螺环氮杂金刚烷衍生物和使用方法

专利名称：螺环氮杂金刚烷衍生物和使用方法
技术领域：
本发明涉及螺环氮杂金刚烷衍生物，更具体而言涉及螺环氮杂金刚 烷基醚或胺衍生物，包含这样的化合物的组合物，使用这样的化合物和 组合物预防或治疗疾病和病症的方法，制备这样的化合物的方法，和在 所述方法期间获得的中间体。
相关技术的描述
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)广泛分布在中枢(CNS)和周围(PNS)神经 系统各处。此类受体在调节CNS功能、特别是通过调节多种神经递质 的释放发挥重要作用，所述神经递质包括但不限于乙酰胆碱、去曱肾上 腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。结果，烟碱受体介导非常多的生理 作用，已被针对性用于治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、 疼痛、炎症、精神病、感觉门控、情绪和感情等病症有关的疾病。
许多nAChR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节整 体生理功能方面具有不同的作用。通常，nAChR是由五聚体亚单位蛋白 组装构成的离子通道。在神经组织中已经鉴定了至少12种亚单位蛋白 -a2-al0和P2-|34。这些亚单位提供多种同型或异型组合，所述组合是 不同受体亚型的原因。例如，负责与脑组织中烟碱高亲和结合的优势受 体具有(a4)2(l32)3(a4p2亚型)的组成，而另 一种主要的受体群体包含同型 (a7)5(a7亚型)受体。
某些化合物，如植物碱烟碱，与所有nAChR亚型发生相互作用， 说明该类化合物具有深远的生理作用。虽然已经证明烟碱具有许多有益 的特性，但并非所有烟碱介导的作用都是期望的。例如，治疗剂量的烟 碱产生干扰的胃肠道和心血管的副作用，其成瘾性和急性毒性是众所周 知的。只与某些nAChR亚型选择性相互作用的配体提供实现有益治疗 作用的潜力且有改善的安全界限。
a7和a4p2 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能 上已经显示有显著作用(Levin, E.D.， J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。例
7如，a7 nAChR已经关联到疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺 陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、阿尔茨海默病(AD)、 轻度认知缺损、老年性痴呆、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴 呆、AIDS痴呆、皮克病以及炎症。a4p2受体亚型涉及注意力、认知、 癲痫和疼痛控制(Paterson和Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000)。
通过给予亚型选择性nAChR配体可改变或调节a7和a4p2 nAChR 两者的活性。所述配体可表现拮抗剂、激动剂或部分激动剂的特性。起 正别构调节剂作用的化合物也是已知的。
虽然在一系列烟碱受体亚型，包括a邻2和a7 nAChR上非选择性地 表现出活性的化合物是已知的，但是提供与其它亚型相比表现出针对包 含a7的神经元nAChR、 a4p2 nAChR或a7和a4(32 nAChR的选摔性的 化合物应是有益的。
本发明涉及螺环氮杂金刚烷衍生物，包含这样的化合物的组合物， 制备这样的化合物的方法，和在所述方法期间获得的中间体。更具体而 言，本发明涉及螺环氮杂金刚烷基醚或胺化合物及其相关方法和工艺。
本发明 一个方面涉及式(I)化合物
或其可药用盐或前药，其中 A是N或N+-CT; X1是CRxl或N; X2是CRX2或N; X3是CRX3或N; X4是CRX4或N;
发明概述L1和l 分别独立地为-0-和-NRb; -R°C=0或d-C3烷基；
rx1、 rx2、 r"和r"分别独立地为h、烷基、芳基、环烷基、卣素、
卣代烷基、杂芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02R、 CONRdRe;
Rb、 Rd和lT独立地为H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或
杂芳基；且
Re是不存在的，或者Re是-O-或-NRb。
本发明另 一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这样的组合 物可根据本发明方法给药，通常作为治疗方案的一部分，用于治疗或预
防与nAChR活性，且更特别是a7 nAChR活性、a邗2 nAChR活性或者 a7 nAChR活性和a4|32 nAChR两种活性有关的疾病和病症。
本发明再一方面涉及调节a7和a邻2 nAChR活性的方法。所述方法 可用于治疗、预防或者既治疗又预防与a7和a4(32 nAChR两种活性有关 的尤其哺乳动物中的疾病和病症。
本发明进一步方面涉及选择性调节AChR活性例如a7 nAChR活性 的方法。所述方法可用于治疗、预防或者既治疗又预防与a7 nAChR活 性有关的哺乳动物中的疾病和病症。更特别是，所述方法可用于疾病和 病症，所述疾病和病症涉及注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、轻度认知缺损、年龄相关 性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性 痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿 舞蹈病、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、 慢性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、不孕症、循环不足、伤口愈合相 关性新血管生长(更特别是血管闭塞周围的循环)缺乏、皮肤移植物血管 化相关性新血管生长缺乏、缺血、炎症、脓毒症、伤口愈合和其它糖尿 病相关性并发症，以及其它全身性和神径免疫调节活性。
本发明还涉及选择性调节AChR活性例如a4p2 nAChR活性的方法。
本文进一步描述了化合物、包含化合物的组合物、使用化合物的方
发明详述
术语定义
在用于本说明书和权利要求书时，下列术语具有下列含义本文所用术语"链烯基"是指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱 除2个氬所形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括 但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、 5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。
术语"亚烯基"指由含有至少一个双键的2-10个碳原子的直链或支 链烃衍生的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH=CH-、 -CH=CH2CH2-*-CH=C(CH3)CH2-。
本文所用术语"链烯氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的 如本文定义的链烯基。链烯氧基的代表性实例包括但不限于烯丙氧基、 2-丁烯氧基和3-丁烯氧基。
本文所用术语"烷氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的如 本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、^又丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用术语"烷氧基烷氧基"是指通过另 一个如本文定义的烷氧 基连接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性 实例包括但不限于叔丁氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基 和曱氧基曱氧基。
本文所用术语"烷氧基烷氧基烷基"是指通过如本文定义的烷基连 接到母体分子部分的如本文定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的
代表性实例包括但不限于叔丁氧基曱氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-曱氧基乙氧基)曱基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文所用术语"烷氧基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母 体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不 限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和曱氧基甲基。
本文所用术语"烷氧基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母 体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不 限于曱氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用术语"烷氧基羰基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接 到母体分子部分的如本文定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性
实例包括但不限于3-曱氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基
羰基乙基。
本文所用术语"烷氧基磺酰基"是指通过如本文定义的磺酰基连接
10到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包 括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文所用术语"烷基"是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基 的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲 丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-曱基己
基、2,2-二甲基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用术语"烷基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母体 分子部分的如本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙 酰基、l-氧代丙基、2,2-二曱基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。
本文所用术语"烷基羰基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到 母体分子部分的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包 括但不限于2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代 戊基。
本文所用术语"烷基羰基氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部 分的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于 乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
术语"亚烷基"指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。 亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2- 、 -CH(CH3)- 、 -C(CH3)2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH24。-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用术语"烷基亚磺酰基，，是指通过如本文定义的亚磺酰基连 接到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包 括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
本文所用术语"烷基亚磺酰基烷基，，是指通过如本文定义的烷基连 接到母体分子部分的如本文定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的
代表性实例包括但不限于曱基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。
本文所用术语"烷基磺酰基"是指通过如本文定义的磺酰基连接到 母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不
限于曱基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用术语"烷基磺酰基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接 到母体分子部分的如本文定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性
实例包括但不限于曱基磺酰基曱基和乙基磺酰基曱基。本文所用术语"烷基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部分的 如本文定义的烷基。烷基硫基的代表性实例包括但不限于曱基硫基、乙 基石危基、分又丁基石危基和己基石危基。
本文所用术语"烷基硫基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到 母体分子部分的如本文定义的烷基疏基。烷基硫基烷基的代表性实例包
括但不限于甲基硫基曱基和2-(乙基硫基)乙基。
本文所用术语"炔基"是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳 三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙 炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用术语"亚炔基"指由含有至少一个三键的2-10个碳原子的 直链或支链烃衍生的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于 -C三C-、 -CH2CeC-、 -CH(CH3)CH2OC-、 -C三CCH2-和-C三CCH(CH3)CH2-。
本文所用术语"炔氧基，，是指通过氧原子连接到母体分子部分的如
本文定义的炔基。炔氧基的代表性实例包括但不限于2-丙炔氧基和2-
丁炔氧基。
本文所用术语"芳基"是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是 萘基、与环烷基稠合的苯基或者与环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表 性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。三 环芳基是蒽或菲，或者与环烷基稠合的双环芳基，或者与环烯基稠合的 双环芳基，或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳环的代表性实例包括但 不限于甘菊环基、二氢蒽基、芴基和四氢菲基。
本发明的芳基可被l、 2、 3、 4或5个独立地选自下列的取代基取 代链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基 羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰 基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰 基烷基、曱酰基、甲酰基烷基、卣素、卣代烷基、羟基、羟基烷基、巯
基、硝基、.NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用术语"芳基烷氧基"是指通过如本文定义的烷氧基连接到 母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不
限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。
本文所用术语"芳基烷氧基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性 实例包括但不限于千氧基羰基和萘-2-基曱氧基羰基。
本文所用术语"芳基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄
基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用术语"芳基烷基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部 分的如本文定义的芳基烷基。芳基烷基硫基的代表性实例包括但不限于 2-苯基乙基硫基、3-萘-2-基丙硫基和5-苯基戊硫基。
本文所用术语"芳基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母体 分子部分的如本文定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯 曱酰基和萘曱酰基。
本文所用术语"芳基氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的 如本文定义的芳基。芳基氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘氧 基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-曱基苯氧基和3,5-二曱氧基苯氧基。
本文所用术语"芳基氧基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到 母体分子部分的如本文定义的芳基氧基。芳基氧基烷基的代表性实例包
括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。
本文所用术语"芳基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部分的 如本文定义的芳基。芳基硫基的代表性实例包括但不限于苯基硫基和2-萘基硫基。
本文所用术语"芳基硫基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到 母体分子部分的如本文定义的芳基硫基。芳基硫基烷基的代表性实例包
括但不限于苯基硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基和5-苯基疏基曱基。 本文所用术语"叠氮基"是指-N3基团。 本文所用术语"羰基"是指-C(O)-基团。 本文所用术语"羧基"是指-C02H基团。
本文所用术语"羧基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的如本文定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧 基曱基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用术语"氰基"是指-CN基团。
本文所用术语"氰基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰
13基曱基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用术语"环烯基"是指含有3-8个碳且含有至少一个通过脱除 2个氢所形成的碳-碳双键的的环状烃。环烯基的代表性实例包括但不限 于2-环己烯-l-基、3-环己烯-l-基、2,4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-l-基。
本文所用术语"环烷基，，是指单环、双环或三环系统。单环系统由含 有3-8个碳原子的饱和环状烃基例示说明。单环系统的实例包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环系统由桥接的单环系 统例示说明，其中单环的2个相邻的或不相邻的碳原子通过另外的1-3 个碳原子的亚烷基桥连接。三环系统由双环系统例示说明，其中双环的 2个不相邻的碳原子通过键或1-3个碳原子的亚烷基桥连接。三环系统 的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1 0"]壬烷和三环[3.3.1.1"]癸烷 (金刚烷)。
本发明的环烷基任选被l、 2、 3、 4或5个选自下列的取代基取代 链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺 酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基硫基、烷基 硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、卣代烷氧基、卣代烷基、卤素、
羟基、羟基烷基、巯基、氧代基、-NZ么2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用术语"环烷基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母 体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不 限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基 丁基。
