专利名称：：用于不对称氢化的催化方法用于不对称氢化的催化方法
技术领域：
：本发明涉及用于不对称氢化的改进的催化方法。特别地，本发明涉及制备用于合成多巴胺-P-羟化酶的外周选择性抑制剂的新的中间体的方法，该方法涉及不对称催化氢化。本发明还涉及用于不对称催化氬化的新的过渡金属络合物。(R)-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(下面的式P的化合物)是可用于治疗某些心血管疾病的DPH的有效的、无毒的和外周选择性的抑制剂。化合物P及其制备方法公开于WO2004/033447。WO2004/033447中公开的方法涉及(R)-6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐((R)-6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺的结构如下显示为化合物Q)、[4-(叔丁基二曱基硅烷氧基)-3-氧代丁基]氨基曱酸叔丁酯和硫氰酸钾的反应。(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺(化合物Q)是合成化合物P的关键中间体。与胺连接的碳原子的立体化学导致化合物P的立体化学，因此化合物Q以尽可能纯的形式存在是有利的。换句话说，化合物Q的R对映体应占优势，并且存在很少的S对映体或没有S对映体存在。因此制备化合物Q的方法将有利地产生具有尽可能高的对映体过量(enantiomericexcess,e.e)的4匕合物Q。现已发现用于制备例如式Q的化合物的前体的有利的方法。该方法涉及相应的新的烯-氨基曱酸酯(ene-carbamate)的不对称催化氢化。该方法还可用来制备用于生产多巴胺-(3-羟化酶的其他外周选择性抑制剂的相似前体。也已发现可用在不对称催化氢化方法中的新的过渡金属络合物。该络合物特别有利，因为它在不对称氢化反应中显示高的活性和选择性。也已显示当在酸添加剂存在下进行氢化时，活性和选择性的水平被提高。使用Ru-BINAP和Ru-DuPhos催化剂的烯-氨基曱酸酯的氬化描述于Dupau,P.;Bruneau，C.;Dixneuf,RH.r".」^附m.1999，70，34671;和Dupau,P.;Hay,A,E.;Bruneau,C.;Dixneuf,P.H.r".2001，"，863。4吏用任一系统获得的最大e.e可达76(对一个特定底物可达92)。根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备下式A的化合物的S或R对映体的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>该方法包括在手性催化剂和氢源存在下使下式B的化合物经受不对称氢化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中X是CH2、氧或硫；&、112和尺3是相同的或不同的，并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4是烷基或芳基，其中术语烷基意指含有一至六个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、卣素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基意指苯基或萘基，其任选地被烷氧基、卣素或硝基取代；且术语卤素意指氟、氯、溴或碘。化合物B可称为烯-氨基曱酸酯。整个说明书中，除非另外指明，术语"烷氧基(alkoxy)"和"烷氧基(alkyloxy)"是等同的。在一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，R。R2和R3中的至少一个是氟。适合地，化合物A具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在一个实施方案中，R4是Q至C4烷基。任选地，R4是曱基(即甲基取代的烯-氨基曱酸酯)、乙基(即乙基取代的烯-氨基甲酸酯)或tBu(即tBu取代的烯-氨基曱酸酯)。优选地，R4是曱基。在一个可选实施方案中，R4是千基(即千基取代的烯-氨基曱酸酯)。手性催化剂可包括包含手性配体的过渡金属络合物。适合地，催化剂具有式[(双膦)Ru(芳烃)X，]Y、[(双膦)Ru(L)2]或[(双膦)Ru(L，)2X，2],其中双膦是手性的，X,是单负性单齿配体(singly-negativemonodentateligand),Y是平衡阴离子，L是单价负性配位配体，L，是非离子型单齿配体。可用于本发明的不对称氢化的双膦配体的实例显示于下文的方案1中。具有与方案1中的配体的立体化学相反的立体化学的双膦配体也可用于本发明的不对称氢化。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在一个实施方案中，双膦可以是BINAP或To旧INAP的R或S对映体。可选地，双膦可以是具有下式的化合物的R或S对映体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Rs是氢或烷基；Re是氢、囟素、烷基、烷氧基、羟基、手性羟基烷基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、乙烯基或烯丙基；且R7选自下述基团其中Rs是烷基、烷氧基或氨基，并且在存在不止一个Rs基团的情况下，每个R8可以是相同的或彼此不同的；或者P(R7)2基团可形成选自以下的基团其中R9是烷基。在一个实施方案中，双膦是(S)-PPhos或(R)-PPhos。优选地，双膦是下式的(S)-(-)-2,2'，6，6'-四甲氧基-4，4'-双(二(3,5-曱卡基)膦基)-3，3'-联吡啶或(R)-(+)-2，2',6,6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3，5-曱苄基)膦基)-3,3'-联吡咬ch3oCH300CH3.P[CeH3(CH3)2]2适合地，双膦是((R)-(+)-2，2'，6，6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-曱节基)膦基)-3,3'-联吡啶)。在一个实施方案中，X，是氯化物。在另一个实施方案中，Y是氯化物。X，和Y都可以是氯化物。在另一个实施方案中，芳烃是对伞花烃或苯。一种感兴趣的具体的催化剂是[RuCl(/0-To旧INAP(对伞花烃)]C1，其可由(R)-TolBINAP(CARN99646-28-3)和二氯-(对伞花烃)-钌(II)二聚体(CARN52462-29-0)形成。优选地，L是acac。适合地，L，是dmf。配体的其他选择包括乙酰基、三氟乙酰基、四氟硼酸根以及单胺和二胺。最优选地，络合物具有式[((R)-(+)-2，2',6,6'-四甲氧基-4，4'-双(二(3，5-曱节基)膦基)-3,3'-联吡啶)Ru(acac)2]。可选地，络合物具有式[((R)-(+)-2,2',6,6'-四曱氧基-4，4'-双(二(3,5-曱千基)膦基)-3,3'-联吡咬)RuCl2(dmf)2]。在一个实施方案中，氢化在酸的存在下进行。任选地，酸是HBF4、HC1、HBr、CF3S03H、CH3COOH或H3P04。优选地，酸是11304。在一个实施方案中，酸存在于溶剂中。例如，酸溶剂是二乙醚或水。在一个实施方案中，化合物B/酸的摩尔比的范围为从3.5/1至4/1。适合地，化合物B/酸的摩尔比的范围为从3.8/1至4/1。优选地，化合物B/酸的摩尔比的范围为从3.9/1至4/1。更优选地，化合物B/酸的摩尔比为4/1。在另一个实施方案中，化合物B/催化剂的摩尔比的范围为从100/1至1000/1。适合地，化合物B/催化剂的摩尔比的范围为从250/1至1000/1。优选地，化合物B/催化剂的摩尔比的范围为从500/1至1000/1。更优选地，化合物B/催化剂的摩尔比的范围为从750/1至1000/1。最优选地，化合物B/催化剂的摩尔比为1000/1。