专利名称：马来酸桂哌齐特的制备方法
技术领域：
本发明涉及马来酸桂哌齐特的制备方法。
技术背景马来酸桂哌齐特(分子式C26H35N309)，英文名为CinepazideMaleate， 结构式(I)如下(i)马来酸桂哌齐特为新一代哌嗪类药物，具有改善脑代谢、抑制兴奋性 递质释放、促进GABA的释放、调解离子流通道，稳定细胞膜、阻断缺血 再灌注损伤、全面恢复血循环、激活5-HT神经元。临床上广泛用于心脑血 管疾病的治疗。由于马来酸桂哌齐特的用药剂量和临床用药量大，因此建立操作简便、反应易控、适合工业化生产的:c艺方法十分必要。目前，已有专利公开了马来酸桂哌齐特的制备方法，如 中国专利CN1631877A公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该方法 以四氢吡咯和氯乙酰氯制得氯乙酰吡咯啶，然后将其与哌嗪反应得到l-哌 嗪乙酰基吡咯啶，最后与3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯反应，再与马来酸成盐 得目标产物马来酸桂哌齐特。该方法所存在的一个显著缺陷是操作复杂， 难以控制，三废污染严重，同时成本较高，不易工业化生产；专利文献US3634411中报道了马来酸桂哌齐特的合成路线如下:即以反式3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯与1-哌嗪乙酰基吡咯啶反应，以 NaHC03为缚酸剂在无水苯中反应制得桂哌齐特，再与马来酸成盐；该法所 用的溶剂无水苯毒性较强，在制药业中已限制使用。中囯专利CN1631877A报道的合成方法中，以无机碱水溶液为缚酸剂， 产物收率较低；中国新药杂志[2003， 12 (8)， 625 626]和CN1876646中报道的合成方法为将反应物n、 m于ch2ci2中反应制得桂哌齐特，再与马来酸成盐，该方法存在的一个缺陷是以二氯甲烷做溶剂，溶剂的回收率较低；尸m"w。co(Pavia)， ￡d 18(11)， 828陽38(1963)[CA 60: 9313h]报道了氯乙酰基吡咯啶的合成方法如下该法以乙醚作为溶剂，乙醚沸点很低，极易燃易爆，应用十分危险。CN1631877A加入过量的吡咯烷作为缚酸剂，于二氯甲垸中反应，后处 理较繁琐；CN1876646则改用氯仿或丙酮作为制备稳定晶型产品的溶剂，但氯仿 的毒性大。实际操作中发现以单一的丙酮作为溶剂可以得到稳定晶型的产物，但重复性不够好。US2768202报道了 l-哌嗪乙酰基吡咯啶的合成方法如下:-ci,3、 K, — Hff "l 9、O 、n乂 K2C03,乙醇h在CN1631877A和CN1876646中所报道的方法所用哌嗪均是大大过量 的，后处理使用了水蒸气蒸馏和反复的减压蒸馏，过程比较烦琐，且反应 时需要回流条件，会导致双取代哌嗪副产物较多，产物不易纯化。马来酸桂哌齐特的粗品可用乙醇重结晶，不同文献报道的熔点不一， 但只有熔点为170 175 。C时才为稳定晶型的产品。 发明内容本发明的目的是提供一种马来酸桂哌齐特的制备方法，以克服现有技 术存在的上述缺陷。本发明的方法包括如下步骤(1) 将式(II)所示的氯乙酰吡咯啶、式(I)所示的哌嗪和盐酸，以 水为溶剂进行反应，然后加入碱性物质调节pH至10 13，再从反应产物 中收集式(III)所示的l-哌嗪乙酰基吡咯啶；(2) 将步骤(1)的产物在乙酸酯类溶剂中，与式(IV)所示的3，4,5-三甲氧基肉桂酰氯反应，收集反应产物中式(V)所示的桂哌齐特游离碱；(3) 再将游离碱与马来酸成盐，然后重结晶，获得式(VI)的马来酸 桂哌齐特；(4)将获得的(VI)的马来酸桂哌齐特在醇类和丙酮的混合溶剂中加 热回流0.5 5小时，然后从体系中收集晶型稳定的马来酸桂哌齐特，熔为173 174°C。所述的晶型稳定指的是马来酸桂哌齐特的熔点为170 175°C。合成路线如下:所述的式(n)所示的氯乙酰吡咯啶可以采用CN1631877A报道的方法所述的碱性物质选自NaOH、 KOH、 Na2C03或K2CO; 原料的摩尔比为.