本文所用术语"环烷基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母 体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括但不 限于环丙基羰基、2-环丁基羰基和环己基羰基。
本文所用术语"环烷基氧基"是指通过如本文定义的氧原子连接到 母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基氧基的代表性实例包括但
不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧 基和环辛基氧基。
本文所用术语"环烷基硫基"是指通过如本文定义的硫原子连接到 母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基疏基的代表性实例包括但
不限于环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫 基和环辛基硫基。本文所用术语"亚乙二氧基"是指-0(012)20-基团，其中亚乙二氧基 的氧原子通过l个碳原子与母体分子部分连接形成5元环，或者亚乙二
^工本:所用术语"曱酰基"是指-C(O)H基团。' ' 、
本文所用术语"曱酰基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母 体分子部分的如本文定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括但不
限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
本文所用术语"卣代"或"卣素"是指-Cl、 -Br、 -I或-F。
本文所用术语"卣代烷氧基"是指通过如本文定义的烷氧基连接到 母体分子部分的至少l个如本文定义的卣素。卣代烷氧基的代表性实例 包括但不限于氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语"卣代烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的至少l个如本文定义的卣素。由代烷基的代表性实例包括但 不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基 是包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元环。5元环包含2 个双键，并且6元环包含3个双键。5或6元杂芳基通过包含在杂芳基 内的任何碳原子或任何可取代的氮原予与母体分子部分连接，条件是维 持适当的化合价。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑 基、异哺唑基、异噻唑基、^二唑基、^恶唑基、吡啶基、哒。秦基、嘧啶 基、吡。秦基、吡唑基、吡咯基、四唑基、瘗二唑基、p塞唑基、噻吩基、 三唑基和三。秦基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与环烷 基稠合的单环杂芳基、或与环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基 稠合的单环杂芳基。双环杂芳基通过包含在双环杂芳基内的任何碳原子 或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接，条件是维持适当的化合 价。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于氮杂吲哚、苯并咪唑基、苯 并呋喃基、苯并嗜二唑基、苯并异嗜唑、苯并异噻唑、苯并嘈唑、1,3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、异 苯并呋喃、异吲哚基、异喹啉基、二氮杂萘基、喁唑并吡啶、喹啉基、 喹喔啉基和p塞吩并吡啶基。
本发明的杂芳基任选被1、 2、 3或4个独立选自下列的取代基取代 链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、炕基羰基烷基、烷基羰基氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、甲酰基、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基、 硝基、"NZ么2和(NZ3Z4)羰基。本发明被羟基取代的杂芳基可作为互变异 构体出现。本发明的杂芳基涵盖包括非芳族互变异构体在内的所有互变 异构体。
本文所用术语"杂芳基烷氧基"是指通过如本文定义的烷氧基连接 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷氧基的代表性实例包
括但不限于呋喃-3-基曱氧基、1H-咪唑-2-基曱氧基、1H-咪唑-4-基曱氧 基、l-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基曱氧基、6-氯吡啶-3基曱氧基、吡 啶-4-基曱氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲 氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯) 吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基曱氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基 曱氧基和噻吩-3-基曱氧基。
本文所用术语"杂芳基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母 体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不 限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基曱基、1H-咪唑-4-基甲基、l-(吡啶-4 基)乙基、吡啶-3-基曱基、6-氯-p比啶-3-基曱基、吡啶-4-基甲基、(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基) 甲基、(5-(氰基)p比啶-2-基)曱基、(2-(氯)p比啶-4-基)曱基、嘧啶-5-基曱基、 2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基曱基和噻吩-3-基曱基。
本文所用术语"杂芳基烷基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基烷基。
本文所用术语"杂芳基烷基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子 部分的如本文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷基硫基的代表性实例包括但 不限于呋喃-3-基甲基硫基、1H-咪唑-2-基甲基硫基、1H-咪唑-4-基曱基 硫基、吡啶-3-基曱基硫基、6-氯吡啶-3-基曱基硫基、吡啶-4-基甲基硫基、 (6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)曱基硫基、(2-(氰 基)他啶_4-基)曱基硫基、(5-(氰基户比啶-2-基)曱基硫基、(2-(氯)吡啶-4-基)曱基硫基、嘧啶-5-基曱基硫基、2-(嘧啶-2-基)丙基硫基、。塞吩-2-基曱 基硫基和噻吩-3-基甲基硫基。
本文所用术语"杂芳基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不
限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基 羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟曱基)吡啶-3-基)羰 基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩 -2-基羰基和噻吩-3-基羰基。
本文所用术语"杂芳基氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分 的如本文定义的杂芳基。杂芳基氧基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡 啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟曱基)败啶-3-基)氧基、(6-(氰基) 吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)p比啶-4-基)氧基、(5-(氰基)他啶-2-基)氧基、 (2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基 和p塞吩-3-基氧基。
本文所用术语"杂芳基氧基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基氧基。杂芳基氧基烷基的代表性
实例包括但不限于吡啶-3-基氧基曱基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用术语"杂芳基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部分 的如本文定义的杂芳基。杂芳基硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基和p奎啉-3-基硫基。
本文所用术语"杂芳基硫基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基硫基。杂芳基硫基烷基的代表性 实例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
本文所用术语"杂环，，或"杂环的，，是指单环杂环、双环杂环或三环杂 环。单环杂环是包含至少一个独立选自O、 N和S的杂原子的3、 4、 5、 6或7元环。3或4元环包含1个选自O、 N和S的杂原子。5元环包含 0或1个双键和1、 2或3个选自O、 N和S的杂原子。6或7元环包含 0、 1或2个双键和1、 2或3个选自O、 N和S的杂原子。单环杂环通 过包含在单环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。 单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮 杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二喝烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、 异噻唑烷基、异^恶唑啉基、异"恶唑烷基、吗啉基、"恶二唑啉基、喝二唑烷基、嚅唑啉基、喝唑烷基、哌唤基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡 唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、 噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉
基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的5或6 元单环杂环、或与环烷基稠合的5或6元单环杂环、或与环烯基稠合的 5或6元单环杂环、或与单环杂环稠合的5或6元单环杂环。双环杂环 通过包含在双环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连 接。双环杂环的代表性实例包括但不限于1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基(l,3-benzodithiolyl)、 2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己 烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯 并噻吩基、色烯基和1,2，3,4-四氢喹啉基。三环杂环是与苯基稠合的双环 杂环、或与环烷基稠合的双环杂环、或与环烯基稠合的双环杂环、或与 单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环通过包含在三环杂环内的任何碳原 子或任何氮原子与母体分子部分连接。三环杂环的代表性实例包括但不 限于2,3,4,4a,9,9a-六氬-lH-。卡峻基、5a,6,7,8,9，9a-六氢二苯并[b,d]呋喃基 和5a,6，7,8,9,9a-六氲二苯并[b,d]噻吩基。
本发明的杂环任选被l、 2、 3或4个独立地选自下列的取代基取代 链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、曱酰基、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羟基、羟基烷基、巯基、
氧代基、"NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用术语"杂环烷氧基"是指通过如本文定义的烷氧基连接到 母体分子部分的如本文定义的杂环基团。杂环烷氧基的代表性实例包括
但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊氧基。 本文所用术语"杂环烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体
分子部分的如本文定义的杂环。杂环烷基的代表性实例包括但不限于， 本文所用术语"杂环烷基羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到
母体分子部分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包
括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-l-基曱基羰基、3-曱基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1R)-3-甲基-l-吡咯烷-l-基丁基羰基、(1S)-3-曱基-l-吡咯烷 -l-基丁基羰基。本文所用术语"杂环烷基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部 分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基硫基的代表性实例包括但不限于
2-吡啶-3-基乙基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基和5-吡啶-4-基戊基硫基。 本文所用术语"杂环羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母体
分子部分的如本文定义的杂环。
本文所用术语"杂环羰基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到
母体分子部分的如本文定义的杂环羰基。
本文所用术语"杂环氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的 如本文定义的杂环基。杂环氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧 基和奮啉-3-基氧基。
本文所用术语"杂环氧基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到 母体分子部分的如本文定义的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包
括但不限于吡啶-3-基氧基曱基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用术语"杂环硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部分的 如本文定义的杂环基。杂环硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫 基和喹啉-3-基硫基。
本文所用术语"杂环硫基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到 母体分子部分的如本文定义的杂环硫基。杂环硫基烷基的代表性实例包
括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。 本文所用术语"羟基"是指-OH基团。
本文所用术语"羟基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的至少一个如本文定义的羟基。羟基烷基的代表性实例包括但 不限于羟基曱基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
本文所用术语"羟基保护基团"或"O-保护基团"是指保护羟基在合成 过程中免受不希望反应影响的取代基。羟基保护基团的实例包括但不限 于取代的曱基醚，例如曱氧基甲基、千氧基甲基、2-甲氧基乙氧基曱基、 2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基曱基、苄基和三苯基曱基；四氢吡喃基醚； 取代的乙基醚，例如2,2,2-三氯乙基和叔丁基；曱硅烷基醚，例如三曱 基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基和叔丁基二苯基曱硅烷基；环状缩 醛和缩酮，例如亚曱基缩醛、丙酮化合物和亚苄基缩醛；环状原酸酯， 例如曱氧基亚曱基；环状碳酸酯；和环状硼酸酯。常用的羟基保护基团公开于 T.W.Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)，第3版，John Wiley & Sons, New York (1999)中。
本文所用术语"低级链烯基，，用于本文时，是本文定义的链烯基的子 集，且指含有2-4个碳原子的链烯基。低级链烯基的实例是乙烯基、丙 烯基和丁烯基。
本文所用术语"低级烷氧基"用于本文时，是本文定义的烷氧基的子 集，且指通过如本文定义的氧原子连接到母体分子部分的如本文定义的 低级烷基。低级烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙 氧基、2-丙氧基、丁氧基和，仅丁氧基。
本文所用术语"低级烷基"用于本文时，是本文定义的烷基的子集， 且指含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例是甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用术语"低级烷基硫基"用于本文时，是烷基硫基子集，且指 通过硫原子连接到母体分子部分的如本文定义的低级烷基。低级烷基硫 基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基和叔丁基硫基。
本文所用术语"低级炔基"用于本文时，是本文定义的炔基的子集， 且指含有2-4个碳原子的炔基。低级炔基的实例是乙炔基、丙炔基和丁 炔基。
本文所用术语"低级卣代烷氧基"用于本文时，是本文定义的卣代烷 氧基的子集，且指含有l-4个碳原子的直链或支链卣代烷氧基。低级卤 代烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三氯曱氧基、二氯曱 氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用术语"低级卣代烷基"用于本文时，是本文定义的自代烷基 的子集，且指含有l-4个碳原子的直链或支链卣代烷基。低级囟代烷基 的代表性实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和 五氟乙基。
本文所用术语"巯基"是指-SH基团。
本文所用术语"巯基烷基"是指通过如本文定义的烷基连接到母体 分子部分的如本文定义的巯基。巯基烷基的代表性实例包括但不限于2-巯基乙基和3-巯基丙基。
本文所用术语"亚甲二氧基，，是指-0(^20-基团，其中亚曱二氧基的氧原子通过两个相邻的碳原子与母体分子部分连接。
本文所用术语"氮保护基团"是指旨在保护氨基在合成过程中免受 不希望反应影响的那些基团。优选的氮保护基团是乙酰基、苯曱酰基、
千基、千氧基羰基(Cbz)、曱酰基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、
叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基曱基(三苯曱基)。 本文所用术语"硝基"是指-N02基团。
本文所用术语"NZ^2"是指通过氮原子连接到母体分子部分的两个
基团Z!和Z2。 Z!和Z2各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰 基、芳基、芳基烷基、曱酰基和(NZ5Z6)羰基。在本发明的某些实例中，
Zj和Z2与它们连接的氮原子 一起形成杂环。NZ!Z2的代表性实例包括但
不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、苄 基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
本文所用术语"NZ3Z4"是指通过氮原子连接到母体分子部分的两个
基团Z3和Z4。 Z3和Z4各自独立地选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4
的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和节基氨基。
本文所用术语"NZ5Z6"是指通过氮原子连接到母体分子部分的两个
基团Z5和Z6。 Z5和Z6各自独立地选自氬、烷基、芳基和芳基烷基。NZ5Z6 的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和千基氨基。
本文所用术语"(NZ3Z4)羰基"是指通过如本文定义的羰基连接到母
体分子部分的如本文定义的NZ込4基团。(NZsZ4)羰基的代表性实例包括 但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氬 基)羰基。
本文所用术语"氧代"是指-O部分。
本文所用术语"亚磺酰基"是指-S(O)-基团。
本文所用术语"磺酰基"是指-S02-基团。
本文所用术语"互变异构体"是指质子从化合物的一个原子移动至 同 一化合物的另 一个原子，其中两种或多种结构不同的化合物彼此相互平衡。