氢化可在溶剂的存在下进行。例如，氢化溶剂选自取代的或未取代的直链或支链d至C6醇、芳烃或其混合物。任选地，溶剂选自MeOH、EtOH、iprOH、l-PrOH、l-BuOH、2-BuOH、CF3CH2OH、DCM(二氯曱烷)、DCE(二氯乙烷)、THF(四氢呋喃)、甲苯、或MeOH和DCM的1:1混合物。氢化可在范围为从30。C至70。C的温度下进行。适合地，氢化在范围为从40。C至6(TC的温度下进行。优选地，氲化在范围为从5(TC至60。C的温度下进行。更优选地，氢化在60。C的温度下进行。氢化可在范围为从10巴至30巴的压力下进行。适合地，氬化在范围为从20巴至30巴的压力下进行。优选地，氬化在30巴的压力下进行。在一个进一步的实施方案中，该方法进一步包括随后重结晶式A的化合物。任选地，重结晶在DCM/己烷中进行。在一个实施方案中，化合物A是以S对映体的形式。在一个可选实施方案中，化合物A是以R对映体的形式。在一个更进一步的实施方案中，该方法进一步包括将化合物A的R或c例如，通过水解将化合物A的R或S对映体转化为式C的化合物的相应的R或S对映体。水解可使用曱醇中的40%的氢氧化钾来进行，然后分离粗胺，并用L-酒石酸使胺结晶为盐。取决于R4的性质，将化合物A转化为C的替代方法是可能的。例如，可使用下述方法温和的酸性裂解(在例如，三氟乙酸、HCl/EtOAc或HBr/AcOH的存在下)、酸性水解(有或没有溶剂的强酸水溶液)、催化氬解(具有氢源的Pd/C)等。氨基曱酸酯及其裂解方法的综合列表可在例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有才几合成中的寸呆护基)/TheodoraW.Green和PeterG.M.Wuts，第二版，Wiley画Interscience1991,第315-348页中找到。在一个更进一步的实施方案中，该方法进一步包括使式C的化合物的22其盐宽泛地说，通过将化合物C用作氨基组分以构成化合物E的取代的咪唑-2-硫酮环的N(l)部分，可将化合物C转化为化合物E。更具体地，化合物C上的氨基可转化为5-取代的咪唑-2-硫酮环，并且在5位被取代的基团可转化为-(CH2)n-NHR!2基团。在一个实施方案中，式C的化合物的R或S对映体或其盐与下式Dl的化合物反应然后在溶剂的存在下，D3与二烷基丙二酸盐和碱反应，以形成下式D4的化合物，以形成下式D3的化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>然后在溶剂的存在下，D4与适合的叠氮化物反应，并且随后与盐酸反应以形成式E的化合物。在一个进一步的实施方案中，在基本上惰性的溶剂中在有机酸的存在然后中间产物F至I随后脱保护基以产生下式E的化合物的相应的R或S对映体或其盐其中n表示1、2或3;R^表示氢、烷基或烷基芳基，Ru表示羟基保护基，且Rn表示氨基保护基，或者Ru如上文定义，但R^和R!3—起代表苯二曱酰亚氨基；盐反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>优选地，水溶性硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐或四烷基铵硫氰酸盐。优选地，溶剂是有机溶剂。在一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，n为2或3。优选地，X是0并且n为2或3。在一个进一步的实施方案中，Ri、R2和R3中的至少一个是氟。任选地，式C的化合物的R或S对映体和式D的化合物的反应产物是0S)-5-(2-氨乙基)-l-(l，2，3,4-四氢化萘-2-基)-l,3-二氢咪唑國2陽硫酮；(5)-5-(2-氨乙基)-1-(5，7-二氟-1,2，3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-苯并二氢吡喃-3-基-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i0-5-(2-氨乙基)-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(8-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(^)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-5-(2-氨乙基)-l-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(6,7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-疏酮；(5)-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-氯-8-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-曱氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(/>5-(2-氨乙基)-l-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i0-5-(2-氨乙基)-1-[6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-氨曱基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(7)-5-氨甲基-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-羟基-7-节基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-5-氨曱基-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(3-氨丙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；CS)-5-(3-氨丙基)-l-(5，7-二氟-l，2，3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(尺5>5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氬咪唑-2-疏酮；(尺5)-5-(2-氨乙基)-l-(6-曱氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-千基氨乙基)-1-(6-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-5-(2-千基氨乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-曱基氨乙基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-l-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-曱基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或(及)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-曱基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮。