6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途的利记博彩app

专利名称：6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及可用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代 喹啉类化合物的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法和用途，以及其中间 体。更具体而言，涉及结构式如下文式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物及 其制备方法和其用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A所示化合物) 和3-取代-4-氯代喹啉类化合物(式A，所示化合物)的用途。
背景技术：
A A，
3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A)以及3-取代-4-氯代喹啉类化合 物(式A，)是重要的医药中间体，是制备3，4-二取代*啉类化合物的重要 中间体。例如，3，4-二取代喹啉类化合物是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制 剂(Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1): 49-63 ),具有抗癌活性，其中的 部分化合物如EKB-569和HKI-272( Journal of Medicinal Chemistry, 48 (4): 1107-1131 )等对治疗大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌有效，已经进入临 床研究阶段，很有可能会成为具有较好市场前景的抗肿瘤新药。还有 Bosutinib(SKI606) ( Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(23)，3965-3977 )，也是临床上很有希望的抗肿瘤新药。HKI-272 Bosutinib (SK旧06)
当式A中的X为酯基时，不同的3，4-二取代喹啉类化合物在抗疾、抗 球虫病(US3542781 )或治疗II型糖尿病(WO2005073229 )方面也具有 广泛应用。因此，优化3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉 类化合物的合成工艺，就具有重要的实用价值。
该类化合物的关键合成步骤在于喹啉母环的形成，而喹啉母环的合成 多需用到高温条件。例如当X为氰基时，式A化合物的制备方法为，将 式C化合物于高沸点溶剂中加热到240。C-260。C反应10-20小时(反应式 I) ( WO03093241, WO2005065181 ， CN101012225 )。所用反应条件较为 苛刻，且收率低，仅为40~50%,而且高沸点溶剂如道生油(Dowtherm) 在高温下不可避免的挥发对工作环境与操作人员的健康有不利影响，对环 境有污染，不适合用于大规模工业生产。因此，寻找条件温和、收率高、 成本低、对环境污染小的、适于工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。
OH
C A
反应式I

发明内容
本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环
保、适合大规^莫商业化生产的3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代 喹啉类化合物的制备方法。由此发明了结构式如下文式I所示的6-硝基苯 乙酮类化合物，并采用式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物简便、高收率地合成了 3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代会啉类化合物。 本发明的一个目的是提供6-硝基苯乙酮类化合物。 本发明的另 一个目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法。 本发明的还一 目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的用途。 本发明的又一目的是提供上述制备方法涉及的中间体。 本发明提供如下式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物
X为氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -NK:HR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地为氢、C1 C10烷基、 C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基；
Z为-NH-、 -O-或-N-;
R,及IV彼此相同或不同地为甲酰基、C1 C10烷基、C1 C10链烯基、 芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；
R2为C1 C10烷基、C1 C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卣 素、烷氧基、芳基或者含1 2个0或N的杂环基(例如吡咯烷基、哌啶 基、吗啉基、哌溱基、高哌嗪基)取代，其中所述杂环基不必须地被C1 C10 烷基或C1 C10烷氧基取代；
且当Z为-O-、 R!为曱基时，R2不为甲基。
在本发明优选的实施方案中，式I中，
X为氰基、三氟甲基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1~C10
式I中，烷氧羰基或羧基； Z为-NH-或-O-;
R,为C1 C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄基、 卡氧羰基或三苯曱基；
—j a u " ^ "fCH2i~N N—Alkyl
R2为曱基、乙基、丙基、苄基、-(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、 ln ^
l叶CH2"K N—Alkyl a匕 ，"， ， ，、u
或 2|nVv ,其中n-l 5的整数，Alkyl为C1 C5烷基。
在本发明进一步优选的实施方案中，式I中，
X为氰基(-CN)、乙氧羰基(-COOC2H5)、曱氧羰基(-COOCH3);
Z为-NH-或-O-;
R,为乙酰基、苯曱酰基、卡基或曱基；
， a i"CH2t;N N_CH3 L,
R2为乙基、-(CH2)3-C1 、 -(CH2)3-Br 、 1 '3 U 或
在本发明更进一步优选的实施方案中，式I为 3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-苯甲酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-节胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮 3 ，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌溱基)丙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮。 本发明涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法，其特征在 于，该方法包4舌
(1 )当X为氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3'、
15-N-CHR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地为氢、C1 C10烷基、 C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基时，由化合物V经脱羧 反应得到化合物I，其反应式为
<formula>formula see original document page 16</formula>
其中，
R，'
Z为-NH-、 -O-或-"-;
R^及IV彼此相同或不同地为曱酰基、C1 C10烷基、C1 C10链烯基、 芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、C1~C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；
R2为C1 C10烷基、C1 C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卣 素、烷氧基、芳基或者含1 2个0或N杂环基(例如吡咯烷基、哌咬基、 吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基)取代，其中所述杂环基不必须地被C1 C10 烷基或C1 C10烷氧基取4戈；
R4为氢、C1 C10烷基、C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10 烷基；
且当Z为-O-、 R,为甲基时，R2不为曱基。
其中，化合物V可由市场购买；或以3，4-二取代-6-硝基苯曱酸为原 料参照实施例十五或实施例二十三的方法制备得到。3，4-二取代-6-硝基苯 曱酸可由市场购买或由3，4-二取代苯曱酸曱酯经硝化、水解酯基后制备得 到，也可用3-氨基-4-取代-6-硝基苯曱酸经氨基化得到，或以3-取代-4-羟 基-6-硝基-苯甲酸甲酯经醚化得到。
或者(2)当X-氰基时，由化合物B硝化得到化合物D,化合物D溴代得 到化合物II，化合物II经氰基取代反应得到化合物I，其反应式为
<image>image see original document page 17</image>
其中Z、 Rp R2的定义同上； 或者
(3)当X-氰基时，由化合物B溴化得到化合物III，化合物III硝化 得到化合物II，化合物II经氰基取代反应得到化合物I，其反应式为
<image>image see original document page 17</image>
其中Z、 R。 R2的定义同上； 或者
(4 )当X-氰基时，由化合物B溴代得到化合物III,化合物III经氰 基取代反应得到化合物IV，化合物IV硝化得到化合物I所示化合物，其 反应式为<image>image see original document page 17</image>
其中Z、 R，、 R2的定义同上；
在上述反应中，式I化合物的制备中，所述脱羧、溴代、碎化、氰基 取代等反应都是本技术领域内的常规反应。化合物B可由市场购买，或以 对羟基苯乙酮为原料参照实施例一的方法合成，或者以3-曱氧基-4-羟基苯 乙酮为原料参照实施例三十五的方法合成。本发明还涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的用途，其特征在于, 式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物可按如下方法制备式A所示化合物