虽然通常可认为星号用于表示受体精确的亚基组成是不明确的，例 如a3(3^表示包含与其它亚基组合的a3和(34蛋白质的受体，但本文所 用的术语a7旨在包括其中精确的亚基组成明确和不明确的受体。例如， 本文所用的术语a7包括同效的(a7)5受体和a7'受体，其表示含有至少一个(x7亚基的nAChR。
本发明化合物
本发明化合物可具有如发明概述中所述的式(I)。
在本发明的范围内，本发明化合物具有下式(n)、 (m)、 (iv)
其中L1、 L2、 Rxl、 Rx2、 Rx3和Rx4分别独立地如式(I)中所定义。
在一个实施方案中，本发明化合物可具有式(ii)、 (m)或(iv),其中
L2、 Rxl、 Rx2、 RX3和RX4如式(I)中所述；U选自0和NRb。
在另一个实施方案中，本发明化合物可具有式(II)、 (III)或(IV),其 中RX1、 Rx2、 Rx3和Rx4如式(I)中所述。U选自O和NRb。 L2选自CH2、 O和NRb。
在另一个实施方案中，本发明化合物可具有式(n)、 (in)或(iv),其
中y选自O和NRb。 17选自CH2、 O、 NRb, Rxl、 Rx2、 1^3和1^4特别 选自H、烷基、芳基、卣素、杂芳基、ORb和NRdRe，并且更特别选自 具有以下结构的芳基和杂芳基<formula>formula see original document page 22</formula>其中
X5是CRx5或N X6是CRX6或N X7是CRX7或NX8是crx8或N;
X9是CRX9或N; xK)是CrxK)或n;
Yi是CR"、 N、 O或S; Y2是CRy2、 N、 O或S; Y3是CR"、 N、 O或S; Y4lCRy4、 N、 O或S; Y5是CR"、 N、 O或S;
Rx5、 Rx6、 Rx7、 Rx8、 R"和R"G分别独立地为H、烷基、芳基、环 烷基、面素、卤代烷基、杂芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02R、^ CONRdRe;
Ryl、 Ry2、 Ry3和Ry4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卣素、
卣代烷基、杂芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe;并 且
R"是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或杂芳基。 适用于式(V)、 (VI)和(VII)化合物的具体芳基和杂芳基包括但不限于 咪唑基、异咪唑基、异嚅唑基、异噻唑基、呋喃基、噹、唑基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、1,3-噻唑基、1,3,4-噻二唑基、 1,3，4 恶二唑基、苯并呋喃基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]异嗜唑基、苯并 [d]异噻唑基、苯并[dr恶唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃并 [3,2-b]p比啶基、呋喃并[3,2-c]p比啶基、咪唑并[[4,5-b]吡啶基、咪哇并[[4,5-c〗 吡啶、巧1哚基、吲唑基、异嚅唑并[4,5-b]吡啶基、异喁唑并[4,5-c]吡啶 基、异"恶唑并[5,4-b]吡啶基、异嚅唑并[5,4-c]吡啶基、异噻唑并[4,5-c] 吡啶基、异噻唑并[4,5-c]吡啶基、异噻唑并[5，4-b]吡啶基、异噻唑并[5,4-c] 吡啶基、嗜唑并[4,5-b]吡啶基、嗜唑并[4，5-c]吡啶基、嚅唑并[5,4-b]吡啶 基、嗜唑并[5,4-c]吡咬基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、 吡唑并[4,3-b]p比啶基、吡唑并[4,3-c]p比啶基、吡咯并[2,3-b]p比啶基、吡咯 并[2,3-c]吡啶基、p比咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]p比啶基、噻唑并 [4,5-b]p比啶基、噻唑并[4,5-c]p比啶基、噻唑并[5,4-b]p比啶基、噻唑并[5,4-c] 吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶 基和噻吩并[3,2-c]吡啶基。优选的芳基和杂芳基是吲哚基、苯基、吡啶 基、吡唑基和吡咯并吡啶基。各相应的芳基和杂芳基可任选被O、 1、 2、
233、 4或5个选自下列的取代基取代H、烷基、芳基、环烷基、卣素、 卣代烷基、杂芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb和CONRdRe。
作为本发明一部分而涉及的具体实施方案包括但不限于式(I)化合 物、其盐或前药，例如
3H-(4's)-l'-氮杂螺[苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三环[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三环[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸
坑;
3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸
烷；
3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸
坑;
3H-(4'r)-l'-氮杂螺[苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2，4']-三环[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三环[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-1'-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2，4']-三环[3.3.1.13'7]癸
3H-(4'r)-r-氮杂螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环 [3.3.1.13',烷；
3H-(4'r)-1'-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄13'7]癸
坑;
3H-(4'r)-r-氮杂螺[5-(2-氧代-二氢吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环 [3.3丄13',烷；
3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸
貌；
3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三 环[3.3丄1"]癸烷；和
3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环 [3.3丄1"]癸烷。
在。根据手性元素;围取代、基的构型:这:立体异构体呈"R"或"s"，型。用于本文的术语"R"和"S"构型定义于IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。本发明涉及各种立体异构体及其混合物，其都特别包括在本发明 的范围之内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体 混合物。本发明化合物的各种单一立体异构体可用市售获得的含有不对 称或手性中心的原料合成制得，或者通过制备外消旋混合物，然后通过 本领域技术人员众所周知的拆分法制得。这些拆分方法示例有(1)将 对映体混合物连接在手性辅助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对 映体混合物，任选从辅助剂上释放出旋光纯产物，如同于Fumiss、 Hannaford、 Smith,和Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry",笫五版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所述，或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体混合 物，或者(3)分步重结晶法。
更具体而言，本发明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在
异构体(Ia)和异构体(Ib)的氮杂金刚烷部分是非手性的，然而连接" 的C-4碳被认为是假不对称的。式(Ia)和(Ib)代表的化合物是非对映体。 根据Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D丄.中所述且按照 Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley 和Sons, Inc. 1994中规定，将式(Ia)结构的构型排布指定为4s。此外，应 用相同的方法将式(Ib)结构的构型排布指定为4r。
异构体(Ia)和(Ib)可根据本文描述的反应方案或实验单独用各种单 一立体异构体来合成。或者，当合成中应用立体异构体混合物时，异构
体(Ia)和(Ib)可一起合成，然后通过色i普法从两种异构体的混合物中分离 出单一异构体。
可考虑将两种异构体的混合物用于调节nAChR的作用。而且，可考虑将式(Ia)和(Ib)的单一异构体单独用于调节nAChR的作用。因此， 考虑到式(Ia)和(Ib)化合物的混合物或者由式(Ia)或(Ib)化合物单独代表 的单一异构体，都可有效调节nAChR,更特别是a7 nAChR的作用，因 而将其包括在本发明的范围内。
本发明方法
技术领域：
本发明化合物和组合物可用于调节nAChR、更特别是a7 nAChR的 作用。特别地，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防由a7nAChR 调节的病症。通常，此类病症可通过选择性调节哺乳动物的a7 nAChR 得到改善，优选通过单独或与另 一种活性剂组合例如作为治疗方案的一 部分给予本发明的化合物或组合物。
此外，本发明涉及治疗或预防由a7烟石成乙酰胆石咸受体、a4p2烟磁^ 乙酰胆碱受体或a7和a4卩2两种烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或 缺陷的方法，其中疾病、病症或缺损选自记忆障碍、认知障碍、神经变 性或神经发育障碍或其组合，所述方法包括施用治疗合适量的式(I)化合 物或其可药用盐或前药，
其中A、 L1、 L2、 X1、 X2、 X3和X4如上所定义。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟石咸乙酰胆石咸受体调节的疾病或病 症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步骤，其中所述疾病或病症 选自记忆障碍、认知障碍、神经变性和神经发育障碍。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟碱乙酰胆石咸受体调节的疾病或病 症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步骤，其中所述疾病或病症 选自注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病 (AD)、轻度认知缺损、精神分裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、 路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿
26舞蹈病、创伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、 慢性疼痛和炎性疼痛。
本发明还涉及治疗或预防由(X7烟碱乙酰胆石咸受体调节的疾病或病 症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步骤，其中所述疾病或病症 为精神分裂症。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟石咸乙酰胆石咸受体调节的疾病或病 症的方法，所述方法包括与非典型抗精神病药联合施用式(I)化合物的步骤。
本发明还涉及治疗或预防由a7烟石咸乙酰胆石咸受体调节的疾病或病 症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步骤，其中所述疾病或病症 为不孕症、循环不足、伤口愈合相关性新血管生长(更特别是血管闭塞周 围的循环)缺乏、皮肤移植物血管化相关性新血管生长缺乏、缺血、炎症 (特别是与类风湿性关节炎相关的那些炎症)、伤口愈合和其它糖尿病相 关性并发症。
本发明还涉及治疗或预防由a7和a4p2两种烟碱乙酰胆碱受体调节 的疾病或病症的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步骤，其中所述 疾病或病症选自涉及a7和a邻2两种烟碱受体的病症。这些病症包括注 意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻 度认知缺损、精神分裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体 相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、 炎症、各种类型关节炎、戒烟、创伤性脑损伤、急性疼痛、术后疼痛、 骨关节炎疼痛、神经病性和炎性慢性疼痛状态。
用于本发明方法的化合物，包括但不限于实施例中指定的或另外具 体提到的化合物，都可调节且通常对nAChR，更特别是a7nAChR具有 亲和力。作为a7nAChR配体，本发明化合物可用于治疗或预防多种a7 nAChR-介导的疾病或病症。除了对(x7nAChR具有亲和力之外，本发明 的某些化合物还表现出对a邻2 nAChR具有亲和力。
例如，a7 nAChR在增强包^"学习、记忆和注意力方面的i^知功能 上已经显示有显著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。这 样，a7配体适用于治疗与记忆、认知或二者有关的疾病和病症，所述疾 病和病症包括例如注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿 尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆和唐氏综合征相关性痴呆以及与精神分裂症相关的 认知缺陷。
此外，包含a7的nAChR已经显示涉及烟碱体外(Jonnala, R. B.和 Buccafusco,J.J., J.Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001)和体内(Shimohama, S. 等，Brain Res. 779: 359-363, 1998)的细胞保护作用。更具体而言，神经变 性是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌 萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易体相关性痴呆以及创伤性脑损伤引 起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海默病有关的P-淀粉样蛋 白肽引起a7 nAChR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺陷发病的 关键因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001)。
(X7选择性配体可影响神经保护途径，导致T蛋白磷酰化降低，此高度磷 酸化为多种T相关的病理学如阿尔茨海默病和多种其它痴呆中形成神经
纤维缠结所必需的(Bitner等，Soc. Neurosdence, 2006 abst 325.6)。已经显 示a7 nAChR的活化会阻断这种神经毒性(Kihara, T.等,J. Biol. Chem. 276: 13541-13546,2001)。这样，提高a7活性的选择性配体可抵抗阿尔 茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
a7 nAChR还涉及神经发育方面，如脑的神经发生(Falk, L.等， Developmental Brain Research 142:151-160, 2003; Tsuneki, H.,等,J. Physiol.(London) 547:169-179, 2003; Adams, GE.,等，Developmental Brain Research 139:175-187,2002)。这样，a7 nAChR可用于预防或治疗与神 经发育受损有关的疾病或病症，如精神分裂症(SawaA.,Mol. Med. 9:3_9, 2003)。
对a4(32 NNR具有高亲和性的几种化合物在与注意力缺陷/多动障 碍(ADHD)相关的临床前模型中已显示能改善注意力和认知行为，所述 ADHD病特征在于过动、不专注和冲动的核心征状。例如，a4p2 NNR 的完全激动剂ABT-418在多种临床前认知^^莫型中有效。经皮给予 ABT-418,在32位成人的临床对照试验中显示出有效于一般性治疗 ADHD,和特别有效于治疗注意力/认知缺陷(Wilens等人，1999)。同样， ABT-418在阿尔茨海默病试行试验中显示出有效信号作用。a4|32选择性 部分激动剂ABT-089已在啮齿动物和灵长类动物模型显示出改善注意 力、学习和记忆缺陷。ABT-089和另一 a4卩2激动剂ispronicline在试行 临床试验中已显示出有效。除了认知外，与a4p2 nAChR相互作用的化
28合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的临床前和临床模型中已显示出 有效。因此，调节a7和a4|32两种活性的配体可在疾病状态例如涉及认 知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神经退行性疾病等中具有更广谱的治疗效 果。
精神分裂症是一种复杂的疾病，其特征在于感知、认知和情感异常。 有重要证据提示a7 nAChR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者中测量到 这些受体的缺乏(Sawa A., Mol. Med 9:3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感觉历程(门控)的缺乏是精神分裂症的 标志之一。这些缺乏可由作用于a7 nAChR的烟碱配体标准化(Adler L. E. 等，Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E.等， Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。最近更多的研究显示刺激a邻2 烟碱受体还有助于烟碱在感觉门控DBA/2小鼠模型中的作用(Radek等， Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55)。因此，a7和a7/a邻2配体 在治疗精神分裂症中证实有潜力。
血管发生， 一种涉及新血管生长的过程，对有益的系统功能是重要 的，所述系统功能是例如伤口愈合、皮肤移植物血管化和促进循环如增 加血管闭塞周围的循环。非选才奪性nAChR激动剂例如烟石咸已显示可刺 激血管发生(Heeschen, C.等.，Nature Medicine 7: 833-839, 2001)。已经显 示改善的血管发生涉及ct7 nAChR的活化(Heeschen, C.等，J. Clin. Invest. 110:527-536,2002)。例如，涉及炎症、缺血、心肌缺血和伤口愈合的疾 病如在糖尿病人中的改善与a7 nAChR活性有关(Jacobi， J.,等，Am. J . Pathol. 161 :97-104,2002)。因此，a7亚型选择性nAChR配体提供了刺 激血管发生.且副作用改善的改良潜能。
脊髓中的a7或a4p2 nAChR群体调节与烟碱化合物的緩解疼痛作用 相关的神经传递(Cordero-Emusquin, M.和Changeux, J,P. PNAS 98:2803-2807, 2001)。 a7 nAChR或和a7/a邻2配体证实有治疗疼痛状态 包括急性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛状态(包括炎性疼痛和神经病性疼痛) 的治疗潜能。而且，a7 nAChR表达于涉及炎症反应主要的巨噬细胞的 表面，激活a7受体会抑制TNF及其它触发炎症反应的细胞因子的释放 (Wang, H.等,Nature 421 : 384-388, 2003)。因此，选择性a7配体证实有
治疗涉及炎症的疾病，包括与多种形式的关节炎相关的那些疾病的潜
台匕 月匕。哺乳动物精子顶体反应在精子对卵子的受精过程中是重要的胞吐
