专利名称：：可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。
背景技术：
：糖原合酶激酶-3(GSK-3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含各自由不同基因编码的ot和P异形体[Coghlan等人，67e迈""7《2000，7,793-803;以及Kim和Kimmel，Cwrr.0//j7io/7(7e/e〃"Zer.，2000/。，508-514]。GSK-3牵涉于各种疾病、疾患和病症中，包括糖尿病，阿尔茨海默氏病、中枢神经系统疾病如双相型障碍、精神分裂症、脑中风、亨廷顿病和其他神经变性疾病，白血球减少和心肌细胞肥大[PCT申请Nos.:W099/65897和W000/38675;和Haq等人，/.Ce//A/o/.2000，7J/，117-130]。这些疾病、疾患和病症与其中GSK-3起作用的某些细胞信号途径的工作异常有关。发现GSK-3使许多调节蛋白磷酸化并调控它们的活性。上述蛋白包括糖原合酶，其是糖原合成所需的速率限制酶，与微管相关的T蛋白质，基因转录因子P-连环蛋白，翻译起始因子elF2B,以及ATP柠檬酸盐裂合酶，洋虫胶(axin)、热休克因子-1、c-c-顶/c、c-迈76、CREB和CEPBcc。这些不同的蛋白质靶标在细胞代谢、增殖、分化和发育中的许多方面牵涉GSK-3。在GSK-3介导的有关II型糖尿病治疗的途径中，胰岛素所引起的信号导致细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着此途径，GSK-3是胰岛素所引起的信号的负调节物。通常，胰岛素的存在造成对GSK-3所介导的糖原合酶的磷酸化和失活的抑制。对GSK-3的抑制导致增加的糖原合成和葡萄糖摄取[Klein等人，/WA^1996，夕J，8455-8459;Cross等人，"/oc力e瓜/.1994，J^，21—26);Cohen，A/oc力e迈.5Vc.rraw.1993，Z，555—567;和Massi1lon等人，"/oc力e/zz/.1994，W乂123-128]。然而，在糖尿病患者中胰岛素响应受到损害，尽管存在相对高的血液浓度的胰岛素，糖原合成和葡萄糖摄取仍不会增加。这导致异常高的葡萄糖血液浓度，其急性且长期的作用可能最终导致心血管疾病、肾衰竭和失明。在这样的患者中，不发生胰岛素所引起的对GSK-3的正常抑制。还报道在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3被过度表达[参见，PCT申请W000/38675]。所以，GSK-3的治疗抑制剂可以用于治疗罹患胰岛素响应受损的糖尿病患者。GSK-3活性与阿尔茨海默氏病有关。该疾病的标志是由聚集的P-淀粉样肽形成的胞外斑和经由t蛋白缠结的胞内神经元纤维形成。已显示，在阿尔茨海默氏病的动物模型中，GSK-3的抑制减少淀粉样-P肽。参见Phiel等人，y^"re423，第435-439页(2003)的第435、438页。在三周期间用锂(GSK-3oc抑制剂)处理的过度表达淀粉样前质蛋白(APP)的小鼠显示淀粉样-P肽组织浓度超过50°/。的降低。神经元纤维缠结包含高度磷酸化的t蛋白，其中t蛋白在异常位点被磷酸化。已知GSK-3在细胞和动物模型中磷酸化这些异常位点。过度表达GSK-3的条件转基因小鼠发展出AD特征，包括t蛋白高度磷酸化、神经元细胞凋亡和空间学习缺陷。在这些小鼠中截断GSK-3恢复正常行为，减少t蛋白高度磷酸化和神经元细胞凋亡(EngelT等人，JNeuroSci，2006，26，5083-5090和Lucas等人，EMB0j,2001，20，27-39)。GSK-3的抑制剂还显示在细胞中预防t蛋白的高度磷酸化[Lovestone等人，"rre/^Wo7o^f1994，《1077-86;和Brownlees等人，肠度e;o"1997，《，3251-55]。在文献中已报道了GSK-3作为精神病和心境障碍的靶标，各自是比如精神分裂症和双相型障碍。在精神分裂症患者的亚组中鉴12别出AKT单模标本缺乏，这与增加的GSK-3活性相关。GSK-3P的单个等位基因敲除导致在躁狂行为模型中减弱响应于苯丙胺的过度活性。用来治疗精神分裂症和双相型障碍患者的几种抗精神病药物和心境稳定剂显示抑制GSK-3(Emamian等人，NatGenet,2004，36，131-137;Obrien等人，JNeurosci，2004，24，6791-6798;Beaulieu等人，PNAS，2004，101，5099-5104;Li等人IntJNeuropsychopharmacol，2006，第1_13页；.GouldTD，ExpertOpinTherTargets,2006，10，377-392)。此外，近期的专利公开US2004/0039007描述了在有关的小鼠行为模型中显示抗精神分裂和抗焦虑作用的GSK-3抑制剂。GSK-3活性与中风有关。Wang等人显示IGF-l(胰岛素生长因子-1),即已知的GSK-3抑制剂，在短暂性大脑中动脉闭塞(MCAO，一种大鼠中风模型)之后减小大鼠脑中的梗塞尺寸。[Wang等人，"/^//7M2000，《"，381-5;Sasaki等人，NeurolRes2001，"，588-92;Hashimoto等人，/.A/o/.2002，i77，32985-32991]。USM(M/0039007描述了GSK-3抑制剂在MCA0，即一种大鼠中风才莫型中的作用。这些GSK-3抑制剂在大鼠中显著地降低紋状体缺血性脑伤并减少浮肿形成。另外，大鼠"在实验进行期间显示了神经系统功能的显著改善。"GSK-3活性的抑制与干细胞增殖、分化和神经元可塑性有关。GSK-3的抑制剂显示支持胚胎干细胞的自我更新，促进神经元、|3-细胞、骨髓和成骨细胞分化。(Sato等人，NatureMedicine10，55-63，2004;Ding等人PNAS100，7632-37，2003;Branco等人JCellScience117，5731-37，2004;Trowbridge等人，NatureMedicine12,89-98，2006;Mussmann等人，JBC(刊印前的电子出版物)2007;Kulkarni等人JournalofBoneandMineralRes.21，910-920，2006)。关于神经元可塑性，GSK-3的抑制显示对调节极性、长期增加作用(LTP)和轴索轴突(neurite)/轴索轴突(axon)生长是重要的(Hooper等人EuropeanJofNeuroscience25，81-86，2007;Kim等人，Neuron52，981-996，2006;Hang等人Cell120，123—135，2005;)。总的来说，GSK-3小分子抑制剂能够充当细胞分化和可塑性的化学调控剂，其牵涉许多类型的变性病症比如神经变性疾病(中风、阿尔茨海默氏病、帕金森、亨廷顿、ALS和多发性硬化)、白血球减少、糖尿病和骨质疏木>。因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特别是，希望开发可用作GSK-3抑制剂的化合物，尤其是目前对它们的活化牵涉的大部分疾患可获得的治疗不足。发明概述本发明提供式I化合物其中变量如本文所定义。本发明还提供制备这些化合物、组合物、药物组合物的方法，以及使用这种化合物和组合物来抑制蛋白激酶的方法。这些化合物尤其可用作GSK-3抑制剂。这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自身免疫、炎性、增殖或过度增殖疾病、神经变性疾病或者免疫性-介导的疾病。由本发明提供的化合物也可用于生物与病理现象中的激酶研究；由这类激酶-介导的细胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。发明详述本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Ht是^N或\环D是选自杂环基或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环具有选自氮、氧或疏的1-4个环杂原子，其中环D的各个可取代的环碳独立地被氧代或-R5取代，而可取代的任意环氮独立地被-R4取代；X是硫、氧或NR2';Y是氮或CR2;Z'和22各自独立地是N或CR9;条件是Z、戈Z2中至少一个是N;Rx是f-R3;RY是T2-R10;f和R2'独立地选自-R或-T3-W-R6;或W和R2'与隔开它们的原子一起形成稠合的5-8元不饱和的或部分不饱和的环，具有选自氮、氧或硫的0-3个环杂原子，其中所述R2和R2'形成的稠环上的各个可取代碳被卣代基、氧代、-CN、-N02、-R'或-V-116取代，而所述W和R"形成的稠环上的任意可取代氮被f取代；T、Tt和f各自独立地是键或Cw亚烷基链；f独立地是键或d"亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多三个亚甲基单位可选地被-0-、-CH))-、-S(0)-、-S(O)广、-s-或-N(r)-代替；R3选自-R、-闺代基、-OR、-C(-O)R、-C02R、-COCOR、-COCH2COR、—N02、-CN、—S(O)R、—S(0)2R、-SR、-NQ02、—CON(R7)2、-S02N(R7)2、-0C(-0)R、-NOT)COR、-N(R7)C02R"、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R4)2、-C(-NH)-0R、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-0C(=0)N(R7)2;R4各自独立地选自-R7、-COR7、-C0"可选取代的Ch脂族(aliphatic))、-C0N(R7)2或-S02R7，或者相同氮上的两个R4—起形成3-8元杂环基或杂芳基环；R5各自独立地选自-R、卣代基、-OR、-C(-O)R、-C02R、-COCOR、-N02、一CN、-S(0)R、-S02R、-SR、一N(R4)2、一C0N(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(R4)C0R、-N(R4)C02R，，、-N(R4)N(R》2、-C=NN(R4)2、-ON-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)S02N0O2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R"2;V是-0-、-S-、-SO-、-S02—、—N(R6)S02-、—S02N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-C02-、-N(R6)C0-、-N(R6)C(0)0-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)S02N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-OC(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2S0-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(0)-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)-N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-;W是-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、—C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)—、-C0-、-CO广、-C(R6)20C(0)-、-C(R6)20C(0)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-0-、*C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C0N(R"-或-CON(R6)-;R6各自独立地选自氢或可选被0-3个r取代的d-J旨族基团；或者相同氮原子上的两个W基团与所述氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个16取代；R'各自独立地选自氢或R";或者相同氮上的两个R'与所述氮一起形成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个广取代；R9各自是-R，、-卤代基、-0R，、-C(=0)R，、-C02R，、-COCOR，、C0CH纖，、—N02、-CN、-S(0)R，、-S(0)2R，、一SR，、-N(R，)2、-CON(R)2、-S02N(R')2、-0C(=0)R，、-N(R，)C0R，、-N(R')C02(Ch脂族)、-N(R，)N(R，)2、-N(R，)CON(R')2、-N(R，)S02N(R')2、*N(R，)S02R，、-OC(-O)N(R，)2、=NN(R')2、=N-0R，或=0;R'。