式C的化合物的R或S对映体和式D的化合物的反应产物也可以是以下的盐(5)-5-(2-氨乙基)-1-(1,2，3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(5)-5-(2-氨乙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-苯并二氢吡喃-3-基-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(6-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(A)-5-(2-氨乙基)-l-(8-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-1-(6,7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2_氨乙基)-l-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(5>5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(6,7,8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-疏酮；(及)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氯-8-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-曱氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-5-(2-氨乙基)-l-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-[6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-氨曱基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1,3-二氢咪唑-2-疏酮；(及)-5-氨曱基-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(/0-5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基-7-节基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-氨甲基-l-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(3-氨丙基)-l-(6,8-二氟苯并二氬吡喃-3國基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(5>5-(3-氨丙基)-1-(5,7-二氟-1，2,3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(尺5)-5-(2-氨乙基)-l-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(尺5>5-(2-氨乙基)-1-(6-曱氧基硫代苯并二氬吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-千基氨乙基)-1-(6-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-节基氨乙基)-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-曱基氨乙基)-l,3-二氢咪唑-2-疏酮；(/)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-曱基氨乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或(及)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-曱基氨乙基)-1,3-二氬咪唑-2-疏酮。优选地，所述盐为盐酸盐。可选地，式C的化合物的R或S对映体和式D的化合物的反应产物是下式P的化合物的相应的R或S对映体。NH2'HCI根据本发明的第二方面，提供了下式B的化合物27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中X是CH2、氧或硫；R,、112和113是相同的或不同的，并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4是烷基或芳基，其中术语烷基意指含有一至六个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、囟素、烷氧羰基或幾基羰基取代；术语芳基意指苯基或萘基，其任选地被烷氧基、卣素或硝基取代；且术语卣素意指氟、氯、溴或碘。在一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，RpR2和R3中的至少一个是氟。适合地，化合物B具有下式在一个实施方案中，R4是Q至C4烷基。任选地，R4是曱基(即曱基取代的烯-氨基曱酸酯)、乙基(即乙基取代的烯-氨基曱酸酯)或tBu(即tBu取代的烯-氨基曱酸酯)。优选地，R4是曱基。在一个可选实施方案中，R4是千基(即千基取代的烯-氨基曱酸酯)。根据本发明的另一方面，提供了包括包含手性配体的过渡金属络合物的手性催化剂在下式B的化合物的不对称氢化中的用途，其中化合物B如上文所述。催化剂可具有如上文所述的式[(双膦)Ru(芳烃)X，]Y、[(双膦)Ru(L)2]或。根据本发明的进一步的方面，提供了下式A的化合物，该化合物是以基本上纯的R对映体、基本上纯的S对映体、或R对映体和S对映体的混合物的形式其中X、RpR2、R3和R4具有与上文定义的相同的含义。如本文所用，术语"基本上纯的"指至少95%、优选地至少98%、更优选地至少99%、最优选地100%的百分比纯度。基本上纯的可定义为^95%纯的。在一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，RpR2和R3中的至少一个是氟。任选地，化合物A具有下式在一个实施方案中，R4是C,至C4烷基。任选地，R4是曱基、乙基或tBu。优选地，R4是曱基。在一个可选实施方案中，R4是节基。在一个实施方案中，化合物A是以R对映体的形式。在一个可选实施方案中，化合物A是以S对映体的形式。在一个进一步的实施方案中，化合物A是以R对映体和S对映体的混合物的形式。任选地，混合物是外消旋混合物。根据本发明的进一步的方面，提供了一种过渡金属络合物，其包含配体(R)-(+)-2，2'，6，6'-四曱氧基-4，4'-双(二(3,5-曱千基)膦基)-3,3'-联吡啶(化合物J):CH3OCHs在一个实施方案，络合物具有式[((R)-(+)-2，2',6,6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-曱苄基)膦基)-3,3'-联吡啶)Ru(芳烃)X，]Y、[((R)-(+)-2,2',6,6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-甲千基)膦基)-3,3'-联吡啶)Ru(L)2]或[((R)-(+)-2，2',6，6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-曱节基)膦基)-3,3'-联吡咬)Ru(L，)2X，2],其中X，是单负性单齿配体，Y是平衡阴离子，L是双负性双齿配体以及L，是非离子型单齿配体。在一个实施方案中，X，是氯化物。在另一个实施方案中，Y是氯化物。X，和Y都可以是氯化物。在另一个实施方案中，芳烃是对伞花烃或苯。在一个进一步的实施方案中，L是acac。任选地，L，是dmf。配体的其他选择包括乙酰基、三氟乙酰基、四氟硼酸根以及单胺和二胺。在一个进一步的实施方案中，络合物具有式[((R)-(+)-2，2'，6,6'-四曱氧基-4，4'-双(二(3，5-甲千基)膦基)-3，3'-联吡啶)1^1(:12((^102]。在一个实施方案中，络合物适合用作催化剂。