作用。已经显示精细胞上a7 nAChR的活化是顶体反应的基础(Son, J.H. 和Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，选择性a7剂 证实有治疗不孕症的功效。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经变性、 神经发育、和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损通常限制患者正常功能的能力，常规可 用治疗(如用非典型抗精神病药治疗)不能充分治疗症状(Rowley, M.等，丄 Med. Chem. 44: 477-501， 2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能障 碍、特别是a7受体活性下降有关(Friedman, J丄等,Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002)。因此，a7受体的激活剂可提供有效的治疗，用于提高 正在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此，a7 nAChR配体与非典型抗精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的 非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、 喹硫平(qmetapine)、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的，以便 获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期治疗 反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要 治疗疾病的严重程度和要治疗患者的身体状况和既往医疗史。然而，在 本领域技术范围内，以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开 始，然后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的 一种本发明化合物可以以 纯的形式或者以可药用盐、酯、酰胺或前药的形式(当此类形式存在时) 应用。或者，可将化合物以药物组合物给药，所述药物组合物包含与一 种或多种可药用载体组合的所关注化合物。短语"治疗有效量"的本发明 化合物指治疗病症的足够量的化合物，以合理的效益/危险比率适用于医 学治疗。然而，应理解本发明化合物和组合物每天的总用法将由主治医 生在合理医学判断的范围内决定。对任何具体患者而言，具体的治疗有 效剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的病症和病症的严重度；所 用具体化合物的活性；所用具体的组合物；患者的年龄、体重、 一般状况、 性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；疗程；与 所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因
30素。例如，在本领域技术熟知的范围内，以低于实现预期治疗作用所需水 平的化合物剂量开始，然后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量为约0.10昭/kg体重 至约10 mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.10 iug/kg体重至约1 mg/kg 体重。如果需要，可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因此，单剂 量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
制备本发明化合物的方法
当用于反应方案和实施例的描述中时，某些缩写旨在具有下列含 义Bu代表丁基；DMAP代表4-二曱基氨基吡啶；DMF代表二曱基曱 酰胺；DME代表1,2-二甲氧基乙烷；Et代表乙基；EtOAc代表乙酸乙 酯；HPLC代表高压液相色谱；Me代表甲基；MeOH代表曱醇；OAc 代表乙酰氧基；Pd/C代表钯/碳；Ph代表苯基；并且THF代表四氢呋喃。
反应方案中示例的反应是在适合于所用试剂和原料以及适合于正 要进行转化的溶剂中进行的。根据分子上存在的官能度，所述转化可能 需要改变合成步骤的次序或者选择一种特定过程方案而不选择另一种， 以获得所需本发明的化合物。
氮保护基团可用于保护所述化合物中存在的胺基团。此类方法和一 些合适的氮保护基团描述于Greene和Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley和Sons, 1999)中。例如，合适的氮保护基团包括但不限 于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰 基。更具体而言，可通过用酸如三氟乙酸或盐酸处理来除去Boc保护基 团。可通过催化氢化除去Cbz和Bn保护基团。可用氢氧根离子除去乙 酰基和三氟乙酰基保护基团。
<formula>formula see original document page 31</formula>如反应方案1中所示，当将式l化合物(商购自Aldrich Chemical Co., [4746-97-8])在碱如叔丁醇钾存在下在溶剂如乙二醇二甲醚中，用对曱苯 磺酰基甲基异氰化物(TOSMIC,商购自 Aldrich Chemical Co., [36635-61-7])处理时，得到式2_化合物。当将式2_化合物用氢化铝锂在 THF中处理时，得到式l化合物。当将式i化合物用多聚曱醛以及硫酸 在乙醇中处理时，得到式1_化合物(1-氮杂金刚烷-4-酮)。在Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P ; Flynn, D丄.中可找到该合成的进一步描述。
<image>image see original document page 32</image>
如反应方案2中所示，式i化合物，其中RX1、 Rx2、 R"和R"如式 (I)中所定义，并且n选自1、 2和3,当用金属例如但不限于锂或镁，或 有机金属试剂例如但不限于EtMgBr或tBuLi处理时，将获得式^_化合 物，其中M是MgBr或Li。式^_化合物，当在有机溶剂例如但不限于Et20、 THF或DME中用氮杂金刚烷酮(4)处理时，将获得式L和i化合 物，分别是(r)和(s)异构体，其可以通过本领域技术人员已知的色谱方法 分离。将式2_化合物和式匕化合物的单独异构体或混合物用碱例如 tBuOK或KHMDS进一步处理，分别获得式￡_和1螺醚。当使用式2 化合物和式^化合物的混合物时，可以通过本领域技术人员已知的色谱 方法来分离式i的(s)-异构体或式且的(r)异构体。
反应方案3
<formula>formula see original document page 33</formula>
如反应方案3中所示，式l化合物，其可以是由式l和2J匕合物 代表的混合物或单独异构体，其中n、 Rxl、 RX2和R"如式(I)中所定义， 当在酸例如但不限于乙酸存在下，在溶剂例如乙腈中用N-溴琥珀酰亚胺 处理时，将获得式1L化合物。式il化合物，当在钯催化剂例如但不限于PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下，用六曱基二锡或式12_的有机硼化
合物例如二(频哪醇)二硼或二(儿茶盼)二硼处理时，其中Rm是氢、烷基
或芳基，将获得相应的式13的锡或硼酸/酯,其中M1是-SnMe3或 -B(ORm)2。式13化合物,当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用式11_化合 物处理时，其中W是芳基或杂芳基环，并且halo是溴、氯或碘，将获 得式15化合物。或者，式11化合物,当在钯催化剂例如但不限于 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用 式1^_化合物处理时，其中RS是芳基或杂芳基环，并且N^是-SnMe3或 -B(ORm)2,其可以商购获得，或者通过本领域技术人员众所周知的方法 由用式1^_化合物获得，将获得式1^_化合物。式止化合物，当在下述 条件下用式IZ化合物处理时，其中116和117分别独立地为H、烷基、芳 基、烷氧基羰基、芳基羰基、环烷基或杂芳基在配体例如但不限于 BINAP、 Xantphos、 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基 (2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2'-(二环己基膦基)-N,N-二曱基联苯-2-胺，以及钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，采用碱例如lBuONa或Cs2C03,在溶剂 例如但不限于甲苯中，于ll(TC进行,如Org. Lett, 2005, 7, 3965中所述， 以获得式復化合物。式1L化合物，当在碱例如但不限于NaH或tBuOK 存在下，在有机溶剂例如但不限于DMF或THF中，用式復的醇处理时， 其中RS是烷基，将获得式2L化合物。或者，当将式iL化合物用式Ii 化合物，其中RS是芳基，在铜催化剂例如但不限于Cu、 CuCl或CuI, 和配体例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮，以及CS2C03存在下 处理时，将获得式K匕合物，如Org. Lett 2002, 4, 1623中所述。当将 式il化合物用》威水溶液例如4旦不限于NaOH或KOH,在铜催化剂例如 但不限于铜、CuCl或Cul,以及氨基酸添加剂例如但不限于L-pyroline 存在下，于使用微波加热的高温下处理，将获得式2L化合物。式H化 合物，当在碱例如但不限于Na2C03、 NaH或NaHMDS存在下，用式22 的烷基卣化物处理时，其中RS是烷基，并且halo是氯、溴或碘，将获 得式1化合物。另一方面，式1L化合物，当在铜催化剂例如但不限于 Cu、 CuCl或Cul,配体例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮以及 Cs2C03存在下，用式22_的芳基面处理，其中W是芳基，并且halo是氯、
34溴或碘，将获得式^化合物。
反应方案4
如反应方案4中所示，式l化合物，当在THF中用硼烷-THF络合 物处理时，将获得式21的硼烷络合的胺，在但不限于NaH存在下用碘 化三曱基氧化锍处理，获得式2!的环氧乙烷的(rs)混合物。式&化合物， 其中n、 Rx2、 R"和R"如前所定义，并且Halo是溴或碘，当用叔丁基 锂或苯基锂处理时，将获得式^_化合物，当将式1化合物进一步用式 l化合物处理时，将获得式2L化合物的(rs)混合物。式2L化合物的(rs) 混合物，当用碱例如但不限于tBuOK或KHMDS处理时，将获得式 的含螺醚化合物的(rs)混合物，可使用本领域技术人员已知的色谱方法 将其分离。或者，可使用色谱方法分离式2L化合物的(rs)混合物以获得 单独的(r)或(s)异构体，当将其用碱例如但不限于tBuOK或KHMDS处理 时，将获得式2^的含螺醚化合物的单独(r)或(s)异构体。反应方案5
35 34
如反应方案5所示，式1化合物，其可以是(rs)混合物或者分离的 单独(r)或(s)异构体，其中n、 R^和R"如式(I)中所定义，当用试剂例如 但不限于N-溴琥珀酰亚胺处理时，将获得式亂化合物。式亂化合物， 当在钯催化剂例如但不限于PdCl2(PPh3)p\ PdCl2(dppf)存在下，用六甲 基二锡或式12_的有机硼化合物例如二(频哪醇)二硼或二(儿茶酚)二硼处
理时，其中Rm是氬、烷基或芳基，将获得相应的式i^的锡或硼酸/酯，
其中M!是-SnMe3或-B(OR"1)2。式1L化合物，当在钯催化剂例如但不限 于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下, 用式近化合物处理时，其中RS是芳基或杂芳基，并且halo是溴、氯或 碘，将获得式12_化合物。或者，式1化合物，当在钯催化剂例如但不 限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在
36下，用式近化合物处理时，其中115是芳基或杂芳基，并且M2是-SnMe3 或-B(OR"1)2,将获得式^_化合物。式复化合物，当在下述条件下用式 12_化合物处理时，其中W和R7独立地选自H、烷基、芳基、烷氧基羰 基、芳基羰基、环烷基和杂芳基在配体例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯 -2-基)膦或2'-(二环己基膦基)-N,N-二曱基联苯-2-胺，以及钯催化剂例如 但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3 存在下，采用碱例如tBuONa或Cs2C03,于ll(TC，如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述，将获得式H化合物。式亂化合物，当在碱例如但不限于 NaH或tBuOK存在下，在有机溶剂例如但不限于DMF或THF中，用式 i^的醇处理时，其中R8是烷基，将获得式^化合物。或者，当将式^ 化合物用式]1_化合物，其中RS是芳基，在铜催化剂例如但不限于Cu、 CuC1或Cul,和配体例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮，以及 CS2C03存在下处理时，将获得式l化合物，如Org. Lett. 2002, 4, 1623 中所述。或者，当将式l化合物用碱水溶液例如但不限于NaOH或KOH, 在铜催化剂例如但不限于铜、CuCl或CuI，以及氨基酸添加剂例如但不 限于L-pyroline存在下，于使用微波加热的高温下处理，将获得式&化 合物。式1^_化合物，当在碱例如但不限于Na2C03、 NaH或NaHMDS 存在下，用式^的烷基卣化物处理时，其中RS是烷基，并且halo是氯、 溴或碘，将获得式1化合物。或者，式1化合物，当在铜催化剂例如 但不限于Cu、 CuCl或Cul,配体例如但不限于2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮以及CS2C03存在下，用式^的芳基卣处理，其中W是芳基，并 且halo是溴或碘，将获得式ll化合物。反应方案6
如反应方案6所示，式i化合物，其可以是(rs)混合物或者分离的 单独(r)或(s)异构体，其中n、 RX2和R"如式(I)中所定义，当在有机溶剂 例如但不限于二氯曱烷或乙腈中用间氯过苯曱酸处理时，将获得式12 化合物。将式1化合物用POCl3处理，可将其加热来促进反应，将获 得式^_化合物。式K匕合物，当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用式近化合 物处理时，其中RS是芳基或杂芳基，并且M2是-SnMe3或-B(OR"1)2，将 获得式12J匕合物。或者，式！化合物，当在下述条件下用式1ZJ匕合 物处理时，其中116和117如前所定义在配体例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异 丙氧基联苯-2-基)膦或2'-(二环己基膦基)-N,N-二曱基联苯-2-胺，以及钯 催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf) 或Pd2(dba)3存在下，采用碱例如tBuONa或Cs2C03,于110。C,如Org. Lett, 2005， 7, 3965中所述，将获得式l化合物。式！化合物，当在碱 例如但不限于NaH或tBuOK存在下，用式1^_的醇处理时，其中118如 前所定义，将获得式化化合物。如反应方案6中所示，式42_化合物，其中n、 Rxl、 Rx3和R"如式
(I)中所定义，当用金属例如但不限于镁，或有机金属试剂例如但不限于
EtMgBr或tBuLi处理时，将获得式4!化合物，其中M是MgBr或Li。
式l化合物，当用式丄化合物(氮杂金刚烷酮)处理时，将获得式M 化合物的(rs)-混合物。将式i化合物用碱例如tBuOK或KHMDS进一 步处理，获得式4^的含螺醚化合物的(rs)-混合物。可以通过本领域技术 人员已知的色i普方法来分离式4^化合物的(r)-和(s)-异构体。反应方案8
如反应方案8所示，式i化合物，其可以是(rs)混合物或者分离的 单独(r)或(s)异构体，其中n、 R"和Rx4如式(I)中所定义，当用N-溴琥珀 酰亚胺处理时，将获得式4L化合物。式K匕合物，当在钯催化剂例如 但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3 存在下，用式i^化合物处理时，其中RS和M如反应方案3中所定义，
将获得式！化合物。式42_化合物，当在下述条件下用式12_化合物处 理时，其中R6和R7如反应方案3中所定义在配体例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异 丙氧基联苯-2-基)膦或2'-(二环己基膦基)-N,N-二曱基联苯-2-胺，以及钯 催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf) 或Pd2(dba)3存在下，采用碱例如tBuONa或Cs2C03，于110。C,如Org. Lett.,2005, 7, 3965中所述，将获得式！化合物。式4L化合物，当在碱 例如但不限于NaH或tBuOK存在下用式1^_化合物处理时，其中118如反应方案3中所定义，将获得式ij一化合物。
反应方案9<formula>formula see original document page 41</formula>
如反应方案9所示，式12_化合物，其中n、 X1、 X2、 乂3和乂4如式 (I)中所定义，并且X是氯或溴，当用tBuLi处理时，将获得式^J匕合物。 式21化合物，当用式^_化合物处理时，其中Rb如式(I)中所定义，将获 得式^_化合物。式&化合物，当用式^_化合物进一步处理时，将获 得式^_化合物。然后在下述条件下让式^_化合物环合以获得式12_化 合物在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3,配体例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二环己 基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基) 膦或2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺，以及碱例如但不限于 tBuONa或Cs2C03存在下，于ll(TC,如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述。反应方案10
如反应方案IO所示，式l化合物，其可以是(rs)混合物或者分离 的单独(r)或(s)异构体，其中n、 Rb、 X1、 X2和X44如式(I)中所定义，当 用N-溴琥珀酰亚胺处理时，将获得式1化合物。式！化合物，当在钯 催化剂例如但不限于PdCh(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下用六甲基二锡或
式12_的有机硼化合物处理时，将获得相应的式l的锡或硼酸/酯，其中 M是-SnMe3或-B(OR"1)2。式60化合物,当在钯催化剂例如但不限于 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用 式H化合物处理时，其中R^和halo如反应方案7中所定义，将获得式 ^L化合物。或者，式1化合物，当在钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用反应方案3
中描述的式JiJ匕合物处理时，将获得式^L化合物。式，化合物，当
在下述条件下用式12_化合物处理时，其中116和117如反应方案3中所定义在配体例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二环己基(2'，4',6'-三异丙基 联苯-2-基)膦、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯-2-基)膦或2'-(二环己基膦 基)-N,N-二曱基联苯-2-胺，以及钯催化剂例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3，和碱例如tBuONa或 CS2C03存在下,于110。C,如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述，将获得 式i化合物。式，化合物，当根据反应方案3中描述的方法用式ii 化合物处理时，其中RS如反应方案3中所描述，将获得式K匕合物。
反应方案11
如反应方案ll所示，式i化合物，其中！^和！/分别独立地选自 O和NRb,并且R15、 X1、 X2、 乂3和乂4如式(1)中所定义，当在酸例如但 不限于对曱苯磺酸存在下用式i化合物处理时，将获得式&化合物。
反应方案12 — 力
如反应方案12所示，式^化合物，其中R15、 X1、 X2、 乂3和乂4如 式(I)中所定义，当在酸例如但不限于对曱苯磺酸存在下用式i化合物处 理时，将获得式化合物。
另外，通过用氧化剂处理，式(n)、 (m)和(iv)化合物可转化为式(i)
L4= 0,或NR
X1 "X4
,b CONH2 66
4I
酸化合物的N-氧化物。氧化剂的实例包括但不限于过氧化氩和间氯过苯甲 酸水溶液。此反应通常在溶剂例如但不限于乙腈、水、二氯曱烷、丙酮
或其混合物，优选乙腈和水的混合物中，在温度约o"c至约8crc进行反
应约1小时至约4天。
法分离和纯化。分离和纯化:合物的常规方法-的实例可包括但;限于在 固体载体如硅胶、氧化铝或用烷基曱硅烷基衍生的二氧化硅上的色谱
法，任选用活性炭预处理后在高或低温的重结晶法，薄层色谱法，在不
同压力下蒸馏，真空升华，和研磨，如描述于"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 第五版(1989), Fumiss, Hannaford, Smith, 和Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England 。
本发明化合物具有至少 一个碱性氮，所以可用酸处理化合物以形成 所需盐。例如，可在室温或高于室温下将化合物与酸反应以得到所需盐， 盐沉积，在冷却后可以通过过滤来收集。适合该反应的酸的实例包括但 不限于酒石酸、乳酸、丁二酸以及扁桃酸、阿萆乳酸、甲磺酸、乙磺酸、 曱苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富马酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、 盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸或羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、 苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和用本发明方法 制备化合物的过程，所述实施例旨在作为举例说明，不限制本发明的范 围。
实施例 实施例1
3H-(4'sVl'-氮杂螺「苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄l"l癸烷二(盐酸)
实施例1A
〖4sV和(4rV4-(2-氟苄基)-l-氮杂三环「3.3丄l"l癸烷-4-醇 将镁屑(Aldrich， 2.40 g, 0.1 mol)和h (Aldrich, 10 mg)在乙醚(Aldrich, 无水，20mL)中合并，并且用在乙醚(Aldrich,无水，200 mL)中的l-(溴曱 基)-2-氟苯(Aldrich, 18.9 g, 0.1 mol)于室温在氮气下处理。在反应开始后 (碘棕色消失)，继续加入l-(溴甲基)-2-氟苯乙醚溶液以将反应温度保持