X为氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -N=CHR3、或C02R3,其中R3和R3，彼此相同或不同地为氢、C1~C10 烷基、C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基；
Z为-NH-、 -O-或-n-;
Ri及Rr彼此相同或不同地为曱酰基、Cl C10烷基、Cl C10链烯基、 芳基、芳基取代的C1~C10烷基、C1 C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；
R2为C1 C10烷基、C1 C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被面 素、烷氧基、芳基或者含1 2个0或N的杂环基取代，例如吡咯烷、哌 啶、吗啉、哌溱、高哌嗪，其中所述杂环可不必须地被C1-C10烷基或 C1 C10烷氧基取代；
(1)化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中，Y为-N(Rs)2或-OR5， R5、 R6和R7相同或不同地选自C1 C10 烷基、C1 C10链烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中。化合物VI在 还原条件下得到式VII所示化合物，式VII所示化合物环合得到式A所示
其中,化合物，并且化合物VII可以不经分离直接进行环合反应，其反应式为:
;或者
(2 )化合物I在还原条件下得到化合物VIII或化合物VIII的酸加成 盐，化合物VIII (或其酸加成盐)与化合物E进行缩合反应得到化合物VII 和/或化合物IX，化合物VII和/或化合物IX环合得到式A所示化合物，并 且化合物VII和化合物IX可以不经分离直接进行环合反应，其反应式为
Ri'—YY v ——还原,r,
R20' v 、N。2 R, v 、NH2
或
R广Y丫 、^X还原，RfZ R20"^^^N02 R2CT v 、NH2
I VIII
;或者
(3 )化合物I在还原条件下得到化合物VIII，化合物VIII的芳氨基与 酸酐((R )20)或卣代物(例如RgCl、 RgBr)反应，得到化合物X,化合 物X与化合物E进行缩合反应得到化合物XI，化合物XI经环合得到化合 物XII，化合物XII脱Rs保护基得到化合物A,其反应式为
19其中Rs可以为一般的氨基保护基，即甲酰基、C1 C10烷酰基、芳酰基、 芳基取代的C1-C10烷酰基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1-C10烷 氧基羰基。由化合物X制备化合物A的反应可以用一锅法完成，中间体
xi和xn可以不经分离。
上述制备化合物A的方法中，所述的与E进行缩合反应的条件可以是 在不加催化剂的情况下直接将底物与E混合，在常温或加热条件下进行反 应。还原条件可以是在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢 化催化剂可以为钯碳、活性镍或Pt02;也可以是加入还原剂，例如加入 铁粉、锌粉或氯化亚锡。由化合物VI制备化合物A可以是在还原剂存在 的条件下还原和环合反应一步完成，无需分离中间体VII;由化合物VIII 制备化合物A可以是将化合物VIII与E混合，在常温或加热条件下缩合和
环合反应一步完成，无需分离中间体vn和/或ix。化合物x是由化合物
VIII与含Rs取代基的酸肝或卣代物进行常规的酰化或卣代反应得到。化合 物E优选N,N-二甲酰胺二曱缩醛(DMF-DMA)、原曱酸三曱酯或原曱酸三 乙酯。
本发明还涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的另一用途，其特征 在于，式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物可按如下方法制备式A，所示化合 物A'
其中，R,、 R2、 X和Z的定义同式A化合物。 (1 )化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，
Y' 、0R7
E
其中，Y为-N(Rs)2或-OR5， R5、 R6和R7相同或不同地选自C1~C10 烷基、C1 C10链烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中。化合物VI经 还原、环合、氯代得到式A'化合物，其中中间体化合物VII、化合物A可 不经分离。其反应式为
;或者
(2)化合物I在还原条件下得到化合物VIII，化合物VIII与化合物E进行 缩合反应得到化合物VII和/或化合物IX,化合物VII和/或化合物IX经环 合、氯代得到式A，所示化合物，并且中间体化合物VII/化合物IX和化合物 A不经分离直接制备式A，所示化合物，其反应式为
或
还原.
21上述制备化合物A，的方法中，所述还原、环合、与E进行缩合反应的 条件同上述式A的制备方法。所述氯代反应可采用氯代试剂进行反应，例 如采用三氯氧磷、五氯化磷等氯代试剂进行反应。
本发明还提供下式n xi的化合物
o o
OR4
V
VI
R，O
VII
IX
XII
其中，X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3，、 -N-CHR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地为氢、C1~C10烷 基、C1-C10链烯基、芳基或芳基取代的Cl C10烷基；Z为-NH-、 -O-
或-N-; !^及R,，彼此相同或不同地为曱酰基、Cl C10烷基、CK10链
22烯基、芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷酰基、芳酰基、芳基 取代的C1 C10烷酰基、C1-C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧 基羰基；R2为C1 C10烷基、C1 C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地 被卣素、烷氧基、芳基或者含1 2个0或N的杂环基取代，例如吡咯烷 基、哌啶基、吗啉基、哌溱基、高哌。秦基，其中所述杂环基可不必须地被 C1 C10烷基或C1《10烷氧基取代；且当Z为-O-、 R,为曱基时，112不 为曱基；；Y为-N(R5)2或-ORs, Rs选自C1 C10烷基、C1 C10链烯基、 芳基和芳基取代的C1 C10烷基中；Rg可以为一般的氨基保护基，即曱酰 基、C1-C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1-C10烷酰基、C1 C10烷 氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基。
以上化合物中，Ri优选为C1 C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯曱酰基、 叔丁氧羰基、千基、千氧羰基或三苯曱基；R2优选为曱基、乙基、丙基、
一 a l、 ~i"CH2j"N N-Alkyl ~fCH2H N-Alkyl
苄基、-(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br或 'n ^ ，、 2'。\^ y，
其中n=l~5, Alkyl为C1 C5烷基；X优选为氰基、三氟曱基、-NHCOOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1 C10烷氧羰基或羧基；Z优选为-NH-或-O-; Y 优选-N(CH3)2、 -OCH3、 OC2H5; Rg优选乙酰基、叔丁氧羰基、爷氧羰基。
以上化合物进一步优选为 式II化合物优选
3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮；
3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮；
3，-节胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮；
3 ，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌噪基)丙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮； 式III化合物优选
3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮；3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮；
3，-节胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮；
3，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌。秦基)丙氧基-2-溴苯乙酮；
式IV化合物优选
3 ，-乙酰胺基-4 ，-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-节胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-曱氧基-4，-(4-甲基-1 -哌嗪基)丙氧基-2-氰基苯乙酮；
式V化合物优选
3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰基-丙酸乙酯； 2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯曱酰塞)丙二酸二乙酯；
式VI化合物优选
N-(5-(2-氰基-3-(二曱基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺； N-(5-(2-氰基-3-(曱氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺； N-(5-(2-乙氧基锬基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)
乙酰胺；
式VIII化合物优选
3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-千胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌嗪基)丙氧基-6 ，-氨基-2-氰基苯乙酮。
本发明实现的技术效果如下
(1)在本发明中，用化合物I制备化合物A及A，的方法，相对于已 有的喹啉环的制备的文献方法，可以避免使用高温条件，避免使用高沸点溶剂，环保而且安全。特别的，X-氰基或酯基时收率达到80%以上，明 显优于现有的方法。
(2) 化合物I可由工业原料很方便、高产率地得到。
(3) 反应的转化率高，操作简便，且反应条件温和。多步中间体不 需分离纯化，可直接用于下步反应，极大地提高了收率，简化了操作。可 以实现工业化生产。
(4) 在用化合物I制备化合物A或A，的方法中，优选方法(2)，其 反应条件温和，中间体稳定，更易纯化，收率较高，且成本大大降低。制 备目标物A或A，的反应产生的杂质少，产物容易纯化，操作简便，总收 率较高，更易实现工业化生产。