根据本发明的进一步的方面，提供了(R)-(+)-2，2',6，6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3，5-甲节基)膦基)-3,3'-联吡啶(化合物J):OCH30CH3Ru催化的氢化研究已显示出在基于Ru(Xyl-P-Phos)的催化剂的存在下，使用甲基取代的烯-氨基曱酸酯和乙基取代的烯-氨基曱酸酯获得了完全的转化和可达90°/。的e.e。已发现，在烯氨基曱酸酯底物的不对称氬化中反应性和对映选择性以OBnO'BiKOEtOMe的顺序变化。曱基取代的烯-氨基曱酸酯表现出与乙基取代的烯-氨基曱酸酯相似的转化率和e.e.，尽管发现曱基取代的烯-氨基曱酸酯比乙基取代的烯-氨基曱酸酯的反应性略强。此外，氢化产物重结晶时，发现由曱基取代的烯-氨基曱酸酯氢化产生的产物具有比由乙基取代的烯-氨基曱酸酯氢化产生的产物更高的对映体纯度(enantiopurity)提高。因此，由于结合了良好的活性、选择性和容易通过重结晶提高对映体纯度，曱基取代的烯-氨基曱酸酯可能优于乙基取代的烯-氨基曱酸酯。也还研究了使用基于铑的催化剂的不对称氢化。具体地，已研究了[Rh-(双膦)(L)]X"阳离子络合物(其中L-环辛二烯，iX"=BF4、OTf)。Rh-双膦催化的氬化显示中等的到高的活性，以及对烯-氨基曱酸酯底物的低的对映选择性。现将参考下述实施例来描述本发明。实验实施例使用基于钌-双膦的催化剂(表1至表4)和基于铑-双膦的催化剂(表5)来进行催化剂对前手性的烯-氨基曱酸酯la-c的对映选择性氢化的影响的研究(如下文方案2中所示)。最初的测试在MeOH中、以底物与催化剂的摩尔比(S/C)为100/1、在30巴H2压力下进行。反应在8孔平行压力氬化器(parallelpressurehydrogenator)ArgonautEndeavour中运行。方案21a-c(R)画2a-ca:OEtb:OfBuc:OBn其中相应地，R=a、b或c。仏赠做就RuCl2(Ar-P-Phos)(dmf)2催化剂来说，活性是底物依赖性的，并且如下变化OEt-'Bu>OBn(表1,条目1;表2,条目l和表3，条目1)。观察到对映选择性是底物依赖性的，且乙基取代的烯-氨基曱酸酯la产生最高的e.e(表l，条目4;表2，条目4和表3，条目3)。一般而言，发现带有氯化物阴离子配体的钌-芳烃-P-Phos催化剂的选择性最高(表l,条目1;表2,条目4和表3，条目3)。当采用乙基烯氨基曱酸酯la时，一种具体的催化剂Ru(A-Xyl-P-Phos)(acac)2产生完全的转化率和90%的e.e。在某些实例中，没有测定底物lb的HPLC转化率和对映选择性，因为底物lb和i-氨基甲酸酯重叠。尝试优化HPLC的方法没有引起(lb+(及)-2b)对(5)-2b的面积比的改变。就这种底物来说，当前精确的对映选择性的测定只有当反应达到完全转化时(例如表2，条目l和4，当254nm和210nm处的对映选择性值一致时)才是可能的。在某些实例中，观察到在大约3分钟时洗脱的副产物。尽管这种副产物仍未被鉴定，但它可能是溶液中的这些烯-氨基曱酸酯在延长的反应时间下差的稳定性或其与醇溶剂反应的结果。Ru(COD)(双曱代烯丙基)2和Ru(COD)(CF3C00)2(COD=，1,5-环辛二烯)的前体与双膦配体的组合已在底物la的氢化中^皮测试。一4殳而言,发现由这些钌前体产生的催化剂的活性和选择性是低的(表4)。表l.使用基于Ru-双膦的催化剂的la的不对称氢化。a<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>a)反应条件0.3mmolla,0.003mmol催化剂(S/C=100/l),3mLMeOH,60°C，30巴H2，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD柱测定e.e.，70%MeOH:30%IPA,0.5mL/min。c)NA二无法获得表2.使用基于Ru-双膦的催化剂的lb的不对称氢化。a<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>a)反应条件0.3mmol底物，0.003mmol催化剂(S/C=100/l),3mLMeOH,60°C,30巴H2，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChimlPakAD柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA,0.5mL/min。c)ND二未测定。表3.使用基于Ru-双膦的催化剂的lc的不对称氢化。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>a)反应条件0.3mmol底物，0.003mmol催化剂(S/C=100/l),3mLMeOH，60°C,30巴H2，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA，0.5mL/min。c)NA二无法获得。表4.使用原位基于Ru-双膦的催化剂的la的不对称氲化。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>a)反应条件0.3mmolla、0.003mmol催化剂钌前体、0.0036mmol配体在1mLMeOH中于60。C搅拌0.5小时(S/C=100/l),3mLMeOH,60°C,30巴H2,未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA,0.5m!Vmin。使用通式为[Rh(双膦)(COD)]X(X-BF4、OTf)的催化剂的烯-氨基甲酸酯la-c于曱醇中S/C100、60°C、30巴H2的氬化导致低的对映选择性，通式中双膦是Xyl-P隱Phos、P-Phos、Xyl-PhanePhos、PhanePhos、MeBophoz、Spiro画P、H8-BINAM-P(表5)。表5.使用基于Rh-双膦的催化剂的不对称氢化。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>a)反应条件0.3mmol底物，0.003mmol催化剂(或0.003mmol铑前体)、0.0036mmol配体在1mLMeOH中于室温搅拌0.5小时(S/C=100/l)，3mLMeOH,60°C,30巴H2，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD柱测定e.e.，70%MeOH:30%IPA,0.5mL/min。溶身，湿^々在力炎'必研究方案3中所示的反应，以便确定溶剂、温度和压力在Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2催化的la的不对称氢化中的影响。研究显示，在S/C100时(表6)，MeOH是优先选择的溶剂，产生最高的对映选择性(表6，条目1-11)。此外，在MeOH中的温度和压力实验显示，活性既是温度依赖性的(表6,条目1、12和15)，还是在低温下压力依赖性的(表6，条目15和16(低T)对比条目1和17(较高T))。明显地，反应的对映选择性既不是温度依赖性的，也不是压力依赖性的(表6,条目1、15和17)。方案3Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2S/C100H2,溶剂，20h(R)國2a表6.溶剂、温度和压力在Ru(i)-Xyl-P-Phos(acac)2催化的la的不对称氢化中的影响。a<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>a)反应条件0.3mmolla,0.003mmol催化剂(S/C=100/l),3mL溶剂,未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD-H柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA,0.5m!7min。Ru催化的不对称氢化中的浓度优化实验(参见下文方案4)以底物对催化剂的比例为500/1来进行。