44在130。C。加入完成后，将该混合物在室温搅拌4小时。在0-5。C加入 在乙醚(Aldrich,无水，50mL)中的1-氮杂三环[3.3.1.1 3,7 ]癸烷-4-酮(ref. Synthesis, 1992, 1080-1082, 7.60 g, 50 mmol)。然后将该反应混合物在室 温搅拌10小时。用饱和NH4C1 (20 mL)在5-10°C中止反应，并且用CHC13 (3x100 mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，并且通过色镨法纯化残余物 (Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3.H2O)=90/10)。将上面的斑点 (R产0.25)分离(4.71 g,产率，36.1%),证实为本标题化合物的(4s)-立体异 构体。获得下面的点(R尸O.IO) (3.33 g,产率，17.9 %)，并且证实为本标 题化合物的(4r)-立体异构体。(4s)-4-(2-氟苄基)-l-氮杂三环[3.3.1.1"]癸 烷-4-醇！H NMR (300 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.50 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 -1.84 Cm, 2 H), 2.33 - 2.53 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 4 H), 3.16 (d, J=13.90 Hz, 2 H), 3.43 (d, J=13.56 Hz, 2 H), 6.97 7.07 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (td, J-7.63, 1.70 Hz, 1 H); MS (DCI趣3) m/z= 262 (M+H)+; (4r)-4-(2-氟节基)-l-氮杂三环[3.3丄l3'7 ]癸 烷-4画醇!H NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.47 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 1.80 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 2.26 - 2.45 (m, 2 H), 2.86 (d, J=12.55 Hz, 2 H)， 3.02 - 3.14 (m, 4 H), 3.54 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 (td, J=7.46, 1.36 Hz， 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (td, J=7.54, 1.86 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 262 (M+H)+。
实施例IB
3H-(4'sVl'-氮杂螺f苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3.1.1"l癸烷 将实施例1A的(4s)-立体异构体(4.50 g, 17.2 mmol)用"BuOK (Aldrich, 2.24 g， 20 mmol)在THF (Aldrich,无水，100 mL)中于65。C处理 50小时。然后将其冷却至室温，并且用水(IO mL)中止反应。将该反应 混合物用CHC13 (3x100 mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，并通过色谱法 纯化残余物(Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3'H2O)=90/10, R尸0.20), 获得了本标题化合物(3.34 g,产率，80.6%)。 ！H NMR (300 MHz， DMSO-D6) 5 ppm 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.73 (m， 2 H), 1.74陽1.90 (m, 2 H)， 2.25 - 2.40 (m, 2 H), 2.93 - 3.15 (m, 7 H), 3.27國3.29 (m, IH)， 6.71 -6.82 (m, 2 H), 7.06 (td, J=7.71, 1.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.12, 1.02 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+。实施例1C
3H-〖4'sVl'-氮杂螺『苯并呋喃-2,4'l-三环r3.3丄l3'7l癸烷二(盐酸) 将实施例IB的产物(80 mg， 0.33 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 杂环己烷中的溶液，0.2 mL， 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室温处理10 小时，获得了本标题化合物(75 mg,产率，72.8%)。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.98 (d, J=13.22 Hz, 2 H), 2.12 - 2.29 (m, 3 H), 2.54 (d， J=13.22 Hz, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 3.55國3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m， 4 H), 6.79 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 6.85 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.12 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.46 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+, C16H19N0.1.89HC1的计算值C, 61.94; H, 6.79; N， 4.51;实测值；C, 61.54; H, 6.64; N， 4.32。
实施例2
3H-(4V)-r-氮杂螺『5-溴苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3.1.1"l癸烷盐酸
实施例2A
3H-(4'sVl'-氮杂螺『5-溴苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄l"l癸烷 将实施例IB的产物(2.07 g, 8.6 mmol)用N-溴琥珀酰亚胺(NBS) (Aldrch, 2.30g， 12.9 mmol)在MeCN/HOAc (v. 5/1, 70 mL)中于0。C至室温 处理6小时。反应完成后，用水(5.0 mL)中止反应，并且浓缩。将残余 物用饱和Na2C03碱化直至pH=9 -10。然后将该混合物用CHC13 (3x50 mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，并且通过色谱法纯化残余物(Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3.H2O)=90/10, R产0.25),获得了本标题化合 物(2.50g,产率，90.8%)。H NMR (300 MHz, DMSO-D6)S ppm 1.56- 1.73 (m, 1 H)， 1.77 - 1.84 (m， 2 H), 1.85國1.98 (m, , 2 H), 2.33 - 2.59 (m, 2 H)， 3.02誦3.26 (m, 8 H), 6.66 (d， J=8.48 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J=8.48, 2.37 Hz， 1 H), 7.29 (d， J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。
实施例2B
3H-(4's)-r-氮杂螺f5-溴苯并呋喃-2,4'l-三环f3.3.1.lWl癸烷盐酸 将实施例2A的产物(80 mg, 0.25 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧杂环己烷中的溶液，0.2 mL, 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室温处理10 小时，获得了本标题化合物(60 mg,产率，67.3%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.87 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.34 (m, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H)， 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 4 H), 6.73 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.48， 2.37 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.03 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。 C16H18BrNO.1.00HCl'0.20H2O的 计算值C, 53.34; H, 5.34; N, 3.89;实测值；C, 53.22; H, 5.30; N, 3.79。
实施例3
3H-〖4'sVl'-氮杂螺「5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄l"l癸烷盐酸
实施例3A
3H-(4'sVr-氮杂螺「5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄l"l癸烷 将实施例2A的产物(200.0 mg 0.625 mmol)与苯基-硼酸(Aldrich, 113 mg, 0.94 mmol)在Pd(PPh3)4 (Aldnch, 14.4 mg， 0.0125 mmol)催化下在 1,4-二氧杂环己烷(5.0 mL)和K2C03 (2M, 1 mL)中于90。C偶联3小时。反 应完全后，将该混合物用CHC13 (10 mL)稀释，用盐水(2x2 mL)洗涤， 将有机溶液浓缩。通过制备HPLC纯化残余物[Waters⑧XTerra RP18柱， 5 p， 30x100 mm,流速40 mL/分钟，5-95%梯度的乙腈在緩冲液(O.l M碳 酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节至pH IO)中的混合物，在254 nm进行 UV检测]。将含有所需产物的级份合并，真空浓缩，用曱醇或乙酸乙酯 稀释，并且过滤，获得了本标题化合物(80mg,产率，41%). ^NMR(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 - 1.78 (m, 1 H), 1.79 - 1.99 (m, 4 H), 2.38 - 2.68 (m, 2 H), 3.07 - 3.27 (m, 8 H), 6.80 (d, J=8.14 Hz， 1 H), 7.19誦7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 4 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z= 318 (M+H)+。
实施例3B
3H-(4's)-l'-氮杂螺『5-苯基苯并呋喃-2、4'l-三环『3.3丄l"l癸烷盐酸 将实施例3A的产物(80 mg, 0.25 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 杂环己烷中的溶液，0.1 mL, 0.4 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室温处理10 小时，获得了本标题化合物(85 mg,产率，87.6%)。 & NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.87画2.06 (m, 2 H)， 2.12國2.34 (m, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2
47H), 3.26画3.39 (m, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.59國3.75 (m, 4 H), 6.73 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.48, 2.37 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 318 (M+H)+ C22H23NO'1.25HCl的计算值C, 72.79;
H, 6.73; N, 3.86;实测值；C, 72.55; H, 6.68; N, 3.66。
实施例4
3H-(4's)-l'-氮杂螺『5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄l"l癸烷 将实施例2A的产物(200.0 mg 0.625 mmol)与吲咮-5-基硼酸(Frontier: 150 mg, 0.94 mmol)根据实施例3A的方法进行偶联，获得了本标题化合 物(110mg,产率，49.4%)。 ^NMR(300MHz,CD3OD) 5 ppm 1.87-2.08 (m, 3 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.41 - 2.69 (m, 2 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.39 - 3.52 (m, 6 H), 6.45 (dd, J=3.05， 0.68 Hz, 1 H)， 6.82 (d， J=8.14 Hz, 1 H)， 7.23 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.50, 1.70 Hz,l H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.67 (d, J=1.70 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
实施例5
3H-(4'sVl'-氮杂螺『5-(吲哚-6-基V苯并呋喃-2,4'l-三环「3.3.1.1"l癸烷 将实施例2A的产物(300 mg, 0.98 mmol)与吲味-6-基硼酸(Frontier, 300 mg, 1.86 mmol)才艮据实施例3A的方法进行偶l关，获得了本标题化合 物固体(17'3 mg，产率，4.9%). !H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.57國
I. 79 (m, 1 H), 1.82國2.04 (m, 4 H), 2.29 - 2.65 (m, 2 H), 3.11隱3.28 (m, 8 H), 6.42 (dd, J=3.05, 0.68 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.16 7.25 (m 2 H), 7.37 (dd, J=8.14, 2.03 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.48 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 357(M+l)+。
实施例6
3^(4'5>1'-氮杂螺「5"吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4'1-三环〖3.3.1.1"1癸烷三氟乙酸盐 在EmryTM Creator微波炉中，将实施例2A的产物(200 mg, 0.625 mmol)与吲咮基-4誦硼酸(150 mg, 0.94 mmol; Frontier)在PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 7.0 mg, 0.01 mmol,)和联苯國2-基-二环己基-膦烷(phosphane)(Aldrich, 10.5 mg, 0.03 mmol)催化下在二氧杂环己烷/EtOH/Na2C03 (aq., lM)(v. 1/1/1, 3mL)中于15(TC(最高150瓦特)偶联15分钟。用注射滤 器过滤出该无机固体，并且通过制备HPLC纯化该液体混合物(Gilson, 柱，Xterra 5 ,, 40x100 mm;洗脱溶剂，MeCN/H20 (含有0.1v.% TFA) (v. 90/10至10/90经由25分钟)；流速，40 mL/min., uv, 254 nm)，收集所 需产物的级份，并且浓缩，将残余物在Et2〇/EtOH (v. 10/1， 5 mL )中搅拌 16小时，获得了本标题化合物，为固体(13.5mg,产率，4.2%)。 ！HNMR (300 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.79 - 2.01 (m， 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.19 -2.38 (m, 4 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.43 - 3.68 (m, 6 H), 6,48 - 6.59 (m, 1 H), 6.93 (d, J=8.14 Hz, 1 H)， 6.99 (dd, J=7.12, 1.02 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.10 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H)， 7.42 (dd, J=8.31， 1.86 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 11.2 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 357(M+1)+; C24H24N2O.1.20CF3CO2H的计算值C, 64.28;H, 5.15; N, 5.68.实测值；C, 64.52; H, 4.90; N， 5.81 。
实施例7
3H-(4'r)-l'-氮杂螺「苯并呋喃-2,4'l-三环「3.3丄l"l癸烷盐酸
实施例7A
3H-(4'r)-l'-氮杂螺「苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄lWl癸烷 由实施例1A的(4r)-立体异构体(3.11 g, 11.9 mmol)和tBuOK (Aldrich, 1.68 g, 15 mmol)根据实施例IB的方法制得(1.23 g,产率, 42.9%)。 ^画R (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.49- 1.61 (m, 1 H), 1.61 -1.73 (m, 2 H), 1.89 - 2.07 (m, 4 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 2.90 - 2.94 (m, 1 H), 2.95 - 3.00 (m, 2 H), 3.12 - 3.15 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 6.73 -6.80 (m, 2 H), 7.06 (td, J=7.80， 1.36 Hz， 1 H), 7.17 (d, J=7.12 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+。
实施例7B
3H-(4'r)-l'-氮杂螺「苯并呋喃-2,4'l-三环「3.3丄lWl癸烷盐酸 将实施例IB的产物(80 mg, 0.33 mmol) was treated with HC1 (Aldrich, 4 M在二氧杂环己烷中的溶液，0.2 mL, 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室温处理10小时，获得了本标题化合物(70mg,产率，76.4%)。 H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.04 - 2.39 (m, 7 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H),3.45 - 3.69 (m, 4 H), 3.93 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.86 (td, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H), 7.11 (td, J=7.97, 1.02 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+, C16H19NO.1.00HC1.0.10H2O 的计算值C, 68.73; H, 7.28; N, 5.01;实测值；C, 68.67; H, 7.23; N, 4.92。
实施例8
3H-(4'r)-l'-氮杂螺「5-溴苯并呋喃-2,4'l-三环f3.3.1.lWl癸烷盐酸
实施例8A
3H"4'rVr-氮杂螺「5-溴苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄l3'7l癸烷 由实施例7A的产物(1.20 g, 5.0 mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS) (Aldrch, 1.34, 7.5 mmol)根据实施例2A的方法制得(1.25 g,产率， 78.1%)。 ！H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 1.96陽2.19 (m, 4 H), 3.03 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.09 - 3.16 (m, 2 H), 3.18 - 3.24 (m, 2 H), 3.56 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.66 (d， J=8.48 Hz: 1 H), 7.18 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.27画7.30 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。
