专利名称：焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，尤其是 用谷氨酸为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨 酸在催化剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯 溶解于有机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。焦谷氨酸作为天然 的保温剂被广泛应用与化妆品与生活品中，其本身用来合成焦谷氨酸
的衍生物广泛应于化工领域，而且是合成茶叶特征氨基酸L-茶氨酸 和焦谷氨酸甲/乙酯的主要原料；焦谷氨酸酯不仅是合成焦谷氨酸醇 的主要原料及其它药物的中间体，还是合成2—卩比咯烷酮一5~~羧酸长 链脂肪酯的原料；而焦谷氨酸醇则作为诸多药物合成的中间体被广泛 运用，如用于制备5—苯基一c257—氨基酸、5—苯基一c257—氨基 醛等Cath印sinK抑制剂与"一苯基一N—BOC—氨基酸乙酯，同时它 还是手性药物AI—77--B、 5—氨基酮戊酸的合成中间体。
背景技术：
在本发明做出之前，合成焦谷氨酸时是选用谷氨酸的盐或酯作为 原料脱水环化，如文献CN1398853A， DE3735263所记载，这样不仅会 引入相应的杂质，而焦谷氨酸易溶于水，给后序分离带来了极大的不 便，同时在分离纯化时也没有相应的纯化方法，由此造成焦谷氨酸生 产周期长，质量不高。
在合成焦谷氨酸酯时，过去采用谷氨酸酯化一萃取、浓縮一环化 一蒸馏纯化得产品焦谷氨酸乙酯，如《化学试剂》，vol. 22No4. Dec. ， 2000 (湖北大学学报)所记载；其工艺路线长，催化剂耗 量大，碱耗用多，操作条件较差，不易后序纯化，对设备要求苛刻， 产品中含酸及其它杂质不易清除，不利于产品的保存及后序产物焦谷 氨酸醇的合成，产品收得率也很低。
而在合成焦谷氨醇时多数选用硼氢化钠作还原剂，收率高，但后 处理由于采用层析柱分离，操作繁琐，周期长，收率低，不易工业化 生产。
发明内容
为克服现有合成技术的缺点，本发明提供了一条原料易得，工艺 路线短，催化剂及碱耗用极少，操作环境良好，收得率高，成本低廉， 产品纯度高，易于工业化的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法。
为此，本发明提供了如下技术方案
一种焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，该方法是以谷氨酸 为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨酸在催化 剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯溶解于有 机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。
所述催化剂是H2S04、 S0C12、 HC1、 ToSOH之一种；所述有机溶剂是 无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃之一种；所述还原剂是硼氢 化钠、硼氢化锂之一种。
上述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法进一步的步骤是 (1)将谷氨酸加入反应罐中，加热至220"29(TC，油浴搅拌脱 水，在130—180'C保温条件下反应40—70分钟，放入水中冷却，过 滤得焦谷氨酸粗品；粗品加水于40—7(TC下饱和，冷却到30—40'C使其结晶，滤出晶体用洗涤剂洗涤，然后烘干得焦谷氨酸精品。
(2) 在烧瓶中加入无水醇，用冰盐浴降温至一5'C以下，加入催 化剂和焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20—45'C反应24—48小时；用中 和碱调PH至7. 0—8. 0，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤 液与滤液合并后浓縮得粗产物，再将该粗产物于130—15(TC/l—2mmHg 条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯。
(3) 将焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0—1(TC，搅
拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯溶剂还原剂-lmol:
100ml: 2—3mo1，在此温度下搅拌反应，时间为6—12小时，反应完 后加入水，并用中和酸调PH至6—6.5，浓縮得白色片状结晶，然后 再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓縮，得淡黄色油状物； 再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓縮，冷却 后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥得产品 焦谷氨酸醇。
所述步骤(1)中使用的洗涤剂是水、乙醇、甲醇之一种。