总之，通过本发明，实现了 3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯喹啉类化合物的全新的合成路线， 条件温和，操作简易，安全有效。
具体实施例方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本 发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明 的技术方案均为可实现本发明目的的技术方案。即以下实施例所采用温度 和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明的目的。
下述制备例中，核i兹共振由Bruker AMX-400型和INVOA-600型核 磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm;质谱由MAT-711型 和MAT-95型质语仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生 产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油 醚沸程为60-90°C;采用紫外灯，碘缸显色。制备例中若未特别指出操 作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述 干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在6(TC将制备化合物烘干。 实施例一 3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮(化合物B， R产乙酰基，R产乙基，Z--NH-)的合成
(1 ) 3-硝基-4-羟基苯乙酮的制备
冰浴中，将对羟基苯乙酮(136.2g， l.Omol)加入到浓硫酸(1000ml) 中，搅拌10min，加入硝酸钾(96.0g， 0.95mol),搅拌2h，再补加硝酸钾
(7.1g,0.07mo1),搅拌lh,反应结束。将反应液倒入3000ml碎水中，析 出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的3-硝基-4-羟基苯乙酮 171.2g，收率94.5%。
(2) 3-氨基-4-羟基苯乙酮的制备
常温下，将3-硝基-4-羟基苯乙酮(171.2g， 0.945mol)溶于THF (1500ml)中，加入RaneyNi20g，常压氢化反应24h，反应结束。过滤， 浓缩，干燥，得黄褐色固体的3-氨基-4-羟基苯乙酮132.8g，收率93.0%。
(3) 3-乙酰胺基-4-羟基苯乙酮的制备
将3 -氨基-4-羟基苯乙酮(121.0g， 0.8mol)溶于冰乙酸(1000ml)中， 60。C搅拌，滴加乙酸酐(115.0ml， 1.2mol)， lh加完,再搅拌30min，反 应结束。将反应液倒入2000ml水水中，析出大量固体，搅拌放置2h,抽 滤，水洗，干燥，得黄褐色粉末的3-乙酰胺基-4-羟基苯乙酮134.8g,收 率87.2%。
(4) 3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮的制备
将3-乙酰胺基-4-羟基苯乙酮(96.6g， 0.5mol)和碳酸钾(138.2g， l.Omol)溶于DMF (500ml)中，60。C搅拌10min,滴加溴乙烷(60ml， 0.75mol), lh加完，再搅拌30min,反应结束。将反应液倒入2000ml冰 水中，用乙酸乙酯提取(600mlx4),水洗有机层，干燥，浓缩得灰褐色 粉末的3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮(化合物B， R!-乙酰基，Rf乙基， Z=-NH-) 100.9g，收率91.2%。 'HNMR (300MHz, CDC13)S1.49 (t， 3H)， 2.22 (s, 3H), 2.56 (s， 3H)， 4.19 (q， 2H)， 6.90 (d， 1H), 7.74 (m， 2H)， 8.96 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) 222 (M+l), 244(M+23), 260,39)。
实施例二 3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯乙酮(化合物D， R产乙酰基， R尸乙基，Z=-NH-)的合成
将化合物B (R产乙酰基，R产乙基，Z=-NH-) ( 88.5g, 0.4mol)溶 于硝基曱烷(1000ml)中，加入发烟硝酸(17.7ml, 0.4mol),于40 。C搅 拌12h,补加发烟硝酸(15.5ml, 0.35mol),搅拌10h，反应结束。将反应 液倒入饱和碳酸氲钠溶液(1000ml)中，搅拌，分液，水洗有机层，干燥， 过滤，滤液中加入10g活性炭，回流20min，热滤，浓缩得红色油状物， 40。C常压干燥得淡红色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯乙酮(化合 物D, R产乙酰基，Rf乙基，Z=-NH- )86.5g，收率81.2%。 'HNMR (300MHz， CDC13)S1.52 (t， 3H)， 2.24 (s， 3H)， 2.52 (s， 3H), 4.22 (q， 2H)， 7.53 (s, 1H)， 7.98 (s, 1H)， 8.52 (s, 1H)。 ESI陽MS (m/z) 265 (M誦l)。
实施例三3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II, R产乙 酰基，R产乙基，Z=-NH-)的合成
将化合物D (R产乙酰基，Rf乙基，Z=-NH-) ( 79.9g， 0.3mol)溶于 二氯曱烷(1000ml)中，加入液溴(14.6ml, 0.285mol )，常温搅拌12h, 反应液由淡红色变为淡黄色，补加液溴(1.1ml, 0.021mol),搅拌2h,反 应结束。浓缩得淡红色油状物的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙 酮(化合物II， R产乙酰基，Rf乙基，Z=-NH-) UO.Og，可直接用于下一 步反应。'HNMR (300MHz, CDC13)S1.55 (t， 3H)， 2.24 (s， 3H), 4.27 (q， 2H), 4.30 (s, 2H)， 7.64 (s， 1H), 8.01 (s， 1H)， 8.58 (s, 1H)。 ESI國MS (m/z) 346 (M+l)， 368(M+23)。实施例四3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I, R产 乙酰基，R2-乙基，XHIL基，Z=-NH-)的合成
将化合物II ( R产乙酰基，Rf乙基，Z=-NH-) ( 110.0g， 0.3mol)溶于 乙醇(600ml )和DMSO( 200ml )中，冰浴冷却，滴加氰化钠(29.4g, 0.6mol) 的水(300ml)溶液，lh加完，反应液呈黑褐色，常温反应6h，反应结束。 将反应液倒入2000ml水中，用1M盐酸调溶液pH值为5，析出大量固体， 抽滤，水洗，干燥，得灰黄色粉末的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰 基苯乙酮(化合物I， R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH國)68.3g， 收率78.2%。 'HNMR (300MHz, CDC13)S1.56 (t, 3H)， 2.28 (s， 3H), 3.85 (s， 2H)， 4.28 (q, 2H), 7.64 (s, 1H)， 8.02 (s, 1H), 8.58 (s， 1H)。 ESI國MS (m/z) 290(M-l)。
实施例五N-(S-P-氰基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基4-硝基苯基) 乙酰胺(化合物VI, R产乙酰基，R产乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2， Z=-NH-) 的合成
将化合物I(R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z=-NH-)(58.3g,0.2mol) 溶于乙二醇二曱醚(600ml)中，加入N,N-二曱酰胺二曱缩醛(DMF-DMA) (29.2ml， 0.22mol )，室温搅拌，反应液中逐渐析出淡黄色粉末，lh后反 应结束。抽滤，洗涤，干燥，得淡黄色粉末的>1-(5-(2-氰基-3-(二曱基胺 基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI, R产乙酰基，R2= 乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2， Z=-NH- )93.0g，收率91.0%。 )HNMR (300MHz, DMSO)31.43 (t, 3H), 2.17 (s， 3H)， 3.27 (s, 3H)， 3.31 (s, 3H), 4.28 (q, 2H)， 7.73 (s， 1H), 8.26 (s， 1H)， 9.52 (s, 1H)。 ESI誦MS (m/z) 345 (M-l)。
实施例六6-乙酰胺基-7画乙氧基-3-絲-4-幾基会啉(化合物A， R产乙酰基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
将化合物VI(R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2, Z=-NH-) (34.6g， 0.1 mol)溶于DMF ( 300ml )，加入Raney Ni 6g，常压氢化反应 3h，反应结束。过滤，滤液浓缩至一半体积，再用水(600ml)稀释，析 出固体，室温放置过夜，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的6-乙酰胺 基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A, R产乙酰基，Rf乙基，X= 氰基，Z=-NH-) 16.6g，收率61%。 'HNMR(300MHz，DMSO)S1.45(t,3H), 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H), 7.05 (s, 1H), 8.60 (s， 1H), 8.70 (s， 1H), 9.21 (s， 1H)， 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。
实施例七6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基会啉(化合物A, R产乙酰 基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