如表7中所示，以S/C500和0.5M的底物浓度，并且在Ru(i-Xyl-P-Phos)(acac)2(条目1)的存在下，获得了中等的转化率。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>表7.在Ru催化的la的不对称氢化中的浓度优化。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>a)反应条件0.3mmolla,S/C=500/l，MeOH,未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD-H柱测定e.e.，70%MeOH:30%IPA,0.5mL/min。颠財在使用一系列基于Ru-双膦的催化剂的不对称氢化中，测试比在[(双膦)RuLX2]催化实验(参见表1)中使用的底物la更高纯度的底物la(表8)。一般而言，就钌-dmf加合物来说，观察到与前面的批次相似的性能(表8,条目1和3对比表1，条目l和4)。就Ru(及-Xyl-P-Phos)(acac)2来说，观察到略微较高的e.e(表8，条目8和9对比表1，条目12)。当使用更纯的材料时，基于Ru-芳烃的催化剂的活性更高(表8,条目5对比表3，条目7;表8,条目6对比表1，条目9)。[RuCl(及-Tol-BINAP)(对伞花烃)]Cl不仅显示增加的活性，还显示改进的对映选择性(表8，条目7对比表1，条目10)，而Ru(S-P-Phos)(acac)2催化剂没有导致向氢化产物的转化(表8,条目IO对比表1，条目13)。表8.使用基于Ru-双膦的催化剂的la的不对称氬化。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>a)反应条件0.3腿olla,0.003mmol催化剂(S/C=100/l),3mLMeOH，60°C，30巴H2，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD-H柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA,0.5mL/min。f差承^^M^-肩差f虔凝在相似的Ru-双膦催化剂篩选中研究曱基取代的烯-氨基曱酸酯ld。外消旋物2d通过Pd/C催化的ld的氬化来获得(下文的方案5)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>表9中的结果显示底物ld表现出与底物la相似的活性和对映选择性。Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2没有显示活性(表9，条目9)。不希望受理论所限，催化剂的性能可能强烈地依赖于材料中存在的杂质的类型和水平。表9.使用基于Ru-双膦的催化剂的ld的不对称氬化。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>a)反应条件0.3mmolld，0.003腿ol催化剂(S/O100/1),3mLMeOH，60'C,30巴H2，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD-H柱测定e.e.和转化率，70%MeOH:30%IPA,0.5mL/min。保留时间ld,10.6分钟(在254nm处99.3%的化学纯度，在210nm处96.3%的化学纯度)；(及)-2d,8.5分钟;(S)-2d，9.8分钟。^^^^^/^nr/f-J^/^-P^wyflcac^^^^W/a々W的蟲/么^参询研究了酸对Ru(i-Xyl-P-Phos)(acac)2催化的氢化的影响。观察到(表10)在Ru(/-Xyl-P-Phos)(acac)2催化剂和不同酸的存在下，获得完全氢化的产物2d。因为测试反应在高催化剂负载下运行，因此在活性方面没有区别，而对映选择性并不高度依赖于所用的酸的类型。表10.使用Ru(及-Xyl-P-Phos)(acac)2和酸添加剂的la和Id的不对称氢化。a<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>a)反应条件0.3mmol底物，0.003mmol催化剂，0.03mmol酸(S/,C=100/25/1),3mLMeOH,30巴H2,未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD-H柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA，0.5mL/min。c)48。/。副产物。(1)52%副产物在Ru(/-Xyl-P-Phos)(acac)2催化剂和作为添加剂的11304的存在下la的氢化可在较低的温度下进行(表11)并且温度与对映选择性无关的事实表明，较低的催化剂负载是可实现的。选择H3P04来进行催化剂负载的优化，并且底物与酸的比例固定在4比1。在底物与催化剂的比例为1000/1时，两种底物的不对称氢化以高转化率进行(表12)。如表12中所见，底物ld比la的反应性略高。不希望受理论所限，认为在这些实验中观察到的略微较低的对映选择性可能是由于增加的酸与催化剂的比例。表11.温度对la的不对称氢化的影响。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>a)反应条件0.3mmol底物la，0.003mmol催化剂，0.03mmol酸(S/酸/C二100/25/1),3mLMeOH，30巴H2，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD-H柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA,0.5mL/min。表12.使用Ru(:Xyl-P-Phos)(acac)2的la和ld不对称氢化的反应条件的优化。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>a)反应条件底物，催化剂，(8/酸=4/1),3mLMeOH,30巴Hz，未优化的反应时间20小时。b)使用DiacelChiralPakAD-H柱测定e.e.,70%MeOH:30%IPA,0.5mIVmin。对鍵谬遂颠絲产物的对映体纯度可通过重结晶来进一步改进。例如，将达到〉98。/。转化率和〉90Q/。e.e.的反应混合物组合，并通过重结晶来测试对映体纯度的提高。由一次重结晶实验发现，DCM/己烷可使产物(R)-2d的对映体纯度从91%e.e提高至98.7%e.e。该重结晶实验的收率为70%。蒸发产物2a(大约91%e.e)的MeOH溶液产生结晶残留物，其用DCM/己烷-1/25的混合物洗涤。得到的产物以75%的收率和93%的e.e回收，表明产物2a的对映体纯度的提高。优选的反应条件可如下所述底物ld(曱基取代的烯-氨基曱酸酯)在下述条件下以>99%的转化率和90°/。的e.e.还原成期望的产物在Ru(W-Xyl-P-Phos)(acac)2和11304的存在下，底物/酸/催化剂的比例为1000/250/1,0.5M的于曱醇中的底物浓度，60。C和30巴H2压力。重要地，产生于催化步骤的产物的对映体纯度可通过DCM/己烷的未优化的重结晶提高至98.7。/。e.e.。合成(及)-Xyl-P-PhosRuCl2(dmf)2的实验程序将[Ru(苯)Cl2]2(0.147mmol,75mg)和(/)-Xyl-P-Phos(0.32mmo1，242mg)装入25mLSchlenk管中，并通过对管执行真空/N2循环将管抽空。注射2mLDMF，并在N2下于105。C搅拌得到的混合物2小时。在高真空下去除溶剂，并将得到的棕色固体用于催化，而没有进一步纯化。应理解，本发明可在所附权利要求的范围内变化。权利要求1.