所述步骤(2)中的无水醇优选甲醇或乙醇，滤渣用洗涤剂是无 水乙醇或无水甲醇；中和碱是K2C03、 KOH、 KHC02之一种。
所述步骤(3)中，焦谷氨酸酯的溶剂是无水甲醇、无水乙醇、 异丙醇、四氢呋喃之一种；中和酸是醋酸或盐酸；白色片状结晶的溶 剂是无水甲/乙醇。
本发明与现有技术相比，在焦谷氨酸合成时，选用谷原料，引入 杂质少，易于处理，而不是用谷氨酸盐或谷氨酸甲酯；在焦谷氨酸母 液纯化时，用水溶解结晶分离，操作简便，无有机物残留，而不用繁 琐的树酯或有机溶剂分；在焦谷氨酸酯合成时，用焦谷氨酸与乙醇经催化反应，中性蒸馏，纯化得产品，而不是用谷氨酸酯化一萃取、浓 縮一环化一蒸馏纯化得产品，路线短；在焦谷氨酸酯催化合成时，选 用催化剂为摩尔量的1/15—1/2,而不是摩尔量的1. 5倍(焦谷氨酸) 及2.4倍(谷氨酸)，碱耗用少，操作条件良好，易于后序纯化；在
焦谷氨酸酯纯化时，用中和剂K0H / KHC03/ &(:03调PH至中性，易 于纯化，对设备要求不苛刻，杂质易清除，'产品中不含酸，利于产品 的保存及后序产物的合成；而在焦谷氨酸醇纯化时选用无水乙醇和丙 酮进行纯化，操作简便，易于工业化，而不是用处理量小，操作困难 的层析柱分离。
具体实施例方式
本发明的一个实例的工艺流程 脱水 H+
谷氨酸→焦谷氨酸+无水乙醇→焦谷氨酸酯+硼氢化钠→焦谷氨酸醇
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实施例一
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸60kg于220—290 "C油浴搅拌脱水反应，于140'C保温反应55分钟，放入10L水中，搅拌冷却，离心得粗品。粗品加水于65'C饱和，离心过滤，冷却到 35'C结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓縮套用精制，共收 焦谷氨酸精品28kg，收率54% (以谷氨酸投料理论收率计)，熔点为 159—161。C， [a]2。二一11.6 (C=2， H20)。
实施例二
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸80kg于250—270 "C油浴搅拌脱水反应，于16(TC保温反应50分钟，放入10L水中， 搅拌冷却，离心得粗品。粗品加水于50'C饱和，离心过滤，冷却到 3(TC结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓縮套用精制，共收 焦谷氨酸精品37kg，收率53.8% (以谷氨酸投料理论收率计)，熔点 为158. 5 —161。C， [a]2o二一11. 5 (C=2， H20)。
实施例三
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸60kg于220—250 "C油浴搅拌脱水反应，于14(TC保温反应55分钟，放入10L水中， 搅拌冷却，离心得粗品。粗品加水于65'C饱和，离心过滤，冷却到 35'C结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓縮套用精制，共收 焦谷氨酸精品28kg，收率54% (以谷氨酸投料理论收率计)，熔点为 159 —161。C， [a]2°== — 11.5 (02， H20)。
实施例四
在200L的电加热不锈钢反应罐中加入谷氨酸80kg于220—290 nC油浴搅拌脱水反应，于16(TC保温反应50分钟，放入10L水中，搅拌冷却，离心得焦谷氨酸粗品。粗品加水于5(TC饱和，离心过滤， 冷却到30'C结晶，离心洗涤烘干得焦谷氨酸精品。母液浓縮套用精 制，共收焦谷氨酸精品38kg，收率55% (以谷氨酸投料理论收率计)， 烙点为159. 5 — 161。C， [a]2。=—11.6 (C=2， H20)。
实施例五
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸无水乙醇催化剂二lmol: 100ml: 0.06—1.2mo1，催化剂为S0C12，中和碱为KOH。
在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇10L，用冰盐水降温至一5'C 以下，滴加二氯亚砜300ml，加入焦谷氨酸1000g，搅拌缓慢升温于 35—40。C反应36—24h，用KOH乙醇溶液调ra至7. 0—8.0，过滤并 用无水乙醇洗涤，洗涤与滤液合并浓縮得1357g粗产物，经蒸馏纯化 155°C/2ramHg得焦谷氨酸乙酯1108g，收率为90% (焦谷氨酸理论值 计)，经检验纯度为》99.0% (HPLC)，[ a ]20=4 ( C二10， H20 )。
实施例六
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸脉乙醇催化剂:lM)l:
100ml: 0.06—1.2mo1，催化剂为1^04，中和碱为K0H。
在干燥的三口烧瓶中加入无水甲醇10L，用冰水浴降温至一5'C， 于一5。C滴加H2S04250ml，加入焦谷氨酸1000g,于35—45。C反应36 一48h，用KOH调至PH7.0—8.0，过滤并用无水甲醇洗涤浓縮，合并 滤液浓縮得精产物为1258g，经蒸馏(15(TC/2mmHg)得焦谷氨酸甲 酯，得985g，收率88% (焦谷氨酸理论值计)，经检验纯度为》99.0% (HPLC)， [a]20=9.8 (C=2 . E備)。实施例七