将化合物VI(R严乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2， Z=-NH-) (5.0g, 0.0144mol)溶于DMF ( 60ml)和乙醇(10ml )，加入氯化4丐(7.2 g， 0.0648mol)的水(10ml)溶液，加入还原铁粉(3.6g， 0.0648mol), 75°C 反应，6h后反应结束，加入活性炭(0.5g)，于75。C脱色20min。抽滤， 滤液浓缩至一半体积，滤液倒入碎冰(100g)中，放置lh，析出土黄色 固体，抽滤，水洗，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟 基会啉(化合物A， R产乙酰基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-) 3.1g,收 率79%。 'HNMR (300MHz， DMSO)S1.45 (t， 3H), 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H)， 7.05 (s, 1H)， 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s， 1H)， 12.58 (s, 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270(M-l)。
实施例八N-(S-(2-氰基-3-(甲氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰 胺(化合物VI， R产乙酰基，R产乙基，X-氛基，Y=-OCH3， Z=-NH-)
29的合成
将化合物I( R产乙酰基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH- )( 58.3g, 0.2mol) 溶于乙二醇二曱醚(600ml)中，加入原甲酸三曱酯(化合物E， Y=OCH3) (63.6g， 0.6mol),通氮气保护，加热回流，5-6h反应结束。蒸出溶剂得 棕黄色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得淡黄色粉末的N-(5-(2-氰基 -3-(曱氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI， R产乙酰 基，R尸乙基，X-氰基，Y=-OCH3， Z-國NH-) 50.2g,收率81%。 'HNMR (300MHz， DMSO)S1.46 (t, 3H), 2.18 (s， 3H), 4.12 (s， 3H)， 4.31 (q， 2H), 7.81 (s， 1H)， 8.13 (s, 1H), 8.30 (s， 1H)， 9.64 (s， 1H)。 ESI掘(m/z) 334 (M+l)。
实施例九6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-|1^-4-羟基*啉(化合物A， R产乙酰 基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
将化合物VI (R尸乙酰基，R产乙基，X-氰基，Y=-OCH3， Z=-NH-) (30.5g, O.lmol)溶于DMF ( 300ml )，加入Raney Ni 6g，常压氢化反应 4h，反应结束。过滤，滤液浓缩至一半体积，再用水(600ml)稀释，析 出白色固体，室温放置过夜，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的6-乙 酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基会啉(化合物A， R产乙酰基，Rf乙基， X:氰基，Z=-NH- )20.5g，收率76%。 ！HNMR (300MHz, DMSO)5L45 (t, 3H)， 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s， IH)， 12.58 (s， 1H)。 ESI画Ms (m/z) 270 (M-l)。
实施例十3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮(化合物III， R尸乙酰基， R尸乙基，Z=-NH-)的合成
将化合物B (R严乙酰基，Rf乙基，Z--NH-) (66,4g, 0.3mol)溶于 二氯曱烷(1000ml)中，加入液溴(14.6ml， 0.285mol )，常温搅拌2h,反应液中析出灰色固体，补加液溴(1.1ml,0.021mo1), 4觉4半lh，反应结束。 浓缩反应液至300mL，抽滤、洗涤、干燥，得灰色固体的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮 (化合物III, R产乙酰基，Rf乙基，Z--NH-) 98.0g， 产率80%。 tHNMR (300MHz， CDC13)81.56 (t， 3H)， 2.28 (s， 3H), 3.85 (s, 2H), 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。 EI-MS (m/z) 300(M")， 299 (M-l )。
实施例十一 3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II， R产 乙酰基，R产乙基，Z=-NH-)的合成
将化合物III(R产乙酰基，Rf乙基，Z--NH-) (98.0g, 0.3mol)溶于 硝基甲烷(1000ml)中，加入发烟硝酸(15.1ml， 0.36mol)，于40。C搅拌 5h，补加发烟硝酸(13.3ml, 0.3mol),搅拌2h,反应结束。将反应液倒入 饱和碳酸氢钠溶液(1000ml)中，搅拌，水洗有机层，干燥，过滤，滤液 中加入10g活性炭，回流20min，热滤，浓缩得褐色油状物，40。C常压干 燥得褐色固体的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II， R产乙酰基，Rf乙基，Z--NH-) 86.1g，收率83.2%。 'HNMR (300MHz， CDC13)S1.55 (t, 3H)， 2.24 (s, 3H)， 4.27 (q, 2H), 4.30 (s, 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.01 (s， 1H)， 8.58 (s， 1H)。 ESI画MS (m/z) 346 (M+l), 368(M+23)。
实施例十二 3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物1， R产 乙酰基，Rf乙基，XHH基，Z=-NH-)的合成
将化合物II (R产乙酰基，Rf乙基，Z=-NH- ) ( llO.Og， 0.3mol)溶于 乙醇(600ml)和DMSO (200ml)中，固体未全溶，冰浴冷却，滴加氰 化钠(29.4g， 0.6mol)的水(300ml)溶液，lh加完，常温反应6h，反应 结束。将反应液倒入2000ml水中，用1M盐酸调溶液pH值为5，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R产乙酰基，R2-乙基，乂=氰基，Z=-NH-) 68.3g，收率80%。 'HNMR (300MHz, CDC13)51.56 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.02 (s, 1H)， 8.58 (s， 1H)。
实施例十三3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮(化合物IV， R产乙酰 基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
将化合物III (R产乙酰基，R2-乙基，Z=-NH-) ( 98.0g, 0.3mol)溶于 乙醇(500ml)和DMSO (300ml)中，固体未全溶，冰浴冷却，滴加氰 化钠(29.4g， 0.6mol)的水(300ml)溶液，lh加完，反应液中的固体逐 渐溶解，常温反应2h，反应结束。将反应液倒入2000ml水中，用1M盐 酸调溶液pH值为5，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末 的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮(化合物IV， R^乙酰基，Rf乙 基，X-氰基，Z=-NH-)57.0g,收率77.2%。 1HNMR (300MHz， DMSO)S1.38 (t, 3H)， 2.11 (s, 3H)， 4.22 (q， 2H), 4.67 (s， 2H), 7.18 (d, 1H)， 7.70 (m， 1H)， 8.54 (s, 1H)， 9.17 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 246 (W)。
实施例十四3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物1， R产 乙酰基，R尸乙基，X-ll基，Z=-NH-)的合成
将化合物IV( R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-)( 73.8g， 0.3mol) 溶于硝基曱烷(1000ml)中，加入发烟硝酸(15.1ml，0.36mo1)，搅拌2h, 补加发烟硝酸(13.3ml, 0.3mol),搅拌5h，反应结束。将反应液倒入饱和 碳酸氢钠溶液(1000ml)中，搅拌，水洗有机层，干燥，过滤，滤液中 加入10g活性炭，回流20min,热滤，浓缩，干燥，得到褐色固体的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I, R产乙酰基，R2=
32乙基，乂=氰基，Z=-NH-)71g，产率81%。 iHNMR(300MHz,CDCl3)31.56 (t， 3H)， 2.28 (s， 3H)， 3.85 (s， 2H), 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s, 1H)， 8.02 (s， 1H), 8.58 (s, 1H)。
实施例十五3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰基-丙酸乙 酯(化合物V， R产乙酰基，R产乙基，R^乙基，X-ll基，Z=-NH-)的 合成
将3-胺基-4-羟基苯曱酸曱酯(133.7 g, 0.8 mol )溶于冰乙酸(1000 mL ) 中，60。C搅拌，未全溶，滴加乙酸酐(115.0 mL， 1.2 mol), lh力口完，反 应结束，析出大量固体。将反应液倒入2000mL水水中，析出大量固体， 搅拌放置lh,抽滤，水洗，干燥，得乳白色固体的3-乙酰胺基-4-羟基苯 曱酸曱酯154.3 g，收率92.2%。