各自是4-元杂环，包含l-2个选自0、NR"和S的杂原子；lT各自可选地被0-3次出现的J取代；R"各自是-R7、-COR7、-CO"可选取代的Ch脂族)、-CON(R7)2或-S。2R7;R各自独立地选自氢或可选取代的选自Cw脂族、Ch。芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环的基团；R各自可选地被G-5个f取代；R'各自独立地是氳或可选被0-4个J，取代的C卜J旨族基团；或者两个R，与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基可选地被0-4个J，取代；R，，各自独立地是可选地被0-4个J"取代的Ch脂族；j，和j"各自独立是冊2、NH(Ch脂族)、N(Ch脂族)"卣素、C卜4脂族、0H、O(Ch脂族)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族)、O(卤代d-4脂族)或卣代C-,脂族；J、r和j8各自独立是-卣代基、-0R、氧代、C卜6脂族、-C(-O)R、-C02R、一C0C0R、C0CH2C0R、-N02、—CN、-S(O)R、—S(0)2R、—SR、—N(R4)2、-CONGO2、-S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(R7)C0R、-N(R7)C02(C^脂族)、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R7)2;J'各自独立是-卣代基、-0R、氧代、Ch脂族、-C(-O)R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-S02N(R12)2、-0CH))R、-N(R12)C0R、-N(R12)C02(d-6脂族)、-N(R12)N(R12)2、=NN(R12)2、=N-0R、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)S02N(R12)2、-N(R12)S02R或-OC(=0)N(R12)2;或者在相同原子上或在不同原子上的2个J基团、2个T基团、2个J'基团或2个j8基团与它们连接的原子一起形成3-8元饱和、部分饱和的或不饱和的具有0-2个选自O、N或S的杂原子的环；R"独立地选自氬或R";或相同氮上的两个R"与所述氮一起形成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选被0-4个J"取代。本发明化合物包括上文一般描述的那些，本文公开的种类、小类和品种会进一步阐述。正如本文所用，应当适用下列定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版HandbookofChemistryandPhysics,第75版进行鉴定。另外，有机化学的一般原理描述在"OrganicChemistry"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March，sAdvancedOrganicChemistry"，第5版，Ed.:Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其完整内容引用在此作为参考。正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可能具有1、2、3或4个原子。正如本文所述，本发明化合物可以可选地华皮一个或多个取代基取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会到，措辞"可选被取代的"与措辞"取代或未取代的"是可互换使用的。一般而言，术语"取代"无论前面有无术语"可选"，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语"稳定"表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在4(TC或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。18本文所用的术语"脂族基"或"脂族基团"表示直链(即未分支)或环状、分支或未分支的、取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有指定，脂族基团含有1_20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有l-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基。具体实例包括但不限于曱基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。术语"环脂族基"(或者"碳环"或"碳环基"或"环烷基"等)表示单环C3-Cs烃或二环Cs-d2烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意个别的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。本文所用的术语"杂环"、"杂环基"或"杂环的"等表示非芳族的单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，"杂环"、"杂环基"或"杂环的"基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，系统中每个环含有3至7个环成员。适合的杂环包括但不限于3-lH-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢咬喃基、3-四氢咬喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢旅溱基、2-四氢哌溱基、3-四氢哌，秦基、1-哌啶基、2-哌咬基、3-哌咬基、1-p比唑啉基、3-p比哇啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噢唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。环状基团(例如环脂族基和杂环)可以是线性稠合的、桥连的或螺环的。本文所用的术语"不饱和的"意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。本文所用的术语"烷氧基"或"硫代烷基"表示如前文所定义的烷基通过氧("烷氧基")或疏("硫代烷基")原子与主体碳链连接。术语"卣代烷基"、"囟代链烯基"和"卣代烷氧基"表示被一个或多个卣原子取代的烷基、链烯基或烷氧基，视情况而定。术语"卣素"、"卤代基"和"hal"表示F、Cl、Br或I。单独或者作为更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的一部分使用的术语"芳基，，表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语"芳基"可以与术语"芳基环"互换使用。术语"芳基"也表示如下定义的杂芳基环系。单独或者作为更大部分"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"的一部分使用的术语"杂芳基"表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环或三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语"杂芳基，，可以与术语"杂芳基环"或术语"杂芳族基"互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、峻溱基(例如3-歧嗪基)、2-噻唑基、4-噢哇基、5-蓬哇基、四唑基(例如5-四唑基)、三喳基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡溱基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异会啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。本文所用的术语保护基团摂和保护性基团摂表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需反应性位置的成分。在有些实施方式中，保护基团具有下列特征中的一个或多个或者优选全部a)以良好的收率选择性反应，得到被保护的底物，b)它对发生在一个或多个其他反应性位置的反应而言是稳定的；和c)以良好的收率被不攻击所再生的官能团的试剂所选择性除去。示范性保护基团参见Greene,T.W.，Wuts，P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999和本书的其他版本，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的术语氮保护基团摂表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter7inGreene,T.W.，Wuts,P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第三版，JohnWiley&Sons,NewYork:1999，其完整内容引用在此作为参考。在有些实施方式中，在烷基或脂族链中的一个或多个亚甲基单元可以可选地被其它原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-0-、-S-、-C02-、-0C(0)-、-C(0)C0-、-C(0)-、-C(0)NR-、-C(=N-CN)、-NRC0-、-NRC(0)0-、-S02NR-、-NRSO广、-匿(0)NR-、一0C(0)NR-、—NRS02NR—、-S0-或一S0广，其中R是如本文定义的。除非另有指定，可选的代替生成化学上稳定的化合物。可选的代替可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个可选的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。可选的代替也可以完全代替链中所有碳原子。例如，C3脂族基可以可选地被-NR-、-C(O)-和-NR-代替，生成-NRC(O)NR-(脲)。除非另有指定，如果代替发生在末端，代替原子键合于末端上的氢原子。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元可选地被-O-代替，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH20CH3或-CH2CH20H。