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸无水乙醇催化剂^mol:
100ml: 0.06—1.2mol，催化剂为HC1，中和碱为KHC03。
在千燥的三口烧瓶中加入无水乙醇1000ml,用冰水浴降温至一5 'C以下，通入HC1约150g，加入焦谷氨酸1000g，于35—45。C反应 36—48h，用KHC03调PH至7.0—8.0，过滤后浓縮，经蒸发C135。C /2mmHg)得焦谷氨酸乙酯1100g，收率90% (焦谷氨酸理论值计)，经 检验纯度为》99.0% (HPLC)，[a]2。=+3.5 (O 10， H20)。
实施例八
焦谷氨酸酯化的原料投料比为焦谷氨酸无水甲醇催化剂^mol: 100ml: 0.06—1.2mo1，催化剂为ToS0H，中和碱为1(20)3。
在干燥的三口烧瓶中加入无水甲醇1000ml，用冰水浴降温至一5 。C以下，加入无水ToS0H 860g，加入焦谷氨酸1000g,于35—45。C 反应36—48h，用K2C03调PH至7. 0—8. 0，过滤后浓縮，经蒸发(135 tV2mmHg)得焦谷氨酸甲酯995g，收率87. 9% (焦谷氨酸理论值计)， 经检验纯度为》99.0% (HPLC)，[a]20=+9 (C=2 . Et0H)。
实施例九
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸乙酯无水甲醇硼氢化
钠二lmol: 100ml: 2—3mo1，中和酸为盐酸，纯化所用溶剂为无水乙 醇。
将32g焦谷氨酸乙酯溶于300ml无水甲醇中，用冰盐水浴降温到 0—5。C，搅拌下缓慢加入15g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入lml水，用盐酸中和PH6 一6.5，减压浓縮得白色片状结晶，加入300ml无水乙醇，搅拌溶解 过滤，滤液减压浓缩得22g淡黄色油状物，加入100ml丙酮，溶解存 放过夜，过滤浓縮至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮洗涤得 白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇18g，收率78% (以 焦谷氨酸乙酯投料计)，经检验纯度为^98. 0% (HPLC), [ a ]20=+29 (02 ， EtOH)。
实施例十
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸乙酯异丙醇硼氢化钠
=lmol: 100ml: 2—3mo1，中和酸为醋酸，纯化所用溶剂为丙酮。
将315g焦谷氨酸乙酯溶于3000ml异丙醇中，用冰盐水浴降温到 0—5'C，搅拌下缓慢加入160g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌反 应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入10ral水，用醋酸中和 PH6—6.5，减压浓縮得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇，搅拌 溶解过滤，滤液减压浓縮得220g淡黄色油状物，加入1000ml丙酮， 溶解存放过夜，过滤浓縮至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷丙酮 洗涤得白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇175g，收率 76% (以焦谷氨酸乙酯投料计)，经检验纯度为》98.0% (HPLC)， [a]2Q=+30 (C=2 . Et0H)。
实施例十一
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸甲酯四氢呋喃硼氢化 钠-lmol: 100ml: 2—3mo1，中和酸为醋酸，纯化所用溶剂为丙酮。将290g焦谷氨酸甲酯溶于3000ml四氢呋喃中，用冰盐水浴降温 到0—5'C,搅拌下缓慢加入165g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌 反应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入10ml水，用醋酸中 和PH 6—6.5，减压浓縮得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇， 搅拌溶解过滤，滤液减压浓縮得230g淡黄色油状物，加入1000ml丙 酮，溶解存放过夜，过滤浓縮至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷 丙酮洗涤得白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇180g， 收率78% (以焦谷氨酸甲酯投料计)，经检验纯度为》98.0% (HPLC)， [a ]20=+31 (02 . EtOH)。
实施例十二