将3-乙酰胺基-4-羟基苯曱酸曱酯(104.6 g, 0.5 mol)和碳酸钾(138.2 g, 1.0 mol)溶于DMF ( 500 mL )中，60 。C搅拌10 min,未全溶，滴加溴 乙烷(60.0 mL, 0.75 mol )， lh力。完，反应结束，析出大量固体。将反应 液倒入2000 mL水水中，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，得淡粉色 固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基苯曱酸曱酯112.0 g,收率94.5%。 'H-NMR (300MHz， CDC13)S1.47 (t， 3H), 2.21 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H), 4.15 (q， 2H), 6.87 (d, 1H), 7.70 (s， 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.97(d, 1H)。 ESI-MS (m/z) 238 (M+l)， 260(M+23)。
常温下将3-乙酰胺基-4-乙氧基苯曱酸曱酯(95.0g， 0.4mol)溶于硝基 曱烷(1500 mL)中，加入发烟硝酸(50.0 mL, 1.2 mol),于30 。C搅拌3 h， 反应结束。将反应液倒入碳酸钠(80.0 g, 0.75 mol)水溶液(1200 mL ) 中，搅拌，分液，水洗有机层，干燥，蒸出溶剂得淡红棕色固体的3-乙 酰胺基4-乙氧基-6-硝基苯曱酸曱酯104.0 g，收率92.0%。 'H-NMR(300MHz， CDC13)S1.52 (t, 3H), 2.25 (s， 3H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (q， 2H), 7.44 (s, 1H)， 7.90 (s, 1H), 8.74(s， 1H)。 ESI國MS (m/z) 283 (M+l)， 305(M+23)。 将3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酸曱酯(85.0 g， 0.3 mol )溶于THF
(500 mL )和10%氬氧化钠水溶液(500 mL， 1.3 mol )，回流反应4 h, 反应结束。冷却至室温，反应液分层，上层为淡黄色，下层为黑褐色，分 液，下层用冰乙酸调pH值为4-5,乙酸乙酯提取(200 mLx5次)，水洗 有机层，干燥，蒸出溶剂得褐色块状固体的3-胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱 酸甲酯63.8g,收率94%。直接用于下一步反应。^-NMR (300MHz， DMSO)S1.37 (t, 3H)， 4.13 (q, 2H), 6.40 (s, 1H)， 6.68 (s， 1H), 7.44(s, 1H), 13.20(bs， 1H)。 ESI-MS(m/z)227(M+l)。
将3-胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸曱酯(63.8g, 0.282 mol)溶于冰乙酸
(600mL)中，60。C搅拌，滴加乙酸酐(29.0 mL， 0.3 mol )， lh力口完， 反应结束。将反应液倒入水水(1000mL)中，析出大量灰色粉末，放置 lh，抽滤，水洗，千燥，得灰黄色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯 甲酸63.0g，，收率83%。 'H-NMR (300MHz， DMSO)Sl.40 (t, 3H)， 2.17(s, 3H)， 4.26 (q， 2H)， 7.60 (s, 1H)， 8.56 (s， 1H), 9.46(s, 1H)， 13.50(bs， 1H)。 。 ESI-MS (m/z) 267 (M-l)。
将3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酸(54.0g， 0.2mol)溶于二氯甲烷 (300ml)中，未全溶，加入氯化亚砜(58.0ml， 0.8mol),回流反应，冷 凝管上端放置无水氯化钙干燥管，2h后反应结束，反应液澄清。浓缩得 到褐色固体的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酰氯。
将金属钠(9.2g， 0.4mol)溶于乙醇(150ml),待钠全溶后再回流反 应10min,待反应液冷却至50°C-60°C，滴加氰基乙酸乙酯(47.0ml， 0.44mol)， 10min加完，反应液中生成大量白色粉末，再回流反应30min, 而后水盐浴冷却至-8。C。向反应液中滴加3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯的无水THF溶液(150ml )， lh加完，保持反应温度0°C以下，滴 加完毕反应即结束。向反应液中滴加水水(100ml),保持反应液温度在 l(TC以下，再向反应液中加入浓硫酸(10ml, 0.15mol)的冰水(1000ml) 溶液，调反应液pH值为1-2,析出大量固体，搅拌放置lh，抽滤，洗涤， 千燥得黄褐色固体的3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰 基-丙酸乙S旨(化合物V, R产乙酰基，Rf乙基，&=乙基，X-氰基，Z--NH-) 68.0g,收率93.5%。 1HNMR (300MHz, DMSO)S0.96 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.20 (s， 3H), 3.86 (q, 2H), 4.28 (q, 2H), 7,79 (s， 1H)， 8.14 (s, 1H)， 9.51 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 362 (M-l)。
实施例十六3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氛基苯乙酮(化合物1， R产 乙酰基，R产乙基，X-氰基，Z="NH-)的合成
将化合物V( R产乙酰基，Rf乙基，&=乙基，X-氰基，Z--NH- X 36.3g, O.lmol)溶于90% DMSO/水(160ml)，于110。C反应30 min。反应液冷 却后用水(800ml)稀释，析出黄色粉末，用1N硫酸调溶液pH为1-2, 抽滤，水洗，干燥，得到淡黄色固体的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-) 25.8g， 收率88.6%。 、HNMR (300MHz, CDC13)S1.56 (t， 3H), 2.28 (s， 3H), 3.85 (s, 2H)， 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 8.58 (s, 1H)。
实施例十七3，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I, R产苯甲酰基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
以3-氨基-4-羟基苯乙酮为原料，按照实施例一的步骤3、 4以及实施 例二至四的操作，经苯曱酰化、乙基化、硝化、溴代、氰基化制备标题化 合物，得黄色粉末的标题化合物3，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基
35苯乙酮(化合物I， R产苯曱酰基，R2-乙基，X-氰基，Z=-NH-)，总收率 56 % 。 ESI國MS (m/z) 352(M國l)。
实施例十八3，-节胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R产 爷基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
以3-卡胺基-4-乙氧基苯乙酮为原料，按照实施例二至四的操作，同 法制备标题化合物，得黄色粉末的标题化合物3，-节胺基-4，-乙氧基-6，-硝 基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R产千基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH- )。 ESI-MS (m/z)338(M國l)。
实施例十九3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-M-2-氰基苯乙酮(化合物VIII, R产乙酰基，R尸乙基，X-ll基，Z=-NH-)的合成
化合物I(R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z=-NH-)(29.1g,0.1mol)、 铁粉(28g， 0.5mol)与400ml四氢呋喃、50ml乙醇、20ml水混合，加稀 盐酸调pH-4-5，回流2h,反应结束。过滤，蒸干溶剂得褐色固体，用四 氢呋喃/乙酸乙酯(各200ml)重结晶得土黄色固体的化合物VIII (R产乙 酰基，R产乙基，X-氰基，Z--NH-) 21.5g,收率81%。 'HNMR (300MHz, DMSO)S1,36 (t， 3H)， 1.99 (s, 3H), 3.27 (s， 2H)， 4.00 (q， 2H), 6.33 (s, 1H)， 7.28 (s, 1H), 7.76 (s， 1H), 8.88 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 261 (M+)。
实施例二十6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-H^-4-羟基会啉(化合物A， R产乙 酰基，Rf乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
冰浴下，化合物VIII( R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z=-NH-)( 26.1g， O.lmol)溶于乙二醇二曱醚(250 mL)，加入N,N-二曱酰胺二曱缩醛 (DMF-DMA) ( 16.0ml, (U2mo1)，反应4h，反应液中析出土黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化 合物A, R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-) 22.5g，收率83.0%。 'HNMR (300MHz， DMSO)51.45 (t, 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q, 2H)， 7.05 (s, 1H), 8.60 (s， 1H), 8.70 (s， 1H)， 9.21 (s， 1H), 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。
实施例二十一 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A， R产 乙酰基，R尸乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