除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。除非另有规定，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘为v的取代基也代表w。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被"c-或"c-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。也将^C领会到，本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的盐或其混合物。本文所用的术语"药学上可接受的盐，，表示化合物的22盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在/.尸力ar鹏cew〃ca/Sc/e"ces，1977，6《1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。这些盐可以是在化合物的最终分离和纯化期间被原位制备的。酸加成盐可以如下制备1)使纯化的化合物的游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，和2)分离所生成的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、曱酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半疏酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基疏酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(CH烷基h盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助碱加成盐可以如下制备l)使纯化的化合物的酸形式与适合的有机或无机碱反应，和2)分离所生成的盐。碱加成盐包括碱金属或碱土金属盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。其他酸和碱，尽管本身不是药学上可接受的，可以用于制备在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐时可用作中间体的盐。使用下列缩写LiHMDS六曱基二硅叠氮化锂DCM二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯DMS0二甲基亚砜ATP三磷酸腺苷DTT二石危苏糖醇NMR核磁共振HPLC高效液相色语LCMS液相色i瞽-质语TLC薄层色谱Rt保留时间一种实施方式提供式式I化合物或其药学上可接受的盐Ft2-丫Ht是YNHN丄，或\其中环D是选自杂环基或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环具有选自氮、氧或硫的1-4个环杂原子，其中环D的各个可取代的环碳独立地被氧代或-R5取代，而可取代的任意环氮独立地被-『取代；X是石克、氧或NR2';Y是氮或CR2;Z)和Z2各自独立地是N或CR9;条件是Z'或Z2中至少一个是N;Rx是r-R3;IT是T2-R,f和R2'独立地选自-R或-f-W-R"或f和R2'与隔开它们的原子一起形成稠合的5-8元不饱和的或部分不饱和的环，具有选自氮、氧或石克的0-3个环杂原子，其中所述W和R2'形成的稠环上的各个可取代碳被卣代基、氧代、-CN、-N02、-IT或-V-R6取代，而所述R2和lT形成的稠环上的任意可取代氮被R"取代；T、T'和f各自独立地是键或Cw亚烷基链；f独立地是键或Cw亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多三个亚曱基单位可选地被-0-、-C(-0)-、-S(0)-、-S(O)广、-S-或-N(RV代替；R3选自-R、-面代基、-OR、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、-COCH2COR、—N02、-CN、—S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、—S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(R7)COR、-N(R7)C02R"、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R4)2、-C(=NH)-OR、-NGOCON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R7)2;R4各自独立地选自-R7、-COR7、-C02(可选取代的(V6脂族)、-0^(117)2或-302117，或者相同氮上的两个114一起形成3-8元杂环基或杂芳基环；R5各自独立地选自-R、囟代基、-0R、-C(=0)R、-C02R、-COCOR、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(-0)R、-NOOCOR、-N(R4)C02R"、-N(R4)N(R4)2、-ONN(R4)2、-C=N-0R、25-N(R4)CONGO2、-N(R4)S02N(R4)2、-N(R4)S02R或-0C(=0)N(R4)2;v是-0-、-s-、-S0-、-so广、-n(r6)S02-、-S02n(r6)-、-n(R6)-、-CO-、-CO广、-N(R6)C0-、-N(R6)C(0)0-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)S02N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-0C(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(0)-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)-N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2S0-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO广、-C(R6)2OC(0)-、-C(R6)20C(0)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-0-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-C0N(R6)-;R6各自独立地选自氢或可选被0-3个r取代的Ch脂族基団；或者相同氮原子上的两个R6基团与所述氮原子一起形成5-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个,取代；R'各自独立地选自氢或R，，；或者相同氮上的两个R'与所述氮一起形成5-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个T取代；R9各自是-R，、_卤代基、-0R，、-C(=0)R，、-C02R，、-C0C0R，、C0CH2C0R,、-N02、-CN、-S(O)R,、-S(0)2R，、-SR，、-N(R，)2、-C0N(R')2、-S02N(R')2、-0C(=0)R，、-N(R，)C0R，、-N(R')C02(Ch脂族)、-N(R，)N(R，)2、-N(R，)C0N(R')2、-N(R，)S02N(R')2、-N(R，)S02R，、-OC(-O)N(R，)2、=NN(R')2、=N-0R，或=0;R"各自是4-元杂环，包含l-2个选自0、NR"和S的杂原子；各自可选地被0-3次出现的J取代；rh各自是-r7、-cor7、-0)2(可选取代的Ch脂族)、-con(r7)2或-S。2R7;R各自独立地选自氢或可选取代的选自d-J旨族(aliphatic)、Cw。芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂26环基环的基团；R各自可选地被0-5个119取代；R'各自独立地是氢或可选被0-4个J，取代的Ch脂族基団；或者两个R，与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基可选地被0-4个J'取代；R"各自独立地是可选地被0-4个J"取代的Cw脂族；j，和j,，各自独立是冊2、NH(Ch脂族)、N(Ch脂族)"卤素、C脂族、0H、O(Ch脂族)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族)、O(卤代C脂族)或卣代C卜4脂族；J、J6、了7和js各自独立是-卣代基、-OR、氧代、Ch脂族、-C(-O)R、-C02R、-C0C0R、COCH2COR、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、—N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(R7)C0R、-N(R7)C02(d—6脂族)、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、-N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(-0)N(R7)2;或者在相同原子上或在不同原子上的2个J基团、2个f基团、2个尸基团或2个r基团与它们连接的原子一起形成3-8元饱和、部分饱和的或不饱和的具有0-2个选自0、N或S的杂原子的环。/NH在本发明的一些实施方式中，Ht是\N或x\\\、N。在有些实施方式中，Ht是^^。在其它实施方式中，、N'Ht是\在本发明的另一种实施方式，X是S。在另一种实施方式中，X是NR2。在有些实施方式中，Y是N或CR2。在其它实施方式中，Y是N。在还其它实施方式中，Y是CR2。在一些实施方式中，X是S且Y是N。在其它实施方式中，X是S且Y是CR2。在有些实施方式中，f独立地是键或CH亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多三个亚甲基单元可选地被-o-、-c(=o)-、-s(o)-、-S(0)广、-S-或-N(lO-代替。在有些实施方式中，T的亚甲基单元的所述可选代替选自-C02-、-C0C0-、-C0CH2C0-、-S(0)-、-S(0)广、-S-、-NGO-、-C0N(R7)-、-S02N(R7)-、-0C(=0)-、-N(R7)C0-、-N(R7)C0「、-N(R4)N(JO-、-N(R7)C0N(R7)-、-N(R7)S02N(R7)-、-NGOS0广或-0C(=0)N(R7)-。在本发明的有些实施方式中，Z'和Z2都是氮。在其它实施方式中，Z'是CR9且Z2是氮。在还其它实施方式中，Z'是氮且Z2是CH。在本发明的有些实施方式中，R"是氢或甲基.在有些实施方式中，R2'是氢。在其它实施方式中，f是T3-W-R6或R;其中W是-C(R6)20-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO广、-C(R6)20C(0)-、_C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-或-C0N(R6)-，而R是可选取代的选自C卜6脂族或苯基的基团。在还其它实施方式中，112是氢或选自芳基、杂芳基或d-6脂族基团的经取代的或未经取代的基团。在一些实施方式中，112是氢或选自芳基或Ch脂族基困的经取代的或未经取代的基团。在本发明的有些实施方式中，112和112'与隔开它们的原子一起形成经取代的或未经取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。