实施例8B
3H-(4'rVr-氮杂螺『5-溴苯并呋喃-2，4'l-三环『3.3丄l"l癸烷盐酸 将实施例8A的产物(70 mg, 0.22 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 杂环己烷中的溶液，0.1 mL, 0.4 mmol)在EtOAc (5 mL)中于室温处理10 小时，获得了本标题化合物(60 mg,产率，76.5%). !H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.02 - 2.40 (m, 7 H), 3.32 - 3.34 (m, 2 H), 3.50 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.54 - 3.58 (m, 2 H), 3.91 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 6.73 (d， J=8.48 Hz: 1 H), 7.25 (dd, J=8.48, 2.03 Hz， 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+. C16H18BrNO.1.00HC1.0.50H2O的计算值 C, 52.554; H, 5.51; N, 3.83;实测值；C, 52.21; H, 5.490; N, 3.61 。
实施例9
3H-(4'rVl'-氮杂螺『5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3.1.1"l癸烷 由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和苯基-硼酸(Aldrich, 91 mg, 0.75 mmol)根据实施例3A的方法制得(IIO mg,产率，69.3%)。 ！H NMR(300 MHz, CD3OD) S ppm 1.80 - 1.91 (m， 2 H), 1.91誦1.99 (m, 2 H), 2.03 -2.22 (m, 4 H), 3.17 (d, J=12.54 Hz, 1 H), 3.24 - 3.27 (m, 2 H), 3.28 - 3.29 (m, 2 H), 3.71 (d， J=12.54 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m， 1 H)， 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H); MS (DCI細3) m/z= 318 (M+H)+。
实施例10
3H-(4'rM'-氮杂螺f5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三环「3.3丄l"l癸烷 由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和吲味-5-基-硼酸(Aldrich， 121 mg, 0.75mmol)根据实施例3A的方法制得(170mg,产率，95.0o/o) H 画R (300 MHz, CD3OD) S ppm 2.05 - 2.27 (m, 7 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 3.43 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 2 H)， 3.90 (d, J=12.54 Hz, 2 H), 6.45 (dd, J=3.05, 0.68 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.05 Hz: 1 H), 7.28 (dd, J=8.50, 1.70, Hz， 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 7.66画7.69 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
实施例11
3^(4'1")-1'-氮杂螺『5-〖苯并「1)1噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4'1-
三环「3.3丄13'71癸烷 由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和2-(1-苯并噻吩隱5-基)-4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧硼杂环戊烷(Maybridge, 195 mg, 0.75 mmol) 根据实施例3A的方法制得(140 mg，产率，75.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.10 - 2.21 (m, 7 H), 3.36 - 3.39 (m, 2 H), 3.44 (d, J=12.54 Hz, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 2 H), 3.90 (d, J=l 1.87 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.48 Hz， 1 H), 7.40 (d, J=5.42 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.48, 2.03 Hz， 1 H), 7.51 - 7.56 (m， 2 H), 7.57 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z= 374 (M+H)+。
实施例12
3H-(4'rVl'-氮杂螺「5-(吲哚-4-基)-苯并吹喃-2,4'l-三环「3.3丄l3'7l癸烷 由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和吲哚-4-基硼酸(Frontier, 121 mg, 0.75 mmol)根据实施例3A的方法制得(100 mg,产率，56.0%)。 &
51NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 2.04 - 2.46 (m, 7 H), 3.37画3.41 (m, 2 H), 3.43画3.59 (m, 4 H), 3.94 (d， J=12.21 Hz, 2 H), 6.55 (dd, J=3.22, 0.85 Hz, 1 H)， 6.89 (d， JN8.14 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.40, 10.85 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.20, 7.40 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.33 (dt, J=8.14, 1.02 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.31, 1.86 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
实施例13
3H-(4'r)-l'-氮杂螺『5-(2-氧代-二氢吲哚-5-基V 苯并呋喃-2,4'1-三环「3.3丄13'71癸烷 由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)二氢吲味-2-酮(ref. WO 2006065233, 194 mg, 0.75 mmol)根据实施例3A的方法制得(120 mg,产率，64.4%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.79画1.87 (m, 2 H), 1.99 - 2.24 (m, 4 H), 3,05 (d, J=12,89 Hz, 2 H), 3,12隱3,1G (m5 2 H), 3曙23國3,2G (m， 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.62 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 373 (M+H)+。
实施例14
3H-(4'r)-r-氮杂螺「5-。塞吩-3-基V苯并呋喃-2,4'l-三环『3.3丄l"l癸烷 由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和噻吩-3-基硼酸(Aldrich, 96 mg, 0.75 mmol)根据实施例3A的方法制得(160 mg,产率，99.0%)。 JH NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.05 - 2.40 (m, 7 H), 3.35 (s, 2 H), 3.49 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.53画3.61 (m, 2 H), 3.92 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=5.10, 1.30 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 3 H) 7.51 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 324 (M+H)+。
实施例15
3H-(4'rVl'-氮杂螺『5-nH-吡咯并「2,3-bl吡啶-5-基V 苯并呋喃-2,4'1-三环『3.3丄13'71癸烷 实施例15A5陽(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基VlH-吡咯并「2,3-bl吡啶 将5画溴國lH陽吡咯并[2，3曙b]吡啶(Alfa Aesar,1.00 g, 5.0 mmol)与 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3，2-二氧硼杂环戊烷)(Aldrich, 1.52 g, 6.0 mmol)在(l,r-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化-4巴(II)二氯曱烷络合物 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 82 mg, 0.1 mmol)和KOAc (Aldrich, 0.98 g, 10.0mmol)催化下在二氧杂环己烷(无水，20 mL)中于80。C偶联10小时。 然后将其冷却至室温，浓缩并用EtOAc(100mL)稀释。然后将该混合物 用盐水(2xl0mL)洗涤。将该有机溶液浓缩，并且通过色语法纯化残余物 (Si02, EtOAc/己烷，v. 50/50, R产0.40),获得了本标题化合物(l. 15 g,产率: 94.2%). NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.38 (s, 12 H) 6.52 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 245 (M+l)+。
实施例15B
311-〖4'1")-1'-氮杂螺『5-0&吡咯并「2,3-1)1吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三环「3.3丄l"l癸烷 由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和实施例15A的产物(183 mg, 0.75 mmol)根据实施例3A的方法制得(150 mg,产率，84.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.10 - 2.31 (m, 7 H), 3.39 (s, 2 H), 3.48 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.94 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 6.52 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.38曙7.44 (m, 2 H), 7.51 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z= 358 (M+H)+。
实施例16
3H-(4'r)-r-氮杂螺『5-(噻吩并「2，3-bl吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-
三环『3.3.1.13'71癸烷 实施例16A l-(噻吩并〖2,3-bl吡啶-5-基)乙酮 在20-30°C ,向2-硝基p塞吩(Aldrich, 12.9 g, 0.1 mol)在浓HC1 (Aldrich 36.5%, 195 mL)内的搅拌着的混合物中小心地加入锡(Aldrich, 100 mesh, 25g, 0.21mol)。在大部分锡金属已经溶解之后，加入EtOH (Aldrich, 70
5mL)和ZnCl2 (Aldrich, 6.0 g, 0.044 mol),并且将该混合物在75。C加热1 小时。将该棕色溶液冷却至室温，并且加入在EtOH(50mL)中的4,4-二 甲氧基丁-2-酮(Aldrich, 39.6 g, 0.3 mol)。将该反应混合物在70。C搅拌10 小时。将冷却的棕色反应混合物倒入NaOH水溶液(50。/。， 160mL)内，用 EtOAc (3x500 mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2x50 mL)洗涤并浓缩。 通过色语法纯化残余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 20/80, R产0.30),获得了本 标题化合物(4.20g,产率，23%)。 TH NMR (300 MHz, CDCl3)Sppm 2.72 (s, 3 H), 7.38 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 178 (M+l)+, 195 (M+NH4)+。
实施例16B l-(噻吩并「2,3-bl吡啶-5-基)乙酮肟 将实施例16A的产物(3.89 g, 22 mmol)用NH2OH.H20 (Aldrich, 1.35 g, 26.4 mmol)在吡咬(30 mL )和EtOH (30 mL)中于80。C处理3小时。将 其冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用EtOH (Aldrich, 90%)重结晶， 获得了本标题化合物(3.86 g,产率，91.4%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.37 (s, 3 H)， 7.30 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.70 [s(宽的)，1 H], 8.28 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 193 (M+l)+, 210 (M+NH4)+。
实施例16C N-(噻吩并「2,3-bl吡啶-5-基)乙酰胺 将实施例16B的产物(3.84 g, 20 mmol)用PC15 (Aldrich, 6.26 g， 30 mmol)在苯(Aldrich,无水，100mL)中于80。C处理1小时。然后将去冷却 至室温，并且倒入水(IOO g)内。用NaOH (Aldrich, 50%)石咸化直至pH=9-10 之后，将该反应混合物用EtOAc (3x200 mL)萃取。将合并的萃取液用盐 水(2x50 mL)洗涤并浓缩。通过色语法纯化残余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 50/50, R产0.40),获得了本标题化合物(2.10 g,产率，54.7%). !H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.26 (s, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.56 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 193 (M+l)+。
54实施例16D 噻吩并「2,3-bl吡啶-5-胺 将实施例16C的产物(1.92g, 10 mmol)用浓HCl (Aldrich, 30 mL)在 800。C处理14小时。然后将去冷却至室温，用NaOH(Aldrich, 50%)调节 pH直至pH-8-9。将该反应混合物用CHC13 (3x100 mL)萃取。将合并的 萃取液用盐水(2x30mL)洗涂并浓缩，获得了本标题化合物(1.38g,产率, 92.0%)。 ^NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 7.13 (d, J=5.76 Hz, 1 H)， 7.47 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.56 (d， J=5.76 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 151 (M+l)+。
实施例16E 5-溴噻吩并「2,3-bl吡啶 将实施例16D的产物(1.35 g, 9.0 mmol)用亚硝酸异戊酯(Aldrich, 2.10 g, 18.0 mmol)和CuBr2 (Aldrich, 4.03 g, 18.0 mmol)在MeCN (20 mL) 中于室温处理过夜。将该反应混合物用饱和NH4C1 (20 mL)中止反应， 然后用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取液用盐水(2x30 mL)洗涤并 浓缩。通过色谱法纯化残余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 80/20, R尸0.80),获 得了本标题化合物(1.03 g,产率，53.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 7.22 (d， J=6.10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.10 Hz, 1 H)， 8.21 (d, J=2.37 Hz， 1 H), 8.61 (d, J=2.03 Hz, 1 H);MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+l)+, 216 (M+l)+。
实施例16F
5"4,4丄5-四曱基-l丄2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩并「2,3-bl吡啶 本标题化合物是由实施例16E的产物(l.OO g, 7.4 mmol)和 4,4,4',4',5,5,5',5'-八曱基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(Aldrich, 1.43 g, 5.64 mmol)根据实施例15A的方法制得的(1.22g,产率，99%)。 ！H NMR (300 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.39 (s, 12 H), 7.42 (d, J=6.10 Hz， 1 H), 7.72 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=1.70 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 261 (M+l)+。
55实施例16G
311"4^-1'-氮杂螺「5-〖噻吩并『2,3七1吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'1-
三环「3.3丄13'71癸烷 本标题化合物是由实施例7A的产物(160 mg 0.50 mmol)和实施例 16F的产物(196 mg, 0.75 mmol)才艮据实施例3A的方法制得的(80 mg,产 率，42.7%)。 ^NMR(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.65隱1.80 (m, 1 H), 1.83 -1.92 (m, 2 H), 2.00 ■ 2.26 (m, 4 H), 3.00國3.19 (m， 4 H), 3.34 (s, 2H), 3.63 (d, J=12.88 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.70 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J=5.76 Hz 1 H), 8.38 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 375 (M+H)+。
本发明组合物
本发明还提供包含与可药用载体组合的治疗有效量式(I)化合物的 药物组合物。所述组合物包含与 一种或多种非毒性可药用载体一起配制 的本发明化合物。药物组合物可制配成固体或液体形式供口服给药、供 肠胃外注射、或供直肠给药。