冰浴下，化合物VIII'HC1 (即VIII的盐酸盐，R产乙酰基，Rf乙基， X-氰基，Z=-NH- )( 29.7g， O.lmol )与乙二醇二曱醚混合，水浴，滴加N，N-二曱酰胺二曱缩醛(DMF-DMA) (13.3ml, O.lmol),反应4h,反应结束。 将反应液浓缩至一半体积，滤液倒入碎冰(100g)中，放置lh，析出土 黄色固体，抽滤，水洗，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基 -4-羟基喹啉(化合物A， R尸乙酰基，R产乙基，乂=氰基，Z=-NH-) 23.5g， 收率80%。 1HNMR (300MHz， DMSO)S1,45 (t， 3H)， 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H)， 7.05 (s， 1H), 8.60 (s， 1H)， 8.70 (s， 1H), 9.21 (s, 1H)， 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z)270 (M-l)。
实施例二十二 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-H^-4-羟基全啉(化合物A， R产 乙酰基，R尸乙基，X=H^, Z=-NH-)的合成
化合物VIII( R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-)( 26.1g， O.lmol) 溶于乙二醇二甲醚(250 ml)，加入原曱酸三乙酯(20.0ml, 0.12mol)，回
流反应3h,反应结束。反应液中析出土黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得 土黄色固体的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A, R产 乙酰基，R尸乙基，X-氰基，Z=-NH-)20.5g,收率76%。 'HNMR (300MHz，DMSO)S1.45 (t, 3H)， 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H)， 7.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)， 8.70 (s， 1H), 9.21 (s， 1H)， 12.58 (s， 1H)。 ESI國Ms (m/z) 270 (M誦l)。
实施例二十三2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯曱酰基)丙二酸二乙酯(化 合物V， R产乙基，R产乙基，X-乙氧基羰基，Rj-乙基，Z=-NH-)的合 成
常温下，将3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酸(5.3g, 0.02mol)溶于 二氯甲烷(60ml)中，未全溶，加入氯化亚石风(7.2ml, O.lmol)，回流反 应，lh后反应结束，反应液澄清。蒸干溶剂得褐色固体，加入无水THF 溶液(30ml)，蒸千，得3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯，可直接用 于下一步反应。
常温下，将金属钠(1.0g，0.043mo1)溶于乙醇(30ml)，待钠全溶后 再回流反应10min,待反应液冷却至50°C- 60°C ，滴加丙二酸二乙S旨(7.0ml, 0.046mol)， 3min加完，再回流反应30min，溶液澄清，而后冷却至-l(TC。 向反应液中滴加3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯的无水THF溶液 (30ml)， 20min加完，保持反应温度0。C以下，滴加完毕反应即结束。 向反应液中滴加冰水(20ml),保持反应液温度在O'C以下，再用稀硫酸 调反应液pH值为1-2，搅拌放置，析出固体，抽滤，洗涤，干燥得黄褐 色固体的2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯(化合物 V, R产乙基，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Itr乙基，Z--NH-) 6.4g,收率 78.0%。 'H-NMR (300MHz, CDC13)S 0.98 (t， 3H), 1.36 (t, 3H), 1.53 (t， 3H), 2.23 (s， 3H), 3.94 (q, 2H), 4.24 (q, 2H)， 4,37 (q, 2H)， 7.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)， 8.53 (s， 1H)， 14.1 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 410 (M^。
实施例二十四3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮(化合物I， R产乙耽基，R尸乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-)的合成
将化合物V(R产乙基，R产乙基，X-乙氧基羰基，Rr乙基，Z--NH-) (3.1g， 0.0076mol)溶于90% DMSO/水(20ml )，于110。C反应30min。 反应液冷却后用水(150ml)稀释，析出黄色粉末，用稀碌u酸调反应液pH 值为2-3，搅拌放置，析出固体，抽滤，洗涤，干燥得淡黄色固体的化合 物I(Rl-乙酰基，R2-乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-)2.3g，收率91.0%。 'H國NMR (300MHz, CDC13)S 1.25 (t， 3H), 1.53 (t， 3H), 2.25 (s， 3H)， 3.83 (s， 2H), 4.17 (q， 2H)， 4.24 (q， 2H)， 7.59 (s， 1H)， 7,95 (s, 1H)， 8.59 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 338 (M+)。
实施例二十五N-(5-(2-乙氧基絲-3-(二甲基胺基)丙烯絲)-2-乙氧基-4-硝基笨基)乙酰胺(化合物VI， R产乙酖基，R产乙基，X-乙氧基羰基， Y=^N(CH3)2, Z=-NH-)的合成
将化合物I(R产乙酰基，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-) ( 0.8g， 0.00236mol)溶于乙二醇二曱醚(20ml),加入N，N-二曱酰胺二曱缩醛 (DMF-DMA) (0.93ml， 0.007mol),回流反应6-8h,反应结束。蒸干溶剂 得淡黄色固体化合物VI (R产乙酰基，R产乙基，X-乙氧基羰基， Y=-N(CH3)2, Z=-NH-) 0.95g，可直接用于下一步反应。'H-NMR (300MHz, CDC13)S 0.91 (t， 3H)， 1.45 (t， 3H), 2.17 (s， 3H), 3,04 (s, 3H)， 3.32 (s， 3H), 3.87 (q, 2H)， 4.16 (q, 2H), 7.53 (s， 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。 EI-MS (m/z) 393 (M+)。
实施例二十六化合物VIH(R产乙酰基，R产乙基，X-乙氧基羰基， Z--NH-)的合成
将化合物I (R产乙酰基，R产乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-) (0.8g，0.00236mol)溶于THF ( 20ml),加入Raney Ni ( 0.2g )，室温氢化反应12h, 反应结束。过滤，蒸干滤液得黄褐色固体的化合物VIII (R产乙酰基，R2= 乙基，X-乙氧羰基，Z=-NH-) 0.67g，收率91.5%。 'H-NMR (300MHz, CDC13)S 1.22 (t， 3H), 1.48 (t, 3H)， 2.20 (s， 3H), 3.95 (s, 2H)， 4.18 (q, 2H), 4.24 (q， 2H)， 6.05 (s， 1H), 6.31 (s， 1H), 7.45 (s, IH)， 8.63 (s, 1H)。 ESI-MS (m/z)331 (M+23)。
实施例二十七6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-M羰基-4-羟基喹啉(化合物A, R产乙酰基，R2-乙基，X-乙猛羰基，Z=-NH-)的合成
将化合物VI (R产乙酰基，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Y=-N(CH3)2, Z=-NH- ) ( 0.4g， lmmol)溶于DMF ( 3mL )，加入Raney Ni O.lg，常压氬 化反应4h,反应结束。过滤，滤液浓缩至一半体积，再用水(4mL)稀 释,析出白色固体，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色粉末的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A, R产乙酰基，Rf乙基，X-乙氧基 羰基，Z=-NH- ) 0.20g,收率62%。 'H画NMR (300MHz, DMSO)S 1.26 (t, 3H), 1.47 (t， 3H), 2.18 (s， 3H), 4.20 (q, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (s, IH)， 8.68 (s, 1H), 9.13 (s， IH)， 12.04 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 318 (M+)。
实施例二十八6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-M羰基-4-羟基喹啉(化合物A， R产乙跣基，R产乙基，X-乙氧基絲，Z=-NH-)的合成
常温，化合物VIII (R产乙酰基，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-)
(0,31g, lmmol)溶于乙二醇二曱醚(4mL)，加入N,N-二曱酰胺二甲缩 醛(DMF-DMA) (0.16mL, 1.2mol),反应2h，反应液中析出土黄色粉末， 抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉
(化合物A, R产乙酰基，R2-乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-) 0.22g,收率69%。
实施例二十九6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-^J^-4-氯喹啉(化合物A，， R产乙 酰基，R2-乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