在其它实施方式中，W和R2'与隔开它们的原子一起形成经取代的或未经取代的苯并或吡咬并环。在一些实施方式中，所述苯并或吡啶并环被1-2个卣代基取代基取代。在本发明的另一方面，Rx是氢、Cw脂族或卣代基。在一些实施方式中，Rx是氢、氟、曱基、乙基、环丙基或异丙基。在其它实施方式中，Rx是氢。在本发明的另一方面中，RY由式ii-a代表<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>在一在本发明的又一方面中，RYAT2-R1。，其中T2些实施方式中，r是可选取代的氮杂环丁烷。在本发明的又一方面中，RY由式i代表:/、厂N在本发明的又一方面，RY由式iH代表:R11—N-一(」)0-511,咬基、哌溱基在有些实施方式中，R"是H。在本发明的一方面中，环D是可选取代的环，选自哌吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2,3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-lH-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基或异喹啉基。在一些实施方式中，环D是可选取代的四氢萘基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、茚满基、丐1咮啉基或异喹啉基。在有些实施方式中，环D是5-8元环烷基。在一些实施方式中，环D是环戊基、环己基或环庚基。在有些实施方式中，环D是环己基。在本发明的另一方面，R'是-卣代基、可选取代的Ch脂族基团、苯基、-COR6、-OR6、-CN、-S02R6、-S0萬、-N(R6)2、-C02R6、-C0NH2、-NHCOR6、-0C(0)NH2或-NHS02R6。在一些实施方式中，R1是-卣代基、Cw卣代脂族基团、可选取代的Ch脂族基団、苯基或-CN。在其它实施方式中，W是-卣代基、可选被卣素取代的d—J旨族基团，或-CN。在有些实施方式中，J、:T和T各自独立地是-卤代基、-0R、氧代、Ch脂族、-C(-0)R、-C02R、-C0C0R、COCH2COR、-N02、-CN、-S(0)R、—S(0)2R、-SR、—N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-OC(=0)R、-NOOCOR、-N(R7)C02(C,-6脂族)、-NOON(R4)2、=NN(R4)2、=N-OR、一N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、^(114)30211或-0(:(=0^002;在有些实施方式中，T各自独立地是-卤代基、-OR、氧代、Cw脂族、-C(-0)R、-C02R、-COCOR、C0CH纖、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R12)2、-C0N(R12)2、-S02N(R12)2、-OC(-O)R、-N(R12)C0R、-N(R")C0"C卜6脂族)、-N(R12)N(R12)2、=NN(R12)2、=N-0R、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)S02N(R12)2、-N(R12)S02R,或-0C(-0)N(R12)2;其中R"独立地选自氬或R";或相同氮上的两个R"与所述氮一起形成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个J"取代。在有些实施方式中，相同氮上的两个W—起形成3-8元杂环基或杂芳基环。在其它实施方式中，R4各自独立地选自-R7、-COR7、-C(U可选取代的d-J旨族)、-CON(R7)2或-S02R7。在有些实施方式中，所述Ch脂族可逸被0-2个J"取代。在有些实施方式中，所述Cw脂族是未经取代的。在有些实施方式中，116各自独立地选自氩或可选地被0-3个r取代的d"脂族基团；或相同氮原子上的两个116基团与所述氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个r取代。在有些实施方式中，相同氮原子上的两个^基团与所述氮原子一起形成5-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个^取代。本发明的一种实施方式由式Ia4戈表Ia。本发明的另一种实施方式由式Ib代表:Ib。本发明的另一种实施方式由式Ic代表:Ic。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>本发明的另一种实施方式由式Id代表:R'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>Id。本发明的另一种实施方式由式Ie代表:Ie。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>本发明的另一种实施方式由式If代表:If其中112和R2'与隔开它们的原子一起形成经取代的或未经取代的苯并或吡啶并环。在有些实施方式中，各变量是如表l中化合物所描绘的。在有些实施方式中，本发明化合物如表l所示表1I一l1—2I-3通用合成方法本发明化合物一般可以借助下列通用流程和随后制备例所描绘的那些方法加以制备。除非另有指示，下列流程中的所有变量都是如本文定义的。流程132试剂和条件(i)EtONa，EtOH，回流；(ii)P0C13，回流；(iii)HtNH2,LiHMDS，-60。C至(TC(iv)氮杂环丁烷，正丁醇，108°C。上述流程1显示用于制备化合物5的通用合成路线。式5化合物可以从中间体3制备。中间体3通过丙二酸酯与相应的脒在作为碱的EtONa存在下在回流乙醇中反应形成。粗产物随后用P0C13处理产生二氯嘧梵中间体3。然后依次用杂环胺和氮杂环丁烷衍生物处理该二氯嘧咬中间体从而产生最终化合物5。这两个反应工序适用于各种杂环胺和经取代的氮杂环丁烷。本发明提供可用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物。在有些实施方式中，所述蛋白激酶是GSK-3激酶。作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中蛋白激酶在该疾病、病症或疾患中有牵连。一方面，本发明提供治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中蛋白激酶在该疾病状态中有牵连。另一方面，本发明提供治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中酶活性的抑制在该疾病的治疗中有牵连。另一方面，本发明提供用化合物治疗疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，该化合物通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性。另一方面提供通过用蛋白激酶抑制剂来抑制所述激酶的酶活性来治疗激酶疾病、病症或疾患或减轻其严重性的方法。在有些实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂是GSK-3。作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物也可用于生物学样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包含使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语"生物样品"表示体外或来自体内的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。抑制生物学样品中的蛋白激酶活性可用于各自本领域人员已知的目的。这些目的的实例包括，但不限于，输血、器官移植和生物学标本贮藏。本发明的另一方面涉及生物与病理现象中的蛋白激酶研究；由这类蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这类用途的实例包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和细力包类测定法。在本发明中用作蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与蛋白激酶结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者进行竟争实验，其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起温育。本发明的另一方面提供可用于治疗疾病、疾患和病症的化合物，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、增殖与过度增殖疾病、免疫学-介导的疾病、免疫缺陷性疾患、免疫调制或免疫抑制疾患、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、神经营养因子、心血管疾病、激素相关疾病、糖尿病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。34本发明的另一方面提供蛋白激酶抑制剂化合物，因而可用于治疗疾病、疾患和病症，以及本文所述的其他用途。另一方面提供包含任何本文所描述的化合物的药学上可接受的组合物并可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在有些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。本发明的一个方面提供治疗选自如下的疾病、疾患和病症或者减轻其严重性的方法自身免疫疾病、炎性疾病、增殖或过度增殖疾病(例如癌症)、免疫学-介导的疾病、免疫缺陷性疾患、骨疾病、代谢疾病、神经或神经变性疾病、心血管疾病、变态反应、糖尿病、津喘、阿尔茨海默氏病或激素相关疾病，包含对有此需要的受治疗者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。术语"癌症"包括但不限于下列癌症表皮样瘤t口腔、唇、舌、口、咽；肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横紋肌瘤、纤维瘤、脂瘤和畸胎瘤；鲍支气管癌(鳞状细胞或表皮样瘤、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠:食管(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛瘤、细胞瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠、直肠；生殖泌尿道:肾脏(腺癌、魏尔姆瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、袋状组织和泌尿管(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、精巢(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂瘤)；社肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆道；i:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统:头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑神经节(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、小突神经瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性胂瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；^it:子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒层-膜细胞瘤、塞莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横紋肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液:血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛样细胞；淋巴样疾患；恶性黑色素瘤、基底细胞癌、扁平上皮癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣发育不良的痣、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、干癣；曱状腺:乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌；脊髓性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、多发性内分泌恶性肿瘤2A、多发性内分泌恶性肿瘤2B、家族性脊髓性甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺:成神经细胞瘤。