-氯乙酰吡咯啶哌嗪盐酸二i : 2 3 : 2 3;溶剂中，氯乙酰吡咯啶的含量为0.1 0.3g/ml;步骤(1)的反应温度为20 3(TC，反应时间为2 6小时；优选的，步骤(1)中，所说的从反应产物中收集式(III)所示的1-哌 嗪乙酰基吡咯啶的方法包括如下步骤加入碱性物质调节pH至10 13后，加入萃取剂氯仿，萃取反应体系中 的-哌嗪乙酰基吡咯啶，以除去其中的大部分哌嗪，然后在0.05 0.1MPa 下减压浓缩至无馏分出，获得浓縮物，再用水蒸气蒸馏浓缩物，蒸馏至浓 缩物中无哌嗪时停止蒸馏，以除去萃取带入的少量哌嗪，再加入甲苯回流分水至无水出后，过滤，干燥获得的固体，得式(III)所示的1-哌嗪乙酰 基吡咯啶；aM氯仿的用量为加入碱性物质调节pH至10 13后的产物的体积的0.8 1.5倍；步骤(2)中，所说的乙酸酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸丁酯； 优选的，步骤(2)包括如下步骤将3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯溶于乙酸乙酯，室温下加入1-哌嗪乙酰基 吡咯啶和乙酸乙酯的溶液，搅拌8 14小时，过滤，收集固体，干燥，加 水溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液用NaOH调pH二11 13，用氯仿萃 取，萃取物千燥浓縮后加入甲苯和环己烷的混合液，室温析晶3 6小时， 过滤干燥得产物；3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯与乙酸乙酯的重量体积比为0.2 0.5g/ml;1-哌嗪乙酰基吡咯啶与乙酸乙酯的重量体积比为0.1 0.5g/ml;甲苯和环己烷的体积比为1 : (0.3 0.7);3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯与1-哌嗪乙酰基吡咯啶的摩尔比为1 : (l 1.05);步骤(3)中，所说的将游离碱与马来酸成盐和重结晶为一种公知的方 法，如CN1631877A报道的方法；步骤(4)中，醇类和丙酮的混合溶剂的体积份数如下 醇类 1 2份， 丙酮3 4份所说的醇类优选乙醇或异丙醇中的一种以上，发明人发现，单独使用醇 类或丙酮，均不能获得较好的晶型稳定的马来酸桂哌齐特，而采用上述比例的醇类和丙酮的混合溶剂，可以使所获得的马来酸桂哌齐特为合乎熔点 要求的稳定晶型。本发明的优点是十分显著的(1) 采用水替代有机试剂为反应溶媒，制备1-哌嗪乙酰基吡咯啶，价 廉易得，三废污染少，且反应在室温下进行，节省能源，操作简便；(2) 以调碱、萃取得到产物，并除去了大部分哌嗪、再以水蒸气蒸馏 除去萃取带入的少量哌嗪，再用甲苯回流除水得产物，此法较现有技术中 的利用减压蒸馏、真空蒸馏和水蒸气蒸馏去除大量哌嗪等的提纯方法，操 作简便，过程容易控制，双取代哌嗪副产物较少，产物纯度高；(3) 桂哌齐特游离碱的制备过程，使用乙酸酯类作为反应溶剂，反应 产物的盐酸盐可析出，有利于产物的纯化。且乙酸酯类溶剂的回收率较高， 降低了溶剂损耗。(4) 在制备马来酸桂哌齐特的稳定晶型的过程中使用醇类(乙醇或异 丙醇中的一种或其混合液)与丙酮的混合溶剂，所得马来酸桂哌齐特的熔 点为173 174°C。用本发明所提供方法制备马来酸桂哌齐特，成本低，操作简便，收率较 高，产品性质稳定，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1氯乙酰吡咯啶(II)的合成，反应式:于1升反应瓶中加入氯乙酰氯(135g)和二氯甲垸(340ml)，冰盐浴冷却至一10°C，滴加三乙胺(127g)、吡咯烷(85g)和二氯甲烷(340ml) 的混合溶液，控制温度低于5。C，约2小时加完。于0 5。C下搅拌1小时。 室温下再搅拌l小时。抽滤，滤饼用二氯甲烷(510ml)洗涤，抽干，得褐 色滤液。滤液经水(150mlX3)洗后，浓縮得到褐色油状物158g，收率90%。实施例2步骤(1) 1-哌嗪乙酰基吡咯啶(III)的合成于2000ml反应瓶中，加入哌嗪(206g)和水(340ml)，搅拌溶解。加 入重量浓度为30%的盐酸(300ml)，搅拌后，室温滴加重量浓度为40%的 氯乙酰基吡咯啶的水溶液400g，搅拌反应6h后，加入NaOH，调节体系的 pH为ll，以氯仿(450mlX3)提取，合并提取液，于60°C 0.09MPa下减 压浓縮至无馏分出，得褐色油状物，水蒸气蒸馏至蒸馏至浓縮物中无哌嗪 时停止蒸馏，加入300ml甲苯加热回流分水至无水出后，过滤固体，干燥 得淡黄色粉末187.9g，熔点64。