一种用于制备下式A的化合物的S或R对映体的方法，所述方法包括在手性催化剂和氢源的存在下使下式B的化合物经受不对称氢化，其中X是CH2、氧或硫；R1、R2和R3是相同的或不同的，并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4是烷基或芳基，其中术语烷基意指含有一至六个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基意指苯基或萘基，其任选地被烷氧基、卤素或硝基取代；且术语卤素意指氟、氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的方法，其中X是O。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R。R2和R3中的至少一个是氟。4.根据权利要求1所述的方法，其中化合物A具有下式5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R4是C!至Q烷基。6.根据权利要求5所述的方法，其中R4是曱基、乙基或tBu。7.根据权利要求6所述的方法，其中R4是曱基。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中R4是节基。9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述手性催化剂包括包含手性配体的过渡金属络合物。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述催化剂具有式[(双膦)Ru(芳烃)X，]Y、[(双膦)Ru(L)2]或[(双膦)Ru(L，)2X，2]，其中所述双膦是手性的，X，是单负性单齿配体，Y是平衡阴离子，L是双负性双齿配体，且L，是非离子型单齿配体。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述双膦是BINAP或To旧INAP的R或S对映体。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述双膦是具有下式的化合物的R或S对映体其中Rs是氢或烷基；R6是氢、卣素、烷基、烷氧基、羟基、手性羟基烷基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、乙烯基或烯丙基；且R7选自以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rs是烷基、烷氧基或氨基，并且在存在不止一个Rs基团的情况下，每个R8可以是相同的或彼此不同的；或者P(R7)2基团可形成选自以下的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R9是烷基。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述双膦是(S)-PPhos或(R)画PPhos。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述双膦是下式的(S)-(-)-2,2',6，6'画四曱氧基-4，4'-双(二(3,5-曱节基)膦基)-3,3'-联吡啶或(RH+)-2，2',6,6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-曱千基)膦基)-3,3'-联吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>15.根据权利要求14所述的方法，其中所述双膦是((11)-(+)-2,2',6,6'-四曱氧基-4，4'-双(二(3,5-曱苄基)膦基)-3,3'-联吡啶)。16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中X，和Y是氯化物。17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中芳烃是对伞花烃或苯。18.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中L是acac。19.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中L，是dmf。20.根据权利要求10所述的方法，其中所述络合物具有式[((R)-(+)-2,2',6，6'誦四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-甲爷基)膦基)-3,3'-联吡口定)Ru(acac)2]。21.根据权利要求10所述的方法，其中所述络合物具有式[((R)國(+)國2,2'，6,6'曙四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-曱节基)膦基)國3,3'-联吡咬)RuCl2(dmf)2]。22.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述氢化在酸的存在下进行。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述酸是HBF4、HC1、HBr、CF3S03H、CH3COOH或H3P04。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述酸是H3P04。25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中所述酸存在于溶剂中。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂是二乙醚或水。27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述化合物B/酸的摩尔比的范围为从3.5/1至4/1。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物B/酸的摩尔比的范围为从3.8/1至4/1。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述化合物B/酸的摩尔比的范围为从3.9/1至4/1。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述化合物B/酸的摩尔比为4/1。31.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述化合物B/催化剂的摩尔比的范围为从100/1至1000/1。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述化合物B/催化剂的摩尔比的范围为从250/1至1000/1。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物B/催化剂的摩尔比的范围为乂人500/1至1000/1。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述化合物B/催化剂的摩尔比的范围为从750/1至1000/1。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物B/催化剂的摩尔比为1000/1。36.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述氢化在溶剂的存在下进行。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述溶剂选自取代的或未取代的直链或支链d至C6醇、芳烃或其混合物。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述溶剂选自MeOH、EtOH、iprOH、l隱PrOH、l-BuOH、2-BuOH、CF3CH2OH、DCM、DCE、THF、曱苯、或MeOH和DCM的1:1混合物。39.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述氢化在范围为从3(TC至70。