焦谷氨酸酯还原反应投料比为焦谷氨酸甲酯无水乙醇硼氢化 钠二lmol: 100ml: 2—3mo1，中和酸为盐酸纯化所用溶剂为丙酮。
将290g焦谷氨酸甲酯溶于3000ml无水乙醇中，用冰盐水浴降温 到0—5'C，搅拌下缓慢加入165g硼氢化钠，加完后在此温度下搅拌 反应并以TLC监测反应进程，反应完后缓慢加入10ml水，用盐酸中 和PH 6—6.5，减压浓縮得白色片状结晶，加入3000ml无水乙醇， 搅拌溶解过滤，滤液减压浓縮得232g淡黄色油状物，加入1000ml丙 酮，溶解存放过夜，过滤浓縮至干，稍冷后得白色结晶，过滤并用冷 丙酮洗涤得白色结晶，于低温真空干燥，得产品焦谷氨酸醇179g， 收率78% (以焦谷氨酸甲酯投料计)，经检验纯度为》98.0% (HPLC)， [a]20=+31 (C=2 . EtOH)。
以上的方法适用于R/L构型产物的合成，只需选用相应的手性谷 氨酸按本方法则可得相应手性的产物R/L -焦谷氨酸醇及中间体R/L 一焦谷氨酸酯和R/L -焦谷氨酸。
权利要求
1.一种焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于该方法是以谷氨酸为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨酸在催化剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯溶解于有机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。
2. 如权利要求1所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法， 其特征在于所述催化剂是H2S04、 S0C12、 HC1、 ToSOH之一种；所述有 机溶剂是无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、四氢呋喃之一种；所述还原 剂是硼氢化钠、硼氢化锂之一种。
3. 如权利要求1所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法， 其特征在于，该方法进一步的步骤是(1) 将谷氨酸加入反应罐中，加热油浴至220—290。C，搅拌脱 水，在130—18(TC保温条件下反应40—70分钟，放入水中冷却，过 滤得焦谷氨酸粗品；粗品加水于40—7(TC下饱和，冷却到30—4(TC 使其结晶，滤出晶体用洗涤剂洗涤，然后烘干得焦谷氨酸精品；(2) 在烧瓶中加入.无水醇，用冰盐浴降温至一5t:以下，加入催 化剂和焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20—45"C反应24—48小时；用中 和碱调PH至7.0—8.0，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤 液与滤液合并后浓縮得粗产物，再将该粗产物于130—15(TC/1— 2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；(3) 将焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0—1(TC，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯溶剂还原剂-lmol:100ml: 2—3mo1，在此温度下搅拌反应，时间为6—12小时，反应完 后加入水，并用中和酸调PH至6—6.5,浓縮得白色片状结晶，然后 再加入溶剂，溶解该结晶，过滤溶液，将滤液浓縮，得淡黄色油状物; 再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓縮，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥得产品 焦谷氨酸醇。
4. 如权利要求3所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于所述步骤(1)中使用的洗涤剂是水、乙醇、甲醇之一 种。
5. 如权利要求3所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的无水醇优选甲醇或乙醇，滤渣用洗涤剂是无水乙醇或无水甲醇；中和碱是K2C03、 KOH、 KHC02之一种。
6. 如权利要求3所述的焦谷氨酸醇及其中间体的化学合成方 去， 其特征在于所述步骤(3)中，焦谷氨酸酯的溶剂是无水甲醇、无 水乙醇、异丙醇、四氢呋喃之一种；中和酸是醋酸或盐酸；白色片状 结晶的溶剂是无水甲/乙醇。
全文摘要
本发明提供了一种焦谷氨酸醇及其中间体——焦谷氨酸、焦谷氨酸酯的化学合成方法，以谷氨酸为原料，在加热环境中脱水环化生成焦谷氨酸，再将焦谷氨酸在催化剂作用下与无水醇反应生成焦谷氨酸酯，最后将焦谷氨酸酯溶解于有机溶剂中用还原剂还原生成焦谷氨酸醇。该化学合成方法原料易得，工艺路线短，催化剂及酸耗用极少，操作环境良好，收得率高，成本低廉，纯度高，易于工业化。
文档编号C07D207/26GK101407488SQ20081004650
公开日2009年4月15日 申请日期2008年11月5日 优先权日2008年11月5日
发明者伍万兵, 范兆林, 蒲国波, 陈书娟 申请人:四川同晟氨基酸有限公司