将化合物VI (Rf乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Y=N(CH3)2， Z=-NH-) (15.5g， 0.045mol)溶于DMF ( 130ml )，加入Raney Ni 6g,常压氬化反 应5 6h， TLC4企测反应结束。过滤，滤液浓缩至干，所得产物再用二乙 二醇二曱醚(120ml)溶解，加入三氯氧磷(9.3ml， 0.099mol )，于80°C (外 温)下反应。4hr至4.5hr反应完毕，将反应液緩'隄倒入2体积冰水中并 搅拌lh，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量乙二醇二曱醚洗涤，40°C 下干燥，得黄色粉末的化合物A，(R产乙酰基，Rf乙基，X-乙氧基羰基， Z=-NH-)9.12g,收率70.6%。1 HNMR (300MHz, DMSO)S1.49 (t， 3H)， 2.25 (s, 3H)， 4.38 (q， 2H), 7.58 (s， 1H)， 8.98 (s, 1H)， 9.09 (s， 1H)， 9.51 (s， 1H)。 ESI腸Ms (m/z) 289 (M-l)。
实施例三十6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-氯壹啉(化合物A，， R产乙酰 基，R产乙基，X-氰基，Z工NH-)的合成
化合物VIII(R产乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-)( 11.75g, 0.045mol) 溶于乙二醇二曱瞇(250 ml)，加入原曱酸三乙酯(20.0ml， 0.12mol)，回 流反应3h，反应结束。冷至室温，再加入三氯氧磷(llml)，于80。C (外 温)下反应。4hr至4.5hr反应完毕，将反应液緩慢倒入2体积冰水中并 搅拌lh，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量乙二醇二曱醚洗涤，40°C 下干燥，得黄色粉末的化合物A，(R产乙酰基，R产乙基，X-乙氧基羰基， Z=-NH-)8.9g,收率68.5%。 'HNMR(300MHz， DMSO)31.49 (t, 3H), 2.25 (s， 3H)， 4.38 (q, 2H), 7.58 (s， 1H), 8.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)， 9,51 (s, 1H)。ESI-Ms (m/z)289 (M國l)。
实施例三十一 3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮(化合物 X, R产乙酖基，R产乙基，X-氰基，Rs-叔丁氧羰基，Z=>NH-)的合成
将实施例十九的标题化合物(lg，0.0038mo1)溶于12mL吡咬，室温 下加入(BoC)20 (0.83mL， 0.0046mol，)。室温反应12hr，反应液加20mL 水，用二氯曱烷萃取3次(10mL/次)，合并有机相，有机相用无水硫酸 钠干燥，后蒸干溶剂，得淡黄色固体1.10g,收率80%。
实施例三十二 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-絲-4-羟基喹啉(化合物A， R产 乙跣基，R产乙基，XH^&， Z=-NH-)的合成
冰浴下，化合物X(R产乙酰基，R产乙基，X-氰基，Rf叔丁氧羰基， Z=-NH-) (O.lmol)溶于乙二醇二曱醚(250 mL)，加入N,N-二曱酰胺二 曱缩醛(DMF-DMA)( 16.0ml, 0.12mol ),反应5h，加入对曱苯磺酸(O.lmol )， 反应液中析出土黄色粉末，抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A， R产乙酰基，R尸乙基，X-氰基， Z=-NH-) 22.5g，收率83.0%。 1HNMR (300MHz, DMSO)S1.45 (t, 3H)， 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H), 7.05 (s， 1H), 8.60 (s, IH)， 8.70 (s, IH)， 9.21 (s， 1H), 12.58 (s, IH)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M腸l)。
实施例三十三6-苯甲酖胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A， R产苯甲酰基，R产乙基，X-氛基，Z=-NH-)的合成
以实施例十七的标题化合物为原料，按照实施例19~20的操作，同 法制备实施例三十三的标题化合物，总收率71 % 。ESI-MS (m/z) 332(M-1)。实施例三十四6-节胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A， R产节 基，R产乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
以实施例十八的标题化合物为原料，按照实施例19~20的操作，同 法制备实施例三十四的标题化合物，得黄色固体，总收率69%。 ESI-MS Cm7z)318(M-l)。
实施例三十五3-甲氧基-4-(4-甲基-l-咪溱基)丙氧基苯乙酮(化合物B， R产甲基，R尸(4-甲基-l-哌溱基)丙基，Z=-0-)的合成
将3-曱氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮(化合物B, R产曱基，R产3-氯丙 基，Z=-0-)(以3-曱氧基-4-羟基苯乙酮为原料按照文献制备(Journal of Medicinal Chemistry, 1989,32(1): 105-118))与DMF、碳酸钾混合，60°C 反应5小时，后处理同实施例一的步骤4，得实施例三十五的标题化合物。 EI-MS (m/z) 306(M+)。
实施例三十六3，-甲氧基-4，-(4-甲基-l-派唤基)丙氧基-6，-硝基-2-氰基苯 乙酮(化合物I， R产甲基，R产(4-甲基-l-旅唤基)丙基，X-絲，Z=-0-) 的合成
参照实施例2到实施例4的合成操作，以实施例三十六的标题化合 物为原料，同法制备实施例三十六的标题化合物，三步总收率69 % 。 EI-MS (m/z) 376(M+)。
实施例三十七3，-甲氧基-4，-(4-曱基-l-哌嗪基)丙氧基-6，-氨基-2-氰 基苯乙酮(化合物VIII， R尸曱基，R2-(4-曱基-l-艰溱基)丙基，X-絲，
z=-o-)的合成
化合物I(R产曱基，R2-(4-曱基-l-哌溱基)丙基，X-氰基，Z--O-)
43采用铁粉还原，参照实施例十九的制备方法，得黄色固体的化合物VIII (Rf曱基，R尸(4-曱基-l-哌嗪基)丙基，X-氰基，Z=-0-)，收率85%。 EI國MS (m/z) 346(M+)。
实施例三十八6-甲氧基-7-(4-曱基-l-哌嗪基)丙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉 (化合物A, R产甲基，R产(4-甲基-l-旅溱基)丙基，X-氰基，&-0-)的 合成
水浴下，化合物VIII(R产曱基，Rf(4-曱基-l-派。秦基)丙基，X-氰基， Z=-0-) ( 34.6g, O.lmol)溶于乙二醇二曱醚(250mL),加入N,N-二曱酰 胺二曱缩醛(DMF-DMA) ( 16.0ml, 0.12mol),反应4h,反应液中析出土黄 色粉末，抽滤，洗涤，干燥得土黄色固体6-曱氧基-7-(4-曱基-l-哌嗪基) 丙氧基-3-氰基-4-羟基喹啉(化合物A, R产曱基，R产(4-曱基-l-哌嗪基) 丙基，X-氰基，Z=-0-)29.5g，收率82.8%。 ESI-MS (m/z) 357(M+l)。
实施例三十九6-曱氧基-7-(4-甲基-l-哌唤基)丙氧基-3-絲-4-氯全啉(化 合物A，， R产甲基，R2-(4-甲基-l-艰噢基)丙基，X-氰基,Z=-0-)的合 成
化合物Vm(R尸甲基，112=(4-甲基-1-哌。秦基)丙基，x-氰基，z--o-) (15.6g， 0.045mol)溶于乙二醇二曱醚(250 ml )，加入原甲酸三乙酯 (20.0ml， 0.12mol)，回流反应3h，反应结束。冷至室温，再加入三氯氧 磷(llml)，于8(TC (外温)下反应。4hr至4.5hr反应完毕，将反应液緩 慢倒入2体积冰水中并搅拌lh，析出黄色粉末，抽滤，水洗，再用少量 乙二醇二曱醚洗涤，4(TC下干燥，得黄色粉末的化合物A，(R产曱基，R2=(4-甲基-l-哌。秦基)丙基，X-氰基，Z=-0-)11.5g,收率68%。 EI-MS (m/z) 376(M+)。
权利要求
1、如下式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物其中，X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3’、-N＝CHR3或-CO2R3，其中R3和R3’彼此相同或不同地为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；Z为-NH-、-O-或 id="icf0002" file="A2008100389640002C2.tif" wi="8" he="9" top= "108" left = "68" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>R1及R1’彼此相同或不同地为甲酰基、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；R2为C1～C10烷基、C1～C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卤素、烷氧基、芳基或者含1～2个O或N的杂环基取代，其中所述杂环基不必须地被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；且当Z为-O-、R1为甲基时，R2不为甲基。
2、根据权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物，其中， X为氰基、三氟曱基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1 C10 烷氧羰基或羧基； Z为-NH-或-O-;A为C1 C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯曱酰基、叔丁氧羰基、节基、 苄氧羰基或三苯曱基；R2为曱基、乙基、丙基、苄基、-(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、<formula>formula see original document page 2</formula>,其中n为1~5的整数，Alkyl为C1 C5烷基。
3、根据权利要求2所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物，其中，X为氰基、乙氧羰基或曱氧羰基；Z为-NH-或-O-;R,为乙酰基、苯曱酰基、苄基或曱基;