C的温度下进行。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述氬化在范围为从40。C至6(rc的温度下进4亍。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述氢化在范围为从50。C至60。C的温度下进行。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述氢化在60。C的温度下进行。43.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述氢化在范围为从IO巴至30巴的压力下进行。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述氢化在范围为从20巴至30巴的压力下进行。45.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述氢化在30巴的压力下进行。46.才艮据任一前述权利要求所述的方法，其进一步包括随后重结晶所述式A的化合物。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述重结晶在DCM/己烷中进行。48.根据任一前述权利要求所述的方法，其中化合物A是以S对映体的形式。49.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中化合物A是以R对映体的形式。50.—种用于制备下式C的化合物的R或S对映体的方法，其包括通过根据任一前述权利要求所述的方法形成式A的化合物的R或S对映体，然后将所述化合物A的R或S对映体转化为式C的化合物的相应的R或S对映体。51.根据权利要求50所述的方法，其中通过涉及用H取代-Q^0)-0-R4基团的反应将所述化合物A转化为化合物C。52.根据权利要求50或51所述的方法，其中通过水解将所述化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>53.其包括根据权利要求50、51或52所述的方法形成式C的化合物的R或S对映体，并且将所述式C的化合物的R或S对映体转化为式E的化合物的R或S3于映体。54.根据权利要求53所述的方法，其中通过将所述化合物C用作氨基组分以构成化合物E的取代的咪唑-2-硫酮环的N(l)部分，将所述化合物C转化为所述化合物E。55.根据权利要求53或54所述的方法，其中，所述化合物C上的氨基被转化为5-取代的咪唑-2-硫酮基团，并且5-取代的基团用-(CH2)n-NHR,2基团替换，其中Ri2表示氢、烷基或烷基芳基。56.根据权利要求53或54所述的方法，其包括在基本上惰性的溶剂中在有机酸的存在下，使所述式C的化合物的R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中n表示l、2或3;当n为l或2时，1112表示氩、烷基或烷基芳基；Rn表示羟基保护基，而R,3表示氨基保护基；当n表示3时，Rn表示羟基保护基，但1112和1113—起代表苯二曱酰亚氨基；然后中间产物F至I随后脱保护基57.根据权利要求53至56中任一项所述的方法，其中X是O。58.根据权利要求53至57中任一项所述的方法，其中n为2或3。59.根据权利要求53至58中任一项所述的方法，其中Rp112和R3中的至少一个是氟。60.根据权利要求53至56中任一项所述的方法，其中所述化合物E是(5)-5-(2-氨乙基)-1-(1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(5>5-(2-氨乙基)-l-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-l,3-二氢咪唑-2-疏酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-苯并二氢吡喃-3-基-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(W)-5-(2-氨乙基)-l-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(6-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(8-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(7)-5-(2-氨乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6,7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(A)-5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氬咪唑-2-硫酮；(5>5-(2-氨乙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-5-(2-氨乙基)-l-(6,7,8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-5-(2-氨乙基)-l-(6-氯-8-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-曱氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(力-5-(2-氨乙基)-l-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(及)-5-(2-氨乙基)-l-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-1-[6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(A)-5-氨曱基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-氨甲基-l-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-氨乙基)-l-(6-羟基-7-千基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-氨曱基-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(3-氨丙基)-l-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；(5>5-(3-氨丙基)-1-(5,7-二氟-1，2,3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(尺5>5-(2-氨乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(尺5>5-(2-氨乙基)-1-(6-曱氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i)-5-(2-千基氨乙基)-l-(6-曱氧基苯并二氢吡喃-3-基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-5-(2-千基氨乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(i0-l-(6-羟基苯并二氬吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨乙基)-l，3-二氢咪唑-2-硫酮；(/)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-曱基氨乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或(及)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-曱基氨乙基)-l,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其盐。