术语"可药用载体"用于本文时，指非毒性、无活性固体、半固体或 液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制辅剂。可充当可药 用载体的材料的一些实例是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉 米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧曱基纤维素钠、乙基纤 维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；可可豆脂和栓蜡； 油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油； 二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩冲剂， 如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液； 乙醇和磷酸盐緩冲液，以及其它非毒性相容的润滑剂，如月桂基硫酸钠 和硬脂酸镁，和根据制剂领域技术人员的判断，着色剂、释放剂、包衣 剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可出现在所述组合 物内。
可将本发明的药物组合物经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、 腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊(bucally)或经口或经鼻喷 雾给人及其它哺乳动物施用。术语"胃肠外，，用于本文时，指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节腔内注射和输注。
胃肠外注射的药物组合物包含可药用无菌水性或非水性溶液、分散 液、混悬液或乳液，以及用于重新配制为无菌注射液或分散液的无菌粉 剂。水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或载体的合适实例包括水、乙醇、 多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它们合适的混合物)、植物油(如橄 榄油)和可注射的有才几酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。例如通过应用 涂布如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过用表面活性 剂，可维持组合物适当的流动性。
这些组合物还可包含辅助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。 通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯朌、山梨 酸等可确保对微生物的预防作用。还可预期地包括等渗剂，例如糖类、 氯化钠等。通过用延緩吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长注射药物 形式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，通常期望减慢皮下或肌肉注 射的药物的吸收。这可通过用低水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬 液来实现。药物的吸收率可取决于其溶出率，其又可取决于晶粒大小和 晶形。或者，胃肠外给药的药物形式可通过将药物溶解或悬浮于油性载 体中施用。
除了活性化合物之外，混悬液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂 醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨 润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果需要，为了更有效地分布，可将本发明化合物掺入至緩释或定 向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可将它们灭菌，例如通过 防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，可在使用 前立即使其溶于无菌水或 一些其它无菌注射介质中。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯类中形成药物的微
嚢基质可制备注射贮库(depot)形式。根据药物与聚合物的比率和所用具 体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实 例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与机体组织相容的脂 质体或微乳液中制备贮库注射制剂。
可将注射制剂灭菌，例如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组 合物形式中加入灭菌剂，可在使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
注射制剂例如无菌注射水性或油性混悬液可根据已知技术用合适 的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性、胃 肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水，林才各氏液，美
国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或
悬浮介质。包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激性不挥发油 都可用于这种目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
口服给药的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在 此类固体剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少一种无活性的可药
用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列成分混合a)填充剂或膨胀剂， 如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和水杨酸；b)粘合剂，如羧曱 基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保 湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸4丐、马铃薯或木薯淀粉、海藻 酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如 季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高 岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙 二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶嚢剂、片剂和九剂的情况下， 剂型还可包含緩冲剂。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇将相 似类型的固体组合物作为填充物用在软填充明胶胶嚢剂和硬填充明胶 胶嚢剂中。
片剂、锭剂、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳如 肠溶衣及制药配制领域众所周知的其它包衣来制备。它们可任选包含遮
放的组合;勿。、用于活性剂延迟释;文的材料"例可包括;合物质和;。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，所述栓剂可通过将本发明化 合物与合适的非刺激性载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓蜡混合制备，栓
剂在环境温度下为固体，^旦在体温下为液体，所以在直肠或阴道腔内融 化，释放活性化合物。
口服给药的液体剂型包括可药用乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖 浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙 酯、乙酸乙酯、节醇、苯曱酸节酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰 胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油 和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混 合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂如湿润剂、乳化剂 和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗 剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将所 需本发明化合物与可药用载体和可能必需的任何所需防腐剂或緩冲剂 混合。眼部制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包 含动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、 聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化铝、硅酸4丐和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包 含常用抛射剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。如本领域已知，脂质体通常 衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在水性介质中的单-或多层含 水液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接
受和可代谢的脂类。除了本发明化合物之外，采用脂质体形式的本发明 组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独或一起使用的天然 和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知。参阅例如Prescott编，Methods in Cell Biology,XIV巻，Academic Press, New York, N. Y.,(1976),第33页以
及以下等等。
本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。 在无菌条件下将活性化合物与可药用载体和任何所需防腐剂、緩沖剂或 抛射剂混合。眼部制剂、目艮膏、粉剂和溶液也包括在本发明范围之内。 本发明的水性液体组合物也是特别有用的。
本发明化合物可以以衍生自无机或有机酸的其可药用盐、酯或酰胺 的形式使用。本文所用术语"可药用盐、酯和酰胺"包括式(I)化合物的
59盐、两性离子、酯和酰胺，在合理医学判断范围内，适用于接触人和低 等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效 益/危险比率相称，并且对于其预期应用是有效的。
术语"可药用盐"是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用 于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等， 且与合理的效益/危险比率相称。可药用盐为本领域众所周知的。所述盐 可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过使游离 碱官能团与合适的有机酸反应从而在原位单独制备。
代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸 盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、 富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸 盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、朴
酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙
酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、 对曱苯磺酸盐和十 一烷酸盐。
而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卣化
物如曱基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和石與化物；二烷基硫 酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卣化物，如癸 基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷 基卣化物，如千基和苯乙基的溴化物等。从而得到可溶解或可分散在水 或油中的产物。
特别可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐 酸、氢溴酸、石危酸和-畴酸，以及此类有机酸如草酸、马来酸、丁二酸、 酒石酸、和柠檬酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(如可药用金属阳离子的 氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本 发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不限于 以碱金属或碱土金属为基础的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐等， 和非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、曱胺、二曱胺、 三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有 机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌咬和哌，秦。
60术语"可药用酯"用于本文时，指在体内水解的本发明化合物的酯， 包括在人体内很容易分解、留下母体化合物或其盐的酯。本发明可药用 非毒性酯的实例包括d-C6烷基酯和C5-C"7环烷基酯，但优选Q-C4烷基 酯。式(I)化合物的酯用常规方法制备。通过使含羟基的化合物与酸和烷 基羧酸如乙酸或者与酸和芳基羧酸如苯曱酸反应，可将可药用酯附加至 羟基上。在含羧酸基化合物的情况下，通过使含羧酸基的化合物与碱如 三乙胺和烷基卣化物、烷基三氟甲磺酸酯如与曱基碘、千基碘、环戊基 碘反应，可制备所述化合物可药用酯。它们也可通过使化合物与酸如盐 酸和烷基羧酸如乙酸或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应制备。
术语"可药用酰胺"用于本文时，指衍生自氨、伯d-C6烷基胺和仲 C-C6 二烷基胺的本发明的非毒性酰胺。在仲胺的情况下，胺也可采用 含有一个氮原子的5-或6-元杂环形式。优选衍生自氨的酰胺、d-C3烷
基伯酰胺和d-C2二烷基仲酰胺。式(I)化合物的酰胺可用常规方法制备。
通过使含氨基的化合物与烷基酐、芳基酐、酰基囟或芳酰基卣反应，可 用含伯或仲胺基的化合物制备可药用酰胺。在含羧酸基化合物的情况 下，通过使含羧酸基的化合物与碱如三乙胺，脱水剂如二环己基碳二亚 胺或羰二咪唑，和烷基胺，二烷基胺如与曱胺、二乙胺、哌啶反应，用 所述化合物制备可药用酯。它们也可通过使化合物与酸如疏酸和烷基羧 酸如乙酸或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸在脱水条件下如加入分子筛反 应制备。组合物可包含可药用前药形式的本发明化合物。
术语"可药用前药"或"前药"用于本文时，代表本发明化合物的那些 前药，所述前药在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动物的 组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的效益/危险比 率相称，并有效于其预期用途。本发明的前药可在体内迅速转化为母体
式(I)化合物，例如在血液中水解。全面的讨论提供于T.Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series,和Edward B. Roche,编，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本发明也考虑包括可药用化合物，所述化合物在给有需要的患者施 用时可以通过体内生物转化而转换成式(I)化合物
生物学活性的测定为了测定本发明的代表性化合物作为a7 nAChR配体的功效，根据 卩H]-曱基牛扁碱(MLA)的结合测定或者卩H]-DPPB的结合测定，并考虑 了[3司-野靛碱结合测定，评价了本发明化合物，所述测定如下描述进行。
"Hl-野欷碱结合
结合条件4f改自Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm 39: 9-12, 1991中描述的方法。将富含去小脑的大鼠脑部分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)在4。C緩慢解冻，洗涤，再悬浮于30倍体积BSS-Tris 緩冲液(120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2/50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。将包含100-200 jig蛋白质和0.75 nM卩H]-野靛 碱(30 d/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的 样品以终体积500 |liL在4。C孵育75分钟。对每种化合物以七种对数稀 释浓度进行双份测试。在10 iiiM(-)-烟碱存在下测定非特异性结合。用 96孔过滤装置(Packard Instruments, Meriden, CT)在预湿的玻璃纤维滤器 滤板(Millipore, Bedford, MA)上真空过滤，然后迅速用2 mL冰冷的BSS 緩沖液(120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)漂洗，分离结 合放射性。将PackardMicroScint-20⑧闪烁合剂(40juL)加入各个孔内，用 Packard TopCour^仪器测定放射性。通过Microsoft Exce产软件的非线性 回归确定IC5。值。应用Cheng-Prusoff公式由IC5o计算值，其中 K尸IC5。/(1+[配体]/Kd)。
「3H1-甲基牛扁碱(MLA)结合
结合条件类似于[3司-野靛碱结合的条件。将富含去小脑的大鼠脑成 分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)在4。C緩慢解冻，洗涤，再悬浮于30 体积BSS-Tris緩沖液(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCb和50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 22。C)中。使含有100-200 pg蛋白质、5 nM [3H]-MLA (25 Q/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)和0.P/。牛血清白蛋白(BSA, Millipore, Bedford, MA)的样品 以500 的终体积在22。C培养60分钟。对七种对数稀释浓度的每种化 合物进行双重测试。在10 MLA的存在下确定非特异性结合。用96 孔过滤装置(Packard Instruments, Meriden, CT)通过真空过滤至用2%BSA预湿的玻璃纤维滤器板上，然后迅速用2mL水冷的BSS漂洗，分 离结合放射性。将Packard MicroScint-20 闪烁合剂(40 iuL)加入各孔内， 用Packard TopCount⑧仪器确定放射性。通过Microsoft Excel⑧软件的非 线性回归确定IC5Q值。根据Cheng-Pmsoff公式用IC5o计算JQ值，其中 K广IC5o/(1+[配体]/Kd)。
「3H1-DPPB结合
用富含去小脑的大鼠大脑或人皮质部分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)测定与a7 nAChR亚型结合的卩H]-DPPB,卩HHS,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-哒溱-3-基)-5-氮杂-2-氮镱-双环[2.2.1]庚烷碘化物。将片状沉淀物在 4。C解冻、洗涤，用7套Polytron再悬浮于30体积BSS-Tris緩沖液(120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2和50 mM Tris-Cl, pH 7.4 4。C)中。将双份七种对数稀释浓度的包含100-200 iiig蛋白质的待测化合 物和0.5 nM [3H]-DPPB (62.8 Ci/mmol; R46V， Abbott Labs)以500 pi终体 积在4。C培养75分钟。在10 pM甲基牛扁碱的存在下确定非特异性结合。 用Packard细胞收集器将结合放射性收集在用0.3% PEI预浸渍的 Millipore Multiscreen 收集板FB上，用2.5 ml冰冷緩沖液洗涤，用 Packard TopCount微量板卩计数器测定放射性。用Microsoft Excel或 Assay Explorer的非线性回归确定IC5o值。根据Cheng-Prusoff公式用IC50 计算K,值，其中K,-ICW(1+[配体]/Kd)。根据下文描述的制备过程获得 [3H]-DPPB。
「曱基JH12,2-二曱基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基V5-氮杂-2-氮镞双环『2.2.11庚 烷；碘化物的制备
根据以下所述操作制备用于以上卩H]-DPPB结合测定的[甲基 JH]2,2-二曱基-5-(6-苯基-哒。秦-3-基)-5-氮杂-2-氮镞-双环[2.2.1]庚烷;碘化物。
步骤1: (S,S)-5-〖6-苯基-哒嗪-3-基V2,5-二氮杂-双环f2.2.11庚烷-2-曱酸叔
丁酯的制备