C，收率90%。步骤(2): 3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(IV)的合成于1000ml反应瓶中加入3， 4， 5-三甲氧基肉桂酸(107g)，再加入环己 烷(162ml)，室温下滴加氯化亚砜(270g)，滴完后，继续搅拌6小时，60 t:减压回收溶剂，得黄色固体109.5g，收率95%。 步骤(3):桂哌齐特游离碱(V)的合成将3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯(115.3g)溶于乙酸乙酯(430ml)置于 2000ml反应瓶中，室温下滴加1-哌嗪乙酰基吡咯啶(93g)和乙酸乙酯 (750ml)的溶液，搅拌12小时。过滤，收集固体，固体干燥后以水(500ml) 溶解，活性炭脱色，过滤，滤液用重量浓度为30。/。NaOH溶液调pH二12，氯仿萃取，干燥浓縮得褐色油状物。加入甲苯和环己烷的混合液(100ml/50ml)，室温析晶4小时，过滤干燥得淡黄色固体148.9g，收率80%, 纯度99.65% (HPLC)。步骤(4)马来酸桂哌齐特(VI)及其稳定晶型的制备于1000ml反应瓶中，加入桂哌齐特游离碱(87g)，加入乙醇(270ml) 搅拌溶解后，于室温下滴加顺丁烯二酸(24.6g)和无水乙醇(180ml)的混 合溶液，滴毕，搅拌3小时，过滤固体，抽干，固体以无水乙醇重结晶， 干燥，得白色固体105g。将白色固体置于乙醇和丙酮混合液(50ml/150ml)中，搅拌回流lh， 过滤，干燥得G色粉末100.4g，收率90%，熔点173 174。C， DSC: 1S2.6 。C。ESI: 417.23 ([M+H]+)。iH國匪R(CDCl3): 51.85(m, 2H， pyrrolidine, -CH2-)， 5L97(m， 2H, pyrrolidine, -CHr), S3.37(m, 6H, pyrrolidine, -CH2- / piperazine, -CH2-N-CH2-)， S3.45(m, 2H, pyrrolidine, -CH2-)， S3.80(s, 2H, -N-CHrCO-)， S3.85(s, 3H， -OCH3), 53.87(s, 6H, 2x-OCH3), 53.96(br, 4H, piperazine, -CH2-N-CHr), 56.27(s, 2H, maleic add, 2x-CH=), S6.72(d, 1H, -CH=), S6.74(s， 2H, ArH)， 37.57(d， 1H, -CH=), 513.65(br， 2H, maleic acid, 2x-COOH)。实施例3采用与实施例2相同的方法，其中，步骤(l)中，反应时间为6小时， 碱性物质采用KOH，并调节pH为13，步骤(1)所获得的产物为190g， 熔点64C，收率91%。采用与实施例2相同的方法，其中，歩骤(1 )中，碱性物质采用Na2C03， 并调节pH为ll，步骤(1)所获得的产物为183.7g，熔点64。C，收率88%。实施例5采用与实施例2相同的方法，其中，步骤(l)中，碱性物质采用K2C03， 并调节pH为11，步骤(l)所获得的产物为184.8g，熔点64"C，收率88.5%。实施例6采用与实施例2相同的方法，其中，步骤(4)中，将白色固体置于乙 醇和丙酮混合液(50ml/200ml)中，搅拌回流1.5h，过滤，干燥得白色粉末 98.2g，收率88%，熔点173 174。C， DSC: 182.6°C。
权利要求