因此，术语"癌性细胞"如本文所提供，包括患任一种上述病症的细胞。在有些实施方式中，所述癌选自结肠直肠、甲状腺或乳腺癌。术语"有丝分裂酶-介导的病症"或"有丝分裂酶-介导的疾病"如本文所用表示已知其中有丝分裂酶(有丝分裂酶A、有丝分裂酶B和有丝分裂酶C)起作用的任何疾病或其它有害的病症。这样的病症不加限制地包括，癌比如结肠直肠、甲状腺和乳腺癌；和骨髓增生性疾病，比如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血36病、嗜酸细胞过多综合征、青少年单核细胞性白血病和系统性肥大细胞病。在有些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的"有效量"是为了治疗所述疾病有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗所述疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。在有些实施方式中，所述疾病选自变态反应或I型过敏性反应、气喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS，LouGehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、白血球减少、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、脱发、移植体排异反应、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎以及坚固的和血液学恶性肿瘤。在有些实施方式中，所述疾病选自糖尿病、双相型障碍、精神分裂症、中风、亨廷顿病、白血王求减少和心肌细胞肥大。在本发明的其他实施方式中，所述疾病是蛋白激酶介导的病症。在有些实施方式中，所述蛋白激酶是GSK-3。本文所用的术语"蛋白激酶-介导的病症"表示已知蛋白激酶在其中扮演角色的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、增殖与过度增殖疾病、免疫学-介导的疾病、免疫缺陷性疾患、免疫调制或免疫抑制疾患、骨疾病、代谢疾病、神经与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、糖尿病、变态反应、哮喘和阿尔茨海默氏病。本文所用的术语"GSK-3-介导的病症"表示GSK-3在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这样的病症不加限制地包括，糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆、双相型障碍、肌萎缩性側索硬化(ALS、LouGehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、白血球减少、心肌细胞肥大、中风和类风湿性关节炎。在有些实施方式中，所述化合物通过促进细胞再生用来治疗治疗糖尿病。在其它实施方式中，所述化合物用来治疗中风恢复。在有些情况中，所述化合物用于中风后给药。治疗期可以是一个月到一年。在还其它实施方式中，所述化合物通过成骨细胞发生用来治疗骨质疏松。也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的盐或药学上可接受的衍生物。应理解本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合以及游离形式的化合物和药学上可接受的盐的混合物/组合。正如本文所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的栽体、助剂或赋形剂，正如本文所使用的，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合齐寸、润滑剂等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第十六版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；緩冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧曱基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩沖剂，例如氢氧化镁和氬氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐緩沖溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，对动物或人给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防激酶-介导病症量的蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体，是本发明的另一种实施方式。在有些实施方式中，所述蛋白激酶-介导的病症是GSK-3-介导的病症。在有些实施方式中是GSK-3-介导的病症。治疗所需化合物的确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式"剂量单元形式"表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解到，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语"患者"表示动物，优选哺乳动物，最优选人。本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在有些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50rag/kg、优选约39lmg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯曱酸千基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以釆用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规釆用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以釆用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。为了延长本发明化合物的作用，经常需要延緩化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而后者又可能取决于晶体大小和晶型。作为代替选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微嚢包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸4丐、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含緩沖剂。也可以釆用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶嚢剂中的填充剂，胶嚢所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释;改活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶嚢剂中的填充剂，胶嚢所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微嚢包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含緩冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软骨剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或緩冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。除了本发明的化合物以外，在治疗或预防上述疾患的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药。"药学上可接受的衍生物或前药"表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、S旨、酯的盐或其他衍生物，在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。特别可取的衍生物和前药是这样的，它们在这类化合物对哺乳动物给药时增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体品种增强母体化合物向生物体腔的递送(例如脑或淋巴系统)。本发明化合物的药学上可接受的前药非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。可以用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、緩沖物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入储库。本文所用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以釆用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。本发明的药学上可接受的组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶嚢剂、片剂、水悬液或溶液。在口43用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶嚢剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。作为代替选择，本发明的药物组合物可以以栓剂形式给药，供直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。也可以使用局部透皮贴剂。