4、 根据权利要求3所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物，其中， 所述化合物为3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮、3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮、3，-爷胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮、3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮、或3，-甲氧基-4，-(4-曱基-l-派嚷基)丙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮。
5、 权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法， 其特征在于，X为氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3 、 -NHCOOR3 、 -CONR3R3，、 -N-CHR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地为氢、C1 C10烷基、 C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基时，由化合物V经脱羧 反应得到化合物I，其反应式为R2为乙基、-(CH2)3-C1 、 -(CH2)3-Br 、其中R,、 R2、 Z的定义同权利要求l; R4为氢、Cl《10烷基、C1~C10 链烯基、芳基或芳基取代的C1 ~C 10烷基。
6、权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法， 其特征在于，当X为氰基时，其制备方法为(1)化合物B硝化得到化合物D,化合物D溴代得到化合物II，化 合物II氰基取代反应得到化合物I,其反应式为D II其中R" R2、 Z的定义同权利要求l;或者 (2 )化合物B溴化得到化合物III,化合物III硝化得到化合物II，化 合物II经氰基取代反应得到化合物I,其反应式为<formula>formula see original document page 4</formula>R,Zy^Y^溴代，^ZY^Y^Br硝化^Z^y^Br慨基取代，Rl,ZY^Y^XB III II ,其中Rp R2、 Z的定义同权利要求l;或者 (3 )化合物B溴代得到化合物III,化合物III经氰基取代反应得到化 合物IV，化合物IV硝化得到化合物I所示化合物，其反应式为B III IV I其中Ri、 R2、 Z的定义同权利要求l。
7、权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物在制备式A所 示化合物中的用途，其中，按如下方法制备式A所示化合物<formula>formula see original document page 5</formula>A其中R。 R2、 Z和X的定义与权利要求1相同； (1 )化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>E其中，Y为-N(Rs)2或-OR5， R5、 &和117相同或不同地选自C1~C10 烷基、C1 C10链烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中；化合物VI在还原条件下得到式VII所示化合物，式VII所示化合物环 合得到式A所示化合物，并且化合物VII可以不经分离直接进行环合反应， 其反应式为;或者(2 )化合物I在还原条件下得到化合物VIII或化合物VIII的酸加成 盐，化合物VIII或其酸的加成盐与化合物E进行缩合反应得到化合物VII 和/或化合物IX,化合物VII和/或化合物IX环合得到式A所示化合物，并 且化合物VII和化合物IX可以不经分离直接进行环合反应，其反应式为 <formula>formula see original document page 5</formula>或;或者(3 )化合物I在还原条件下得到化合物VIII,化合物VIII的芳氨基与 酸酐(118)20或闺代物R8C1、 RgBr反应，得到化合物X，化合物X与化合物 E进行缩合反应得到化合物XI，化合物XI经环合得到化合物XII,化合物 XII脱Rg保护基得到化合物A，其反应式为其中Rs为曱酰基、C1 C10垸酰基、芳酰基、芳基取代的C1 C10烷酰 基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；由化合物X 制备化合物A的反应可以一锅完成，中间体XI和XII可以不经分离。
8、权利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物在制备式A， 所示化合物中的用途，其中，按如下方法制备式A，所示化合物其中R,、 R2、 Z和X的定义与权利要求1相同； (1 )化合物I与化合物E进行缩合反应得到式VI所示化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中，Y为-N(Rs)2或-OR5， R5、 R6和R7相同或不同地选自C1 C10 烷基、C1 C10链烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中；化合物VI经还原、环合、氯代得到式A，化合物，其中中间体化合物 VII、化合物A可不经分离，其反应式为<formula>formula see original document page 7</formula> (2 )化合物I在还原条件下得到化合物VIII，化合物VIII与化合物E 进行缩合反应得到化合物VII和/或化合物IX,化合物VII和/或化合物IX 经环合、氯代得到式A，所示化合物，并且中间体化合物VII/化合物IX和化 合物A不经分离直接制备式A，所示化合物，其反应式为或
9、根据权利要求7或8所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的用 途，其特征在于，还原条件为在氢化催化剂存在条件下，通入氢气进行反应，氢化催化剂为把碳、活性镍、Pt02;或者还原条件为加入还原剂， 还原剂可以是铁粉、锌粉或氯化亚锡。
10、根据权利要求7所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物在制备 式A所示化合物中的用途，其特征在于，X为氰基的式A所示化合物，按 如下方法制备或者(2)其中，其中R,、 R2的定义与权利要求l相同；Y的定义与权利要求7相同。
11、 根据权利要求7或8所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的 用途，其特征在于，其制备方法中所述的化合物E为N,N-二曱酰胺二曱缩 醛、原曱酸三曱酯或原甲酸三乙酯，与E的反应条件是在常温或加热条件 下直接将底物与E混合进行反应。
12、 根据权利要求7或8所述的式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的 用途，其特征在于，其制备方法中的还原条件是采用铁粉作为还原剂。
13、 如下式II所示化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中，R2、 Z的定义与权利要求卜3中任意一项权利要求中的R R2、 Z定义相同。
14、如下式III所示化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中，R!、 R2、 Z的定义与权利要求l-3中任意一项权利要求中的R R2、 Z定义相同。
15、如下式IV所示化合物IV其中，R，、 R2、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的R" R2、 Z定义相同。
16、 如下式V所示化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R。 R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 R,、 R2、 X、 Z定义相同；R4的定义与权利要求5中定义相同。
17、 如下式VI所示化合物其中R,、 R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 Ri、 R2、 X、 Z定义相同；Y的定义与权利要求7中定义相同。
18、如下式VII所示化合物:其中R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 R2、 X、 Z定义相同；Y的定义与权利要求7中定义相同。
19、如下式VIII所示化合物o其中R。 R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 R,、 R2、 X、 Z定义相同。
20、如下式IX所示化合物IX其中R!、 R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 Ri、 R2、 X、 Z定义相同；Y的定义与权利要求7中定义相同。
21、如下式X所示化合物0X &其中R卜R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 R" R2、 X、 Z定义相同。R8的定义与权利要求7中定义相同。
22、如下式XI所示化合物XI其中R卜R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 R,、 R2、 X、 Z定义相同；Y、 Rg的定义与权利要求7中定义相同。
23、如下式XII所示化合物oXII其中R,、 R2、 X、 Z的定义与权利要求1-3中任意一项权利要求中的 Rp R2、 X、 Z定义相同；Rg的定义与权利要求7中定义相同。
全文摘要
本发明涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法，及其用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉类化合物的用途，及式I化合物的中间体。式I中，X为氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR₃、-NHCOOR₃、-CONR₃R₃’、-N＝CHR₃或-CO₂R₃，其中R₃和R₃’相同或不同地为氢、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；Z为-NH-或-O-或式Ⅱ；R₁及R₁’相同或不同地为甲酰基、C1～C10烷基、C1～C10链烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷酰基、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；R₂为C1～C10烷基、C1～C10链烯基或芳基，所述烷基不必须被卤素、烷氧基、芳基或者含1～2个O或N的杂环基取代，其中所述杂环基不必须被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；且当Z为-O-、R₁为甲基时，R₂不为甲基。
文档编号C07C255/00GK101602687SQ20081003896
公开日2009年12月16日 申请日期2008年6月13日 优先权日2008年6月13日
发明者张容霞, 李剑峰, 李海泓, 段宏亮, 沈敬山, 茆勇军, 凯 谢, 郭洪利 申请人:上海特化医药科技有限公司;中国科学院上海药物研究所