的固体即为D-HPG'PTS盐，比旋光度-55° -65° 。
拆分体系的温度应在10 60°C，较理想的是20 4(TC，最好是在25 3(TC之间。
分离出的D-HPG^TS盐后的母液具有相反的旋光，a=2 3° ，在上述母液 中加入与分离出的D-HPG PTS盐等质量的DL-HPG PTS盐。溶解后可进行 拆分得到L-HPG'PTS，比旋光[a]2V =-55° ~-65° ，母液旋光，a=-2 -3° ， 该母液可用于左旋拆分。
拆分母液如此循环套用，就将DL-HPG PTS拆分成D-HPG PTS和L-HPG PTS。
得到的D-HPG PTS盐可直接水解或经精制后得到产品D-HPG。 得到的L-HPG PTS盐可经消旋后得到DL-HPG PTS返回拆分体系。 以下是应用实例，但本发明并不受其局限，
具体实施例方式
实例1:
5000L搪瓷釜中，投入去离子水1600Kg， DL-HPG800Kg、 PTS.H2O950Kg
升温溶解,溶解降温至20。C离心干燥。得到1520KgDL-HPG PTS盐 实例2:
5000L搪瓷釜中，投入1400Kg去离子水.DL-HPG PTS470Kg， ， D-HPG'PTS471Kg,加热至完全溶解，降温至50。C，测溶液旋光a二3。，继续降温 到30。C时出现结晶，不断检测母液旋光，当01=2.5 3时离心。得到D-HPG.PTS200Kg 、 [ct]20D=-60o 、光学纯度90%、母液旋光(1=+3° 实例3:
将上述01=+3°的母液投入右旋拆分釜，200KgD-HPG ，PTS,加热溶解降温至 5(TC测溶液『+3。，继续降温约3(TC出现结晶，不断检测母液旋光。当of-2.5 -3 时离心得到L-HPG PTS205Kg、 [a]2qD=+60° 、光学纯度 90%、母液旋光01=-3.1° 实例4:
在5000L搪瓷釜中投入去离子水1600Kg， D-HPG PTS ([ a ]2QD 55° )2000Kg,加热至全溶。降温结晶40。C时离心分离，得到D-HPG 'PTS 1600Kg、 [a]2qd=-66° 、光学纯度99. 1%。 实例5:
5000L搪瓷反应釜，投入去离子水2400 KgD-HPG 'PTS ([ a ]2QD =_66° ) 600 Kg加热溶解后,投入活性碳2Kg微拂半小时,热过滤滤液降至70°C，开始滴加 20。/。NaOH溶液。调至^1=5. 5降温至3(TC，保温lh，离心分离用去离子水水洗， 干燥得到产品D-HPG 320Kg， [a]20d=—158。，含量(HPLC) >99.5%。实例6:
5000L搪瓷釜中投入去离子水1200Kg、 L-HPG PTS 2000Kg，水杨醛2Kg 加热至ll(TC回流16h,测溶液旋光度a《0.01降温离心分离，得到DL-HPG 'PTS 1800Kg返回拆分工段.
权利要求
1、一种水相拆分法生产D-(-)-对羟基苯甘氨酸技术，其特征是应用廉价易得的非手性拆分剂，在以去离子水为溶剂，利用拆分剂与对羟基苯甘氨酸成盐后两种光学异构体不同温度下其溶解度不同使两种光学异构体分离，从而达到拆分的目的
2、 根据权力要求1所述的应用廉价易得的非手性拆分剂，其特征在于非 手性拆分剂为对甲基苯磺酸。
3、 根据权力要求1所述拆分剂与对羟基苯甘氨酸成盐，其特征在于拆分 剂与对羟基苯甘氨酸摩尔比为1.04 1.06。
4、 根据权力要求1所述使两种异构体分离，其特征在于拆分体系的温度25 30。C之间。拆分体系中水和DL-HPG PTS的比例2.6 3.2间。拆分体系 的旋光度a-2.5 -3 (或2.5 3)之间。母液的旋光度a达到2.5 3之间时进行固
全文摘要
本发明水相拆分法生产D-(-)-对羟基本甘氨酸技术属于医药中间体生产领域，随着阿莫西林、羟氨苄头孢等的大量应用，其侧链D-HPG市场不断扩大，其合成及拆分方法日益受到人们的关注。通过化学的方法，用拆分剂与外消旋DL-HPG成盐，利用其在特定溶剂中溶解度的不同使两种光学异构体分离，从而达到拆分的目的。本发明水相拆分法生产D-(-)-对羟基本甘氨酸技术，是用价廉易得的非手性拆分剂，选择用水作溶媒，从而低成本，高光学纯度的得到D-HPG。
文档编号C07C229/36GK101613298SQ20081005013
公开日2009年12月30日 申请日期2008年6月25日 优先权日2008年6月25日
发明者谢建中 申请人:河南新天地药业有限公司