就局部用药而言，药物组合物可以被配制在适合的软骨中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为代替选择，药物姐合物可以被配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、节醇和水。就眼用而言，药物组合物可以;陂配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为代替选择，就眼用而言，药物组合物可以被配制在软骨中，例如矿脂。本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。可以与载体材料合并制成单一剂型的激酶抑制剂的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给予剂量在0.Ol-IOOmg/kg体重/天之间的抑制剂。也应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。抑制剂的量也将依赖于组合物中的特定化合物。按照另一种实施方式，本发明提供治疗或预防蛋白激酶-介导病症(在有些实施方式中为GSK-3-介导病症)的方法，包含对患者给予上述药物组合物之一的步骤。本文所用的术语"患者，，表示动物5优选人o在有些实施方式中，该方法用于治疗或预防选自如下的病症癌症，例如乳腺、结肠、前列腺、皮肤、胰腺、脑、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和肺的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、黑素瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者上述^f壬意特定疾病或疾患。在其它实施方式中，该方法用来治疗或预防选自糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆、双相型障碍、肌萎缩性側索硬化(ALS、LouGehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、白血球减少、心肌细胞肥大、中风或类风湿性关节炎的病症o在有些实施方式中，该方法通过细胞再生用来治疗糖>^病。在其它实施方式中，该方法用来治疗中风恢复。在有些情况中，该组合物用于中风后给药。治疗期可以是一个月到一年。在还其它实施方式中，该组合物通过成骨细胞发生用来治疗骨质疏松。45本发明的另一方面涉及抑制患者中的蛋白激酶活性，该方法包含对该患者给予式I化合物或包含所述化合物的组合物。依赖于所要治疗或预防的特定的蛋白激酶-介导病症，在正常情况下给药治疗或预防该病症的附加药物可以与本发明的抑制剂一起给药。例如，化疗剂或其他抗增值剂可以与本发明的蛋白激酶抑制剂联合治疗增殖疾病。这些附加药物可以与含有蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开给药，作为多元剂量制度的一部分。作为代替选择，这些药物可以是单一剂型的一部分，与蛋白激酶抑制剂一起混合在单一的组合物中。在有些实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂是GSK-3激酶抑制剂。本发明也可以用在不牵涉对患者给药的那些方法中。本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知的方法加以制备。这些化合物可以借助已知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色谱质语)和NMR(核磁共振)。本发明化合物也可以按照这些实施例加以测试。应当理解，下示具体条件仅为实例，不表示限制能够用于制备、分析或测试本发明化合物的条件的范围。相反，本发明也包括本领域技术人员已知用于制备、分析和测试本发明化合物的条件。实施例本文所用的术语"Rt(分)表示HPLC或LCMS保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下柱子ACEC8柱，4.6x150mm梯度0-100%乙腈+曱醇60:40(20mMTris磷酸盐)流速1.5mL/分检测225nm。在MicroMassQuattroMicro质镨计上分析质谱样品，工作于使用电喷雾离子化的单一MS模式。利用色谱法向质谱计引入样品。用于全部质谱分析的流动相是组成是10mMpH7的乙酸铵和1:1乙腈-曱醇混合物，柱梯度条件是3.5分钟梯度时间内5%-100%乙腈-曱醇和在ACEC83.Gx75mm柱上的5分钟运行时间。流速为1.2ml/分。利用BrukerDPX400仪器在400MHz下记录！H-NMR光语。如下制备和分析下列式I化合物。环己烷曱酰亚胺酰胺盐酸盐(TC下，在搅拌下将氯化氢气体鼓泡通过环己烷腈(60g，550mmol)在MeOH(33ml)与Et2O(150ml)的混合物中的溶液。鼓泡1小时候，将烧瓶移至冰箱，过夜。然后用Et20稀释反应混合物，过滤所得固体。将粗固体溶于乙醇(400mL)和2N氨的乙醇溶液(100mL)的混合物。将氨气鼓泡通过此悬浮液1小时，然后将反应混合物移至水箱，过夜。过滤反应混合物，用曱醇将粘性固体充入烧瓶中。真空浓缩混合物，加入Et20，过滤固体。将该固体重新溶于曱醇，浓缩直至固体开始沉淀，在此阶段加入Et20。过滤固体，置于高真空中过夜，给出标题化合物，是固体(87.8g，98%)。'HNMR:(DMSO)1.00-1.88(IOH，m)，2.35-2.57(1H，m)，8.86(1H，s)，9.02(1H，s)。中间体1中间体2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>2-环己基嘧咬-4，6-二醇环境温度下，在搅拌下用丙二酸二乙酯(6.lmL，40.2mmol)处理乙醇钠的乙醇溶液[通过将钠(2.12g，92.2mmol)溶于乙醇(200mL)事先制备]。然后在室温下，在搅拌下滴加环己烷曱酰亚胺酰胺盐酸盐(5g，31mmol)的乙醇(100mL)溶液。加入完成时，在回流下加热反应混合物8小时，放置过夜。真空浓缩反应混合物，加水，用2NHCl将pH调节至pH7-8。过滤所得形成的固体，用乙醚洗涤，给出标题化合物，是固体(5.53g，93%)。MS(ES+)m/e-195。卞NMR:(薦0)1.09-1.81(IOH，m)，2.40-2.53(1H，m)，5.09(1H，s)，11.61(2H，brs)。中间体3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>4,6-二氯-2-环己基嘧啶在回流下加热含2-环己基嘧啶-4，6-二醇(5.53g，28.5mmol)和三氯氧化磷(70mL，751mmol)的混合物3小时，随后冷却至室温并真空浓缩。然后用冰-水、饱和NaHC03处理所形成的半固体，用Et20萃取，干燥(Na2S04)并真空浓缩。所获残余物通过柱色i普法(EtOAc/汽油，1/9洗脱)纯化，给出标题化合物，是油状物(5.74g，87%)。MS(ES+)m/e-231。NMR:(DMSO)1.15-2.00(IOH，m)，2.70-2.84(1H，m)，7.86(1H，s)。中间体4舲(6-氯-2-环己基嘧啶-4-基)-5-氟-1#-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-胺用1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF(5.46mL，5.46mmo1)溶液逐滴处理冷却至-60°C包含4，6-二氯-2-环己基嘧啶(505mg，2.19mmo1)、5-氟-lH-吡唑并[3，4-b〗p比啶-3-胺(400mg，2.63mmol)和THF(20mL)的混合物。1小时内使反应混合物温热至0'C，随后加水。反应混合物在水和Et0Ac间分配，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2S04)，真空浓缩。所获残余物通过柱色镨法(MeOH/DCM，5/95洗脱)纯化，给出标题化合物，是固体(380mg，50%)。MS(ES+)m/e=347。NMR:(DMS0)1.10-1.96(IOH，m)，2.56-2.69(1H，m)，7.65(1H，brs)，8.27-8.39(1H,m)，8.58(1H，s)，10.72(1H，s)，13.34(1H，s)。^(6-(氮杂环丁烷-l-基)-2-环己基嘧啶-4-基)-5-氟-1#-吡唑并[3，4-6]吡啶-3-胺在微波中，在125。C下加热含7^(6-氯-2-环己基嘧啶-4-基)-5-氟-lH-吡唑并[3，4-b]吡咬-3-胺(78mg，0.22隨o1)、N，N-二异丙基乙胺(158pL，0.91mmo1)、氮杂环丁烷(45jiL，0.67ramol)和实施例149正丁醇(6mL)的混合物20分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤所得固体，用Et20、饱和NH4C1和Et20洗涤固体。空气干燥所得固体，给出标题化合物，是白色固体(48mg，58W。MS(ES+)m/e=368。^NMR:(薦0)1.08-1.92(IOH，m)，2.26-2.58(3H，m)，3.89-4.06(4H，m)，6.50(1H，brs)，8.32-8.62(2H，m)，9.79(1H，s)，13.03(1H，s)下述化合物是按照用来制备化合物1-1的方法制备的。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>实施例2用于合成总合成流程描述如下。;-氟-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(5a)的C02H试剂和条件i.Pd(0Ac)2、PPh3、Et3N、H2C02;ii.1)(C0C1)2CH2C12、催化量DMF;2)NH3(g)、二氧六环，iii.TFAA、Et3N、CH2C120°C;iv.H2NNH2.H20、正丁醇、回流。2-氯-5-氟烟酸(6a)向N2气氛下的圆底烧瓶中加入脱气DMF(270mL)、Pd(0Ac)2(0.05当量、2.7g、11.9mmol)、PPh3(0.1当量、6.2g、23.8讓ol)和脱气Et3N(6当量、200mL、1428.6mmol)。搅拌混合物20分钟，随后加入HC00H(3当量，28mL，714.3mmol),5分钟后加入2，6-二氯-5-氟盐酸(50g，238.1mmol)，在50。C下搅拌此混合物。通过分析(1HNMR)经处理的试样来跟踪反应。当全部原料耗尽后(24小时)，将混合物冷却至0。C，加水(500mL)。20分钟后，将混合物滤过C盐垫，用水沖洗。用30%NaOH水溶液将混合物碱化至pH9,用EtOAc(2x)洗涤。緩慢加入HC1(12N)直到pH为1，用NaCl饱和此溶液。用EtOAc(3x)萃取该混合物。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SOj，减压浓缩，给出37g(88%)米色固体，不加进一步纯化用于后续步骤。丄HNMR(DMSO-d6，300MHz):58.16(dd，1H);8.58(d，1H)。2-氯-5-氟烟酰胺(3a)在0。C下，向2-氯-5-氟烟酸6a(50g，285mmol)和DMF(2mL，28,l)的DCM(400mL)溶液中滴加草酰氯(64mL，741mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，真空浓缩。将所得黄色液体溶于1，4-二氧六环(600mL)，冷却至(TC，将NH3(g)鼓泡通过此溶液30分钟。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤所得混合物，浓缩滤液，给出化合物3a(44g，89%),是米色固体。^醒R(DMSO-d6，300MHz):57.84(s，1H)，7.96(dd，1H)，8.09(s，1H)，8.49(d，1H)。