专利名称：：一种合成2,3,4,5-四氢-1h-1,4-苯并二氮卓的新方法
技术领域：
：本发明涉及有机化合物的制备方法。二、技术背景苯并二氮卓类化合物是非常重要的药物中间体，在医药工业中有着广泛的应用。本公司2007年已开发出2，'3，4，5-四氢—lH-l，4-苯并二氮卓的成熟的生产工艺，并已进行了工业化生产，工艺路线如下(Pf^+NH2CH2COOC2H5HCI(P^T由于此工艺路线中第一步要用到溶剂吡啶，味道比较重，操作环境差，反应第二步羰基还原要求在无水条件下操作，反应条件苛刻，而且要用到易燃性还原剂四氢铝锂(LiAlH4)，导致生产成本高，而且存在安全隐患，所以开发新的成本更低的工艺路线势在必行。NH
发明内容本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成2，3，4，5-四氢^H-1，4-苯并二氮卓的新方法，原料易得，工艺简单，操作方便，环境友好，成本低。本发明为实现上述目的所采用的技术方案是一种合成2，3，4，5-四氧—lH-l，4-苯并二氮卓的方法，首先采用原料邻卤苄卤和乙二胺在有机溶剂中混合反应，分离纯化后得中间产物N-(2-卤苄基)乙二胺，再将中间产物溶于环合溶剂体系中，在催化剂存在下环合生成最终产物。具体反应方程式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(X1,X2=CI,Br，l)所述合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，首先采用原料邻卤苄卤和乙二胺在有机溶剂中混合并搅拌反应，反应温度-20—150°C，反应时间控制在2-48小时，分离纯化后得中间产物N-(2-卤苄基)乙二胺；再将中间产物溶于环合溶剂体系中，在催化剂存在下环合反应，反应温度控制在20—16(TC，反应时间2-100小时，环合反应.完毕分离纯化得最终产物。所述原料邻卤苄卤为邻氯苄氯、邻溴苄氯、邻氯苄溴或邻溴苄溴、邻碘节氯、邻碘节溴。所述原料配比为邻卤苄卤与乙二胺摩尔比为1:l一l:10。所述邻卤苄卤与有机溶剂重量比为1:1—1:30。所述环合反应中，中间产物与溶剂的重量比为1:l一l:20。所述催化剂与中间产物的摩尔比为1:5—1:100。所述第一步反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲苯、乙酸乙酯或四氢呋喃等。所述环合溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基苯胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、水、二氯甲垸、乙酸乙酯或异丙醇等。所述催化剂为醋酸钯、三苯基磷化钯、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、硫酸铜、铜、氧化亚铜、醋酸亚铜、醋酸铜、氧化铜或磷酸铜。本发明2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的合成方法与现有合成方法相比，具有显著的优点合成工艺步骤简单，工艺条件范围宽泛，安全易操作，操作环境友好，原料廉价易得，生产成本大幅降低，所得终产品产率高，纯度高，具有更广泛的应用前景。四具体实施方式-下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明不限于具体实施例。实施例1按下述工艺合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓，具体工艺为.首先分别称取原料lmol邻氯苄氯和lmol乙二胺，称取邻氯节氯10倍重量的有机溶剂二氯甲烷，将原料邻氯苄氯和乙二胺加入有机溶剂中，搅拌反应，反应温度20。C，反应时间控制在8小时，分离纯化后得中间产物N-(2-氯苄基)乙二胺；再将上述制得的lmol中间产物N-(2-氯苄基)乙二胺溶于中间产物10倍重量的甲苯环合溶剂体系中，加入0.2mol催化剂氯化亚铜环合反应，反应温度控制在10(TC，反应时间40小时，环合反应完毕常规分离纯化得最终产物，产品纯度为97%,收率为92.3°/。。实施例2根据实施例1所述工艺方法合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓，具体工艺条件及产品纯度、收率如下表所示。例2例3例4例5例6例7例8原料A邻氯苄氯邻氯苄氯邻氯苄氯邻溴苄氯邻氯苄溴苄氯、苄溴A:B(摩尔比)h51:10h31:8h21:41:6有机溶剂三氯甲垸水四氢呋喃甲苯二氯甲烷四氢呋喃水A:有机溶剂(重量比)1:21:201:6h131:25h171:30环合溶剂甲苯DMFDMS。THF水异丙醇乙酸乙酯C:溶剂(重量比)h11:41:15h18h71:20h12催化剂醋酸钯碘化亚铜氯化铜氧化亚铜硫酸铜醋酸亚铜磷酸铜<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求1.一种合成2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮卓的方法，其特征是首先采用原料邻卤苄卤和乙二胺在有机溶剂中混合反应，分离纯化后得中间产物N-(2-卤苄基)乙二胺，再将中间产物溶于环合溶剂体系中，在催化剂存在下环合生成最终产物。2、根据权利要求1所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是首先采用原料邻卤苄卤和乙二胺在.有机溶剂中混合并搅拌反应，反应温度-20—15(TC，反应时间控制在2-48小时，分离纯化后得中间产物N-(2-卤苄基)乙二胺；再将中间产物溶于环合溶剂体系中，在催化剂存在下环合反应，反应温度控制在20—16(TC，反应时间2-100小时，环合反应完毕分离纯化得最终产物。3、根据权利要求1或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是原料邻卤苄卤为邻氯苄氯、邻溴苄氯、邻氯苄溴或邻溴苄溴、邻碘苄氯、邻碘苄溴。4、根据权利要求1或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是原料配比为邻卤苄卤与乙二胺摩尔比为1:1—1:10。5、根据权利要求1或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是邻卤苄卤与有机溶剂重量比为1:l一h30。6、根据权利要求1或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是中间产物与溶剂的重量比为1:l一h20。7、根据权利要求1或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是催化剂与中间产物的摩尔比为1:5—1:100。8、根据权利要求1或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是第一步反应有机溶剂为二氯甲垸、三氯甲烷、水、甲苯或四氢呋喃等。9、根据权利要求1或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是第二步环合溶剂为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基苯胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、水、二氯甲烷、乙酸乙酯或异丙醇等。10、根据权利要求l或2所述的一种合成2，3，4，5-四氢-lH-l，4-苯并二氮卓的方法，其特征是催化剂为醋酸钯、三苯基磷化钯、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、硫酸铜、铜、氧化亚铜、醋酸亚铜、醋酸铜、氧化铜或磷酸铜。全文摘要本发明涉及有机化合物的制备方法。一种合成2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮卓的方法，首先采用原料邻卤苄卤和乙二胺在有机溶剂中混合反应，分离纯化后得中间产物N-(2-卤苄基)乙二胺，再将中间产物溶于环合溶剂体系中，在催化剂存在下环合生成最终产物。本发明2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮卓的合成方法与现有合成方法相比，具有显著的优点合成工艺步骤简单，工艺条件范围宽泛，安全易操作，操作环境友好，原料廉价易得，生产成本大幅降低，所得终产品产率高，纯度高，具有更广泛的应用前景。文档编号C07D243/00GK101270093SQ20081001124公开日2008年9月24日申请日期2008年4月28日优先权日2008年4月28日发明者宾于,姜人武,王延波,王荣良,秦学孔,邱春芳申请人:大连凯飞精细化工有限公司