1.马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将氯乙酰吡咯啶、哌嗪和盐酸，以水为溶剂进行反应，然后加入碱性物质调节pH至10～13，再从反应产物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶；(2)将步骤(1)的产物在乙酸酯类溶剂中，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，收集反应产物中的桂哌齐特游离碱；(3)再将桂哌齐特游离碱与马来酸成盐，然后重结晶，获得马来酸桂哌齐特；(4)将获得的马来酸桂哌齐特在醇类和丙酮的混合溶剂中加热回流，然后从体系中收集晶型稳定的马来酸桂哌齐特。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，加热回流 0.5 5小时。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所说的碱性物 质选自NaOH、 KOH、 Na2C〇3或K2C03 。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)原料的摩尔比为氯乙酰吡咯啶哌嗪盐酸二i : 2 3 : 2 3;溶剂中，氯乙酰吡咯啶的含量为0.1 0.3g/ml。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为 20 30°C，反应时间为2 6小时。
6. 根据权利要求1 5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中， 所说的从反应产物中收集式(m)所示的1-哌嗪乙酰基吡咯啶的方法包括 如下步骤加入碱性物质调节pH至10 13后，加入萃取剂氯仿，萃取反应体系中 的1-哌嗪乙酰基吡咯啶，以除去反应体系中的大部分哌嗪，然后在0.05 O.lMPa下减压浓缩至无馏分出，获得浓縮物，再用水蒸气蒸馏浓縮物，再 加入甲苯回流分水至无水出后，过滤，干燥获得的固体，得1-哌嗪乙酰基 吡咯锭；萃取剂氯仿的用量为加入碱性物质调节pH至10 13后的产物的体积的 0.8 1.5倍。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)包括如下步 骤将3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯溶于乙酸乙酯，室温下加入l-哌嗪乙酰基 吡咯啶和乙酸乙酯的溶液，搅拌8 14小时，过滤，收集固体，干燥，加 水溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液用NaOH调pH二10 13，用氯仿萃 取，萃取物干燥浓縮后加入甲苯和环己烷的混合液，室温析晶3 6小时， 过滤干燥得产物；3,4, 5-三甲氧基肉桂酰氯与乙酸乙酯的重量体积比为0.2 0.5g/ml; 1-哌嗪乙酰基吡咯啶与乙酸乙酯的重量体积比为0.1 0.5g/ml; 甲苯和环己烷的体积比为1 : (0.3 0.7);3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯与1-哌嗪乙酰基吡咯啶的摩尔比为1 : (1 1.05)。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，醇类和 丙酮的混合溶剂的体积份数如下醇类1 2份，丙酮3 4份。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醇类为乙醇或异 丙醇。
全文摘要
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，包括如下步骤将氯乙酰吡咯啶、哌嗪和盐酸，以水为溶剂进行反应，然后加入碱性物质调节pH，再从反应产物中收集1-哌嗪乙酰基吡咯啶，将产物在乙酸酯类溶剂中，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应，收集反应产物中的桂哌齐特游离碱，然后再将其与马来酸成盐，经重结晶，获得马来酸桂哌齐特。将获得的马来酸桂哌齐特在醇类和丙酮的混合溶剂中加热回流，然后从体系中收集晶型稳定的马来酸桂哌齐特。所得马来酸桂哌齐特的熔点为173～174℃。用本发明所提供方法制备马来酸桂哌齐特，成本低，操作简便，收率较高，产品性质稳定，适合工业化生产。
文档编号C07D295/00GK101260092SQ20081003600
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月14日 优先权日2008年4月14日
发明者峰 周, 张绍静, 李建其, 毛中兴, 鹏 解, 雷 黄 申请人:罗 军;上海医药工业研究院