2-氯-5-氟烟碱腈(nicotinonitrile)(4a)将粗化合物3a(65g，372.4mmol)和Et3N(114mL，819.2mmol)的DCM(700mL)悬浮液冷却至(TC,滴加TFAA(57mL，409.6mmol)。在Q'C下搅拌所得黄色溶液90分钟，用DCM稀释，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2S04)。过滤混合物并浓缩。残余物的KugelRohr蒸馏(~70。C/1毫巴)给出50g(86%)化合物4a，是米色固体。化合物4a也可以通过柱色谱法(Si02，8:1庚烷EtOAc)纯化。NMR(CDC13，300MHz):57.78(dd，1H);8.49(d，1H)。525-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡咬-3-胺(5a)向化合物4a(50g，321.7mmol)的l-丁醇(lL)溶液加入肼一水合物(150mL，3.2mo1),回流此混合物4小时。将混合物冷却至室温并浓缩。随后在过滤器上用水(2x)和Et20(2x)洗涤沉淀，真空干燥过夜，给出化合物5a(44g，88%)，是黄色固体。^NMR(DMSO-d6，300MHz):55.53(s，2H);7.94(dd，1H);8.35(dd，1H);12.02(s,1H)。实施例3:GSK-3抑制测试筛选本发明化合物抑制GSK-3P(AA1-420)活性的能力，使用标准偶合酶体系(Fox等人，/YWe//2i"c/.1998，7，2249)。反应在含100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、300jxMNADH、1mMDTT和1.5%DMS0的溶液中进行。在测试中的最终底物浓度是20(^MATP(SigmaChemicals,StLouis,M0)和300juM肽(AmericanPeptide,Sunnyvale,CA)。在30。C下和20nMGSK-3P下进行反应。所述偶合酶体系的最终组分浓度是2.5raM磷酸烯醇丙酮酸、300juMMDH、30jig/ml丙酮酸激酶和10pg/ml乳酸脱氩酶。制备测定储备緩沖溶液，其中含有如上列举的全部试剂，ATP和本发明的供试化合物除外。在30'C下，在最终浓度0.002|uM到30范围内，在96孔板中将测试储备緩沖溶液(175pl)与5pl本发明供试化合物温育10分钟。通常，通过在子板中用DMSO(从10mM化合物储备液)制备本发明供试化合物的系列稀释液，进行12点滴定。通过加入20pl三磷酸腺苷(最终浓度20|LiM)引发反应。用MolecularDevicesSpectramax平板读取器(Sunnyvale,CA)在30。C下10分钟内获得反应速率。通过速率数据的抑制剂浓度函数确定Ki值。发现化合物I-l和I-2抑制GSK-3,Ki值〈50nM。发现化合物I-3抑制GSK-3，Ki值在50到100nM之间。尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他采用或涵盖本发明化合物、方法和过程的实施方式。所以，应理解本发明范围由所附权利要求书定义。权利要求1.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中Ht是id="icf0002"file="A2007800502720002C2.tif"wi="51"he="21"top="89"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>环D是选自杂环基或碳环基环的4-7元单环或8-10元双环；所述杂环基环具有选自氮、氧或硫的1-4个环杂原子，其中环D的各个可取代的环碳独立地被氧代或-R5取代，而可取代的任意环氮独立地被-R4取代；X是硫、氧或NR2’；Y是氮或CR2；Z1和Z2各自独立地是N或CR9；条件是Z1或Z2中至少一个是N；RX是T1-R3；RY是T2-R10；R2和R2’独立地选自-R或-T3-W-R6；或R2和R2’与隔开它们的原子一起形成稠合的5-8元不饱和的或部分不饱和的环，具有选自氮、氧或硫的0-3个环杂原子，其中所述R2和R2’形成的稠环上的各个可取代碳被卤代基、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，而所述R2和R2’形成的稠环上的任意可取代氮被R4取代；T、T1和T3各自独立地是键或C1-4亚烷基链；T2独立地是键或C1-4亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多三个亚甲基单位可选地被-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-代替；R3选自-R、-卤代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2R”、-N(R4)N(R4)2、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NH)-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；R4各自独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选取代的C1-6脂族)、-CON(R7)2或-SO2R7，或者相同氮上的两个R4一起形成3-8元杂环基或杂芳基环；R5各自独立地选自-R、卤代基、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2R”、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2；V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-或-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)2OC(O)-、-C(R6)2OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)＝NN(R6)-、-C(R6)＝N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-；R6各自独立地选自氢或可选被0-3个J6取代的C1-4脂族基团；或者相同氮原子上的两个R6基团与所述氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个J6取代；R7各自独立地选自氢或R”；或者相同氮上的两个R7与所述氮一起形成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个J7取代；R9各自是-R’、-卤代基、-OR’、-C(＝O)R’、-CO2R’、-COCOR’、COCH2COR’、-NO2、-CN、-S(O)R’、-S(O)2R’、-SR’、-N(R’)2、-CON(R’)2、-SO2N(R’)2、-OC(＝O)R’、-N(R’)COR’、-N(R’)CO2(C1-6脂族)、-N(R’)N(R’)2、-N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)SO2R’、-OC(＝O)N(R’)2、＝NN(R’)2、＝N-OR’或＝O；R10各自是4-元杂环，包含1-2个选自O、NR11和S的杂原子；R10各自可选地被0-3次出现的J取代；R11各自是-R7、-COR7、-CO2(可选取代的C1-6脂族)、-CON(R7)2或-SO2R7；R各自独立地选自氢或可选取代的选自C1-6脂族、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环的基团；R各自可选地被0-5个R9取代；R’各自独立地是氢或可选被0-4个J’取代的C1-6脂族基团；或者两个R’与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基可选地被0-4个J’取代；R”各自独立地是可选地被0-4个J”取代的C1-6脂族；J’和J”各自独立是NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、卤素、C1-4脂族、OH、O(C1-4脂族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族)、O(卤代C1-4脂族)或卤代C1-4脂族；J、J6和J8各自独立是-卤代基、-OR、氧代、C1-6脂族、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；J7各自独立是-卤代基、-OR、氧代、C1-6脂族、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-SO2N(R12)2、-OC(＝O)R、-N(R12)COR、-N(R12)CO2(C1-6脂族)、-N(R12)N(R12)2、＝NN(R12)2、＝N-OR、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)SO2N(R12)2、-N(R12)SO2R或-OC(＝O)N(R12)2；或者在相同原子上或在不同原子上的2个J基团、2个J6基团、2个J7基团或2个J8基团与它们连接的原子一起形成3-8元饱和、部分饱和的或不饱和的具有0-2个选自O、N或S的杂原子的环；R12独立地选自氢或R”；或相同氮上的两个R12与所述氮一起形成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选被0-4个J”取代。2.W和R2'独立地选自-R或-T3-W-R6;或W和R2'与隔开它们的原子一起形成稠合的5-8元不饱和的或部分不饱和的环，具有选自氮、氧或疏的0-3个环杂原子，其中所述W和R2'形成的稠环上的各个可取代碳被卣代基、氧代、-CN、-N02、-R'或-V-R6取代，而所述W和IT形成的稠环上的任意可取代氮被W取代；T、f和"f各自独立地是键或C,H亚烷基链；f独立地是键或CH亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多三个亚甲基单位可选地被-O-、-C(-0)-、-S(O)-、一S(0)2-、-S-或-N(lO-代替；R3选自-R、-卣代基、-OR、-C(-O)R、-C02R、-C0C0R、-C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-S02N(R7)2、-OC(-O)R、-N(lOCOR、-N(R7)C02R，，、-N(R4)N(R4)2、-C(=NH)N(R"2、-C(-NH)-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R4)S02R或-OC(=0)N(R7)2;R4各自独立地选自-R7、-C0R7、-C02(可选取代的Cw脂族)、-0^002或-S02R7，或者相同氮上的两个114一起形成3-8元杂环基或杂芳基环；R5各自独立地选自-R、卣代基、-0R、-C(-O)R、-C02R、-COCOR、-N02、-CN、-S(0)R、-S02R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-S02N(R4)2、-0C(=0)R、-N(IOCOR、-N(R4)C02R，，、-N(R4)NGO2、-C=NN(R4)2、-C=N-0R、-N(R4)CON(I02、-N(R4)S02N(R4)2、-NGOS02R或-0C(=0)N(R4)2;V是-0-、-S-、—S0-、-SO广、-N(R6)S02-、—S02N(R6)-、-N(R"-、-CO-、-C0广、-N(R6)C0-、-N(R6)C(0)0-、-N(R6)C0N(R6)-、-N(R6)S02N(R6)-、—N(R6)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-0C(0)N(R6)-、-