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。62.根据权利要求53至56中任一项所述的方法，其中所述化合物E是下式P的化合物的相应的R或S对映体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>63.手性催化剂在下式B的化合物的不对称氢化中的用途，所述手性催化剂包括包含手性配体的过渡金属络合物，其中X、R,、R2、R3和R4具有与权利要求1定义的相同的含义。64.根据权利要求63所述的用途，其中所述催化剂具有式[(双膦)Ru(芳烃)X，]Y、[(双膦)Ru(L)2]或[(双膦)Ru(L，)2X，2],其中所述双膦是手性的，X，是单负性单齿配体，Y是平衡阴离子，L是双负性双齿配体，且L，是非离子型单齿配体。65.根据权利要求64所述的用途，其中所述双膦是BINAP或To旧INAP的R或S对映体。66.根据权利要求64所述的用途，其中所述双膦是具有下式的化合物的R或S对映体其中Rs是氢或烷基；R6是氢、囟素、烷基、烷氧基、羟基、手性羟基烷基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基、乙烯基或烯丙基；且R7选自以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rs是烷基、烷氧基或氨基，并且在存在不止一个R8基团的情况下，每个R8可以是相同的或彼此不同的；或者P(R7)2基团可形成选自以下的基团其中R9是烷基。67.根据权利要求64所述的用途，其中所述双膦是(S)-PPhos或(R)-PPhos。68.根据权利要求64所述的用途，其中所述双膦是下式的(S)-(-)-2，2',6，6'画四曱氧基國4，4'-双(二(3,5-曱节基)膦基)陽3，3'-联吡啶或(R)-(+)-2，2',6,6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3，5-曱千基)膦基)-3，3'-联吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>69.根据权利要求68所述的用途，其中所述双膦是(11)-(+)-2，2',6,6'-四曱氧基-4，4'-双(二(3,5-曱千基)膦基)-3，3'-联吡啶。70.根据权利要求64至69中任一项所述的用途，其中X，和Y是氯化物。71.根据权利要求64至70中任一项所述的用途，其中芳烃是对伞花烃或苯。72.根据权利要求64至69中任一项所述的用途，其中L是acac。73.根据权利要求64至70中任一项所述的用途，其中L，是dmf。74.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述络合物具有式[((R)-(+)-2,2',6，6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3,5-曱千基)膦基)國3，3'-联吡咬)Ru(acac)2]。75.根据权利要求63或64所述的用途，其中所述络合物具有式[((R)國(+)-2,2'，6,6'國四曱氧基-4,4'-双(二(3，5-曱千基)膦基)-3,3'-联吡咬)RuCl2(dmf)2]。76.下式A的化合物，所述化合物是以基本上纯的R对映体、基本上纯的S对映体或所述R对映体和所述S对映体的混合物的形式其中X是CH2、氧或硫；R。112和113是相同的或不同的，并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4是烷基或芳基，其中术语烷基意指含有一至六个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、卣素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基意指苯基或萘基，其任选地被烷氧基、卣素或硝基取代；且术语卣素意指氟、氯、溴或石典。77.根据权利要求76所述的化合物，其中X是O。78.根据权利要求76或77所述的化合物，其中Rp112和113中的至少一个是氟。79.根据权利要求76所述的化合物，其中化合物A具有下式80.根据权利要求76至79中任一项所述的化合物，其中R4是d至C481.根据权利要求80所述的化合物，其中R4是曱基、乙基或tBu。82.根据权利要求81所述的化合物，其中R4是甲基。83.根据权利要求76至79中任一项所述的化合物，其中R4是卡基。84.根据权利要求76至83中任一项所述的化合物，其中所述化合物是以R对映体的形式。85.根据权利要求76至83中任一项所述的化合物，其中所述化合物是以S对映体的形式。86.根据权利要求76至83中任一项所述的化合物，其中所述化合物是以所述R对映体和所述S对映体的混合物的形式。87.根据权利要求87所述的化合物，其中所述混合物是外消旋混合物。88.下式B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中X是CH2、氧或硫；R,、112和Rs是相同的或不同的，并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R4是烷基或芳基，其中术语烷基意指含有一至六个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、卣素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基意指苯基或萘基，其任选地被烷氧基、卣素或硝基取代；且术语卤素意指氟、氯、溴或石典。89.根据权利要求88所述的化合物，其中X是O。90.根据权利要求88或权利要求89所述的化合物，其中R,、112和R3中的至少一个是氟。91.根据权利要求88所述的化合物，其中化合物B具有下式其中R4是烷基或芳基。92.根据权利要求88至91中任一项所述的化合物，其中R4是d至C4坑基o93.根据权利要求92所述的化合物，其中R4是曱基、乙基或tBu。94.根据权利要求93所述的化合物，其中R4是曱基。95.根据权利要求88至91中任一项所述的化合物，其中R4是千基。96.—种过渡金属络合物，其具有式[((11)-(+)-2,2',6,6'-四曱氧基-4,4'-双(二(3，5-甲苄基)膦基)-3，3'-联吡啶)RuCl2(dmf)2]。97.—种方法，其基本上如本文参考实施例所述的。98.—种用途，其基本上如本文参考实施例所述的。99.一种催化剂，其基本上如本文参考实施例所述的。100.化合物A，其基本上如本文参考实施例所述的。101.化合物B,其基本上如本文参考实施例所述的。全文摘要一种用于制备式A的化合物的S或R对映体的方法，该方法包括在手性催化剂和氢源存在下使式B的化合物经受不对称氢化，其中X是CH<sub>2</sub>、氧或硫；R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>是相同的或不同的，并且表示氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且R<sub>4</sub>是烷基或芳基，其中术语烷基意指含有一至六个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代；术语芳基意指苯基或萘基，其任选地被烷氧基、卤素或硝基取代；且术语卤素意指氟、氯、溴或碘。文档编号C07D311/00GK101627023SQ200780051168公开日2010年1月13日申请日期2007年12月12日优先权日2006年12月12日发明者A·扎诺蒂-杰罗萨,D·A·利尔茅斯,G·A·格拉萨,亚历山大·别利亚夫申请人:拜尔坡特拉有限公司