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(0)-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)-N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-或-C(R6)2N(R6)C0N(R6)一;W是-C(R6)20-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2S02-、-C(R6)2S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、一C0-、-CO广、—C(R6)20C(0)-、一C(R6)20C(0)N(R6)—、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)0-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-0-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)S02N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-或-CON(R6)-;R6各自独立地选自氢或可选被0-3个；T取代的d-J旨族基团；或者相同氮原子上的两个R6基团与所述氮原子一起形成4-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个r取代；R'各自独立地选自氢或R";或者相同氮上的两个R'与所述氮一起形成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选地被0-4个T取代；R9各自是-R，、-卣代基、-0R，、-C(-0)R，、-C02R，、-C0C0R，、COCH2COR，、-N02、-CN、-S(0)R，、-S(0)2R，、-SR，、-N(R，)2、-CON(R)2、-S02N(R)2、-OC(=0)R，、-N(R，)C0R，、-N(R')C02(Ch脂族)、-N(R，)N(R，)2、-N(R，)CON(R')2、-N(R，)S02N(R')2、-N(R，)S02R，、-0C(-0)N(R，)2、-NN(R)2、=N-0R，或=0;R"各自是4-元杂环，包含1-2个选自0、NR'"和S的杂原子；R18各自可选地被0-3次出现的J取代；R"各自是-R7、-COR7、-CO"可选取代的Ch脂族)、-CONGO2或-S。2R7;R各自独立地选自氢或可选取代的选自Ch脂族、Ch。芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环的基团；R各自可选地被0-5个119取代；R'各自独立地是氢或可选被0-4个J'取代的C卜6脂族基团；或者两个R，与它们连接的原子一起形成3-6元碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基可选地被0-4个J'取代；R"各自独立地是可选地被0-4个J"取代的C卜J旨族；J，和J，，各自独立是NH2、NH(Ch脂族)、N(Ch脂族)2、闺素、Ch脂族、0H、O(Ch脂族)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族)、O(卤代Ch脂族)或卣代Cw脂族；J、16和j8各自独立是-卣代基、-OR、氧代、Cw脂族、-CH))R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(O)R、-S(0)2R、-SR、-N(R4)2、-C0N(R7)2、-S02N(R7)2、-0C(=0)R、-N(R7)C0R、-N(R7)C02(d-J旨族)、-N(R4)N(R4)2、=NN(R4)2、=N-0R、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)S02N(R7)2、-N(R》S02R或-OC(=0)N(R7)2;j7各自独立是-囟代基、-0R、氧代、Ch脂族、-C(=0)R、-C02R、-C0C0R、C0CH2C0R、-N02、-CN、-S(0)R、-S(0)2R、-SR、-N(R12)2、-CON(R12)2、-S02N(R12)2、-OC(-O)R、一N(R")C0R、-N(R12)C02(C,—6脂族)、-N(R12)N(R12)2、=NN(R12)2、=N-OR、-N(R12)CON(R12)2、-N(R12)S02N(R12)2、-N(R，S02R或-OC(-0)N(R12)2;或者在相同原子上或在不同原子上的2个J基团、2个广基团、2个广基团或2个js基团与它们连接的原子一起形成3-8元饱和、部分饱和的或不饱和的具有0-2个选自0、N或S的杂原子的环；R"独立地选自氢或R";或相同氮上的两个R"与所述氮一起形成4-8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可选被0-4个J"取代。3.根据权利要求1的化合物，其中Ht是\N。4.根据权利要求3的化合物，其中X是N。5.根据权利要求4的化合物，其中Y是N。6.根据权利要求4的化合物，其中Y是CR2。7.根据权利要求3的化合物，其中X是S且Y是CR2。8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z'和Z2都是氮。9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z'是氮且22是根据权利要求1的化合物，其中Ht是Y10.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z'是Cf且Z2是氮。11.根据权利要求8-10中任一项的化合物，其中R"是氢或曱基。12.根据权利要求11的化合物，其中R2'是氢。13.根据权利要求11或权利要求12的化合物，W是f-W-R6或R，其中W是-C(R6)20—、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO广、-C(R6)20C(0)-、-C(R6)2N(R6)C0-、-C(R6)2N(R6)C(0)O-或-CON(R6)-，而R是可选取代的选自Ch脂族或笨基的基団。14.根据权利要求11或权利要求12的化合物，其中f是氢或选自芳基、杂芳基或Cw脂族基团的经取代的或未经取代的基团。15.根据权利要求14的化合物，其中112是氢或选自芳基或Ch脂族基团的经取代的或未经取代的基团。16.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中f和R2'与隔开它们的原子一起形成经取代的或未经取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和6-元碳环并环。17.根据权利要求16的化合物，其中112和112'与隔开它们的原子一起形成经取代的或未经取代的苯并或吡啶并环。18.根据权利要求17的化合物，其中所述苯并或吡啶并环被1-2个面代基取代基取代。19.根据权利要求8-18中任一项的化合物，其中Rx是氢、Ch脂族或卣代基。20.根据权利要求19的化合物，其中f是氢、曱基、乙基、环丙基或异丙基。21.根据权利要求20的化合物，其中r是氢。22.根据权利要求8-21中任一项的化合物，其中RY由式n-a代表<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>23.根据权利要求8-21中任一项的化合物，其中11￥是T2-R1Q，其中f是键。24.根据权利要求23的化合物，其中IT是可选取代的氮杂环丁坑。25.根据权利要求24的化合物，其中RY由式i代表<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>26.根据权利要求24的化合物，其中lT由式iii代表:<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>27.根据权利要求8-26中任一项的化合物，其中环D是可选取代的环，选自哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异奮啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基或异喹啉基。28.根据权利要求8-26中任一项的化合物，其中环D是可选取代的四氢萘基、苯并二噁英基、茚满基、吲哚啉基或异喹啉基。29.根据权利要求8-26中任一项的化合物，其中环D是环己基。30.权利要求l的化合物，选自<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>31.—种组合物，包含根据权利要求1-30中任一项的化合物，和药学上可接受的载体、助剂或媒介。32.根据权利要求31的化合物，另外包含选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调制或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的试剂、用于治疗糖尿病的试剂，或者用于治疗免疫缺陷疾患的试剂的治疗剂。33.用根据权利要求1-30中任一项的化合物在取自活体的或活体外的生物样品中抑制GSK-3活性的方法。34.治疗选自糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿病、帕金森氏病、AIDS-伴发的痴呆、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS，LouGehrig病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、白血球减少、心肌细胞肥大、中风和类风湿性关节炎的疾病或病症或减轻其严重性的方法，包含向所述患者给药根据权利要求1-30中任一项的化合物的步骤。35.权利要求34的方法，其中所述疾病是中风。36.权利要求34的方法，其中所述疾病是糖尿病。37.权利要求34的方法，其中所述疾病是精神分裂症。38.权利要求34的方法，其中所述疾病是双相型障碍。39.权利要求34的方法，包含向所述患者给药选自用于治疗糖尿病的试剂、用于治疗阿尔茨海默氏病的试剂、用于治疗亨廷顿病的试剂、用于治疗帕金森氏病的试剂、用于治疗AIDS-伴发的痴呆的试剂、用于治疗双相型障碍的试剂、用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS，LouGehrig病)的试剂、用于治疗多发性硬化(MS)的试剂、用于治疗精神分裂症的试剂、用于治疗白血球减少的试剂、用于治疗心肌细胞肥大的试剂、用于治疗中风的试剂和用于治疗类风湿性关节炎的试剂的另外治疗剂的额外步骤，其中a)所述另外治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；和b)所述另外治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型给药或者与所述组合物分开作为多元剂型的一部分给药。40.治疗选自白血球减少、糖尿病、中风恢复或骨质疏松的疾病或病症或减轻其严重性的方法，包含向所述患者给药根据权利要求1-30的化合物的步骤。41.权利要求40的方法，包含向所述患者给药选自用于治疗糖尿病的试剂、用于治疗白血球减少的试剂、用于治疗中风恢复的试剂或者用于治疗骨质疏松的试剂的另外治疗剂的额外步骤。全文摘要本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的过程。文档编号C07D471/04GK101589036SQ200780050272公开日2009年11月25日申请日期2007年12月19日优先权日2006年12月19日发明者A·米勒,J-M·吉米内兹,P·克里尔申请人:沃泰克斯药物股份有限公司