向(S,S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-曱酸叔丁酯(3.43 g, 17.3 mmol, Aldrich Chemical Company)和3-氯-6-苯基p达口秦(3.30 g, 17.3 mmol,Aldrich Chemical Company)于甲苯(50 mL)中的混悬液中，加入三乙胺(20 mL),在100。C和氮气下将混合物加热7天。将黑色混合物冷却至室温， 并将形成的沉淀通过过滤分离，用曱苯(15mL)洗涤，真空千燥，得到灰 白色固体标题化合物(3.00g)。浓缩滤液，将剩余物通过硅胶柱色语法纯 化，用乙酸乙酯洗脱，得到另外的产物(0.41 g，总产量3.41 g, 56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+。
歩骤2: (S,S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基V2,5-二氮杂-双环『2.2.11庚烷的
制备
将步骤1所得的产物(3.41 g, 9.7mmol)溶于甲酸(20mL)，用福尔马 林(37%按重量计，1.0 g, 12.3mmol)处理。将混合物在100。C加热1小时， 让棕色溶液冷却至室温，真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用 CH2C12 - CH3OH - NH4OH (95:5:1)洗脱，得到灰白色固体标题化合物 (2.50 g, 96%): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+。
步骤3: f3Hl-(S，S)-2，2-二甲基-5-〖6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮镜-双环 『2.2.11庚烷碘化物的制备(fHl-DPPB)
将甲苯中的[3H]碘甲烷(250 mQ,O.l mL, 85 d/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)与步骤2所得产品的二氯甲烷溶液(0.788 mg, 2.96 jumole , 0.45 mL)合并。将瓶盖上，让混合物在室温反应过夜。 加入曱醇，蒸发溶剂，得到42 md。用曱醇吸收产品，以进行HPLC纯 化。
步骤4:高效液相色谱法纯化(HPLC)
将约7 mQ [3H]-DPPB蒸发至干，将剩余物溶于总共约4.5 ml的乙 腈:水:TFA (15:85:0.1)中。应用Agilent HPLC系统，每次注射约0.9 mL 至Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)上。通过在 20分钟内从10% B至20% B梯度的流动相洗脱fH]-DPPB,其中流动相 八=0.1%三氟乙酸水溶液，和流动相B-0.1。/。三氟乙酸的乙腈溶液，流速 约1 mL/min。用Agilent可调波长UV检测器固定在275 nm获得峰值检 测和色谱图。用Agilent级份收集器在约14分钟收集包含^H]-DPPB部 分。合并级份，在真空中蒸发溶剂。将剩余物溶于200度(proof)乙醇(2mL),得到7mQ。
步骤5:纯度和放射性比度的测定
用Agilent 1100系列HPLC系统测定卩H]-DPPB,该系统包含四元泵、 自动进样器和光敏二极管阵列UV检测器。将Packard Radiomatic A 500 放射性检测器连接到HPLC系统。放射性检测时，用500 pL流动细胞和 3:1比率的Ultima-Flo M闪烁合剂:HPLC流动相。用Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)进行分析。流动相梯度为以10% B开始，20分钟内斜线上升到20% B,接着1分钟内斜线上升到90% B, 并在90。/。B保持9分钟，其中流动相A-0.1o/。三氟乙酸水溶液，和流动 相B-0.1。/。三氟乙酸的乙腈溶液。流速设定为约1 mL/min, UV检测设 定在275 nm。
当用卩H]-MLA测定实验时，本发明化合物具有约1纳摩尔至约10 微摩尔的IQ值，许多化合物具有小于1微摩尔的K,值。本发明化合物 的[3印-野靛碱结合值在约50纳摩尔~至少100微摩尔的范围内。优选 的化合物通常显示与(x4p2受体相比对a7受体更大的效能。 一般地，鉴 于通过[3司-野靛碱结合测量的JQ值考虑通过MLA测定测量的Id值，以
中，D大于约50，确定为优选化合物。或者， 通过pH]-DPPB测定测量的Kj直可用于代替KlMLA，以使在式D'-K h-野 *t*/Ki[3h]-dppb 中，D'大于约50。
本发明化合物为a7 nAChR配体，通过改变受体或信号的活性调节 a7 nAChR的功能。这些化合物可以为抑制受体基本活性的反向激动剂， 或完全阻滞激动剂激活受体作用的拮抗剂。这些化合物也可以为部分阻 滞或部分激活a7 nAChR受体的部分激动剂，或激活受体的激动剂。结 合a7受体也触发涉及多种激酶和磷酸酶以及蛋白质-蛋白质相互作用的 关键信号过程，这对记忆、细胞保护作用、基因转录和疾病改变的影响 是重要的。
本发明方法
技术领域：
本发明的化合物和组合物有用于调节nAChR、更特别是a7 nAChR 的作用。特别地，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防由a7 nAChR调节的病症。通常，此类病症可通过选择性调节哺乳动物的a7nAChR得到改善，优选通过单独或与另 一种活性剂组合例如作为治疗方 案的一部分给予本发明的化合物或组合物。此外，本发明一些化合物除 了对a7 nAChR之外对a邻2 nAChR也具有亲和性，对两种受体亚型具 有二重亲和性的选择性化合物也预期有有益的作用。
包括但不限于实施例中指定的本发明化合物，具有nAChR亲和性， 更特别是a7 nAChR亲和性。作为a7 nAChR配体，本发明化合物可有 用于治疗和预防许多由a7 nAChR介导的疾病或病症。
例如，a7 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能 上已经显示有显著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。像 这样，a7配体适用于治疗认知障碍，包括例如注意力缺陷障碍、注意力 缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴 呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、和唐氏综合征相关性痴 呆、以及与精神分裂症相关的认知缺陷。
此外，包含a7的nAChR已经显示在涉及烟石咸体外(Jonnala, R. B. 和Buccafusco,J.J., J.Neurosci. Res. 66: 565-572, 200l)和体内(Shimohama, S.等，Brain Res. 779: 359-363， 1998)的神经保护作用。更具体而言，神经 变性是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、 肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易体相关性痴呆以及创伤性脑损伤 引起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海默病有关的p-淀粉样 蛋白肽引起a7 nAChR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺陷发病 的关4定因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001)。已经显示a7 nAChR的活化会阻断这种神经毒性(Kiham, T.等，J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。这样，提高a7活性的选择性配体 可抵抗阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
精神分裂症是一种复杂的疾病，其特征在于感知、认知和情感异常。 有重要证据提示a7 nAChR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者中测量到 这些受体的缺乏(Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感觉 历程(门控)的缺乏是精神分裂症的标志之一。这些缺乏可由作用于a7 nAChR的烟碱配体标准化(AdlerL. E.等，Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E.等,Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。因此，a7 配体在治疗精神分裂症中证实有潜力。
血管发生， 一种涉及新血管生长的过程，对有益的系统功能是重要
66的，所述系统功能如伤口愈合、皮肤移植物血管化、和促进循环如增加
血管闭塞周围的循环。非选择性烟碱样nAChR激动剂已显示可刺激血 管发生(Heeschen, C.等.，Nature Medicine 7: 833-839, 2001)。已经显示改 善的血管发生涉及a7 nAChR的活化(Heeschen, C.等，J. Clin. Invest 110: 527-536,2002)。因此，a7亚型选择性nAChR配体提供剌激血管发生且 副作用改善的改良潜能。
脊髓中的a7 nAChR群体调节与烟碱化合物緩解疼痛作用相关的血 清素能性传递(Cordero誦Erausquin, M.和Changeux, J,P. PNAS 98:2803-2807, 2001)。a7 nAChR配体证实有治疗疼痛状态包括急性疼痛、
而::a7 nAChH^达于涉及炎:反i主要的巨:盆细i的表面，'活化a7 受体会抑制TNF及其它触发炎症反应的细胞因子的释放(Wang, H.等， Nature 421 : 384-388, 2003)。因此，选择性a7配体证实有治疗疾病的潜 能，所述疾病涉及TNF-介导的疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩氏 病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性 免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性 休克综合征、脓毒症综合征、抑郁和类风湿性脊柱炎。
哺乳动物精子顶体反应在精子对卵子的受精过程中是重要的胞吐 作用。已经显示精细胞上a7 nAChR的活化是顶体反应的基础(Son, J.H. 和Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，选择性a7剂 证实有治疗不孕症的功效。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经变性、 神经发育、和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损通常限制患者正常功能的能力，常规可 用治疗(如用非典型抗精神病药)不能充分治疗症状。(Rowley, M.等，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能障 碍、特別是a7受体活性下降有关(Friedman, J丄等，Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002)。因此，a7受体活化剂可提供有效的治疗，以用于提高 正在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此，a7 nAChR配体与非典型抗精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的 非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、 喹硫平、齐拉西酮、佐替平和伊潘立酮等。活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的，以便 获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期治疗 反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要 治疗疾病的严重度和要治疗患者的疾病和既往医疗史。然而，在本领域 技术范围内，以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然 后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的 一 种本发明化合物可以以 纯的形式或者可药用盐、酯、酰胺或前药的形式(当此类形式存在时)应 用。或者，可将化合物以药物组合物给药，所述药物组合物包含与一种 或多种可药用载体组合的感兴趣化合物。短语"治疗有效量"的本发明化 合物指治疗病症的足够量的化合物，以合理的效益/危险比率适用于医学 治疗。然而，应理解本发明化合物和组合物每天的总用法将由主治医生 在合理医学判断的范围内决定。对任何具体患者而言，具体的治疗有效
剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的病症和病症的严重度；所用 具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、 一般状况、 性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；疗程； 与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类 似因素。例如，在本领域技术熟知的范围内，以低于实现预期治疗作用 所需水平的化合物剂量开始，然后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的总日剂量为约0.010 mg/kg体 重至约1 g/kg体重。更优选的剂量可为约0.010 mg/kg体重至约100 mg/kg体重。如果需要，可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因此， 单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
本发明化合物为a7 nAChR配体，其通过改变受体或信号的活性调 节a7 nAChR的功能。这些化合物可以为抑制受体基本活性的反向激动 剂，或完全阻滞激动剂激活受体作用的拮抗剂。这些化合物也可以为部 分阻滞或部分激活a7 nAChR受体的部分激动剂，或激活受体的激动剂。 结合a7受体也触发涉及多种激酶和磷酸酶以及蛋白质-蛋白质相互作用 的关键信号过程，这对记忆、细胞保护作用、基因转录和疾病改变的影 响是重要的。因此，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，提供选 择性调节a邻2、 a7或a邻2和a7烟碱乙酰胆石成受体作用的方法。
进一步地，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，提供治疗或
68预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自注意力缺陷障碍、注意力
缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴 呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、 肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、烟碱戒断综合征、创伤性脑损 伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、 不孕症、伤口愈合相关性新血管生长缺乏、皮肤移植物血管化相关性新 血管生长缺乏、和循环(更特别是血管闭塞周围的循环)不足、类风湿性 关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器 官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感 染性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、抑郁、和类风湿性脊柱 炎。更优选地，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，提供治疗认 知障碍、神经变性和精神分裂症的方法。进一步地，式(I)化合物也可以 与非典型抗精神病药物组合施用。
应理解以上详细描述和附属实施例只用于举例说明，不应视为限制 本发明的范围，所述范围由所附属权利要求书及其等同物单独限定。本 领域技术人员将明白对所公开实施方案的各种更改和修饰。在不脱离本 发明精神及其范围下可以进行这样的更改和修饰，其包括但不限于与本 发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法 相关的更改和修饰。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐或前药，其中A是N或N+-O-；X1是CRx1或N；X2是CRx2或N；X3是CRx3或N；X4是CRx4或N；L1和L2分别独立地为-O-、-NRb；-RcC＝O或C1-C3烷基；Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、卤代烷基、杂芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe；Rb、Rd和Re独立地为H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或杂芳基；且Rc是不存在的，或者Rc是-O-或-NRb。
2.权利要求l的化合物，其中所述化合物具有式(II)、 (III)或(IV):(ii) ' (m)'或 (iv)其中rx1、 Rx2、 r"和r"分别独立地为h、烷基、芳基、环烷基、卤素、卣代烷基、杂芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe。
3.权利要求2的化合物，其中I^选自0和NRb。
4. 权利要求3的化合物，其中1 是CH2、 O或NRb。
5. 权利要求4的化合物，其中Rxl、 Rx2、 R"和R"分别独立地为H、 烷基、芳基、卤素、杂芳基、ORb或NRdRe。
6. 权利要求5的化合物，其中Rxl、 Rx2、 R"和Rx4中至少有<formula>formula see original document page 3</formula> 其中X5是CRx5或N; X6是CRX6或N; X7是CRX7或N; X8是CRX8或N; X9是CRX9或N; Xio是cR^或N; Y!是CRy1、 N、 O或S; Y2是CRy2、 N、 O或S; Y3是CR"、 N、 O或S; Y4是CRy4、 N、 O或S; Y5是CRy5、 N、 O或S;Rx5、 Rx6、 Rx7、 Rx8、 R力和Rx^分别独立地为H、烷基、芳基、环 烷基、卤素、卣代烷基、杂芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C〇2R^X CONRdRe;Ryi、 Ry2、 Ry3和Ry4分别独立地为H、烷基、芳基、环烷基、卤素、 卣代烷基、杂芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe;并 且R^是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或杂芳基。
7.权利要求6的化合物，其中R"或RxS中的一个是<formula>formula see original document page 4</formula>
8.权利要求7的化合物，其中:u是-o-;并且L2是-CHr。
9. 权利要求7的化合物，其中 U是-NRb-;并且 L2是-CHr。
10. 权利要求8的化合物，其中RX2或RX3中的一个是
11. 权利要求10的化合物，其中Rb是H。
12. 权利要求2的化合物，其中所述化合物是 3H-(4's)-l'-氮杂螺[苯并呋喃-2,4']-三环[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三环[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-r-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2，4']-三环[3.3丄l"]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4's)-l'-氮杂螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4's)-r-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]务^烷；3H-(4'r)-l'-氮杂螺[苯并呋喃-2,4']-三环[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸烷；<formula>formula see original document page 0</formula>3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸烷；3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环 [3.3.1. l"]癸烷；3H-(4'r)-r-氮杂螺[5-(吲哚-4-基)-笨并呋喃-2，4']-三环[3.3丄l"]癸坑;3H-(4'r)-r-氮杂螺[5-(2-氧代-二氢吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环 [3.3.1. l"]癸烷；3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4']-三环[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三 环[3.3丄13'7]癸烷；或3H-(4'r)-l'-氮杂螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三环 [3.3.1.13'7]癸烷。
13. 药物组合物，所述组合物包含在可药用载体中的治疗有效量的 权利要求1的化合物或其盐。.
14. 治疗或预防由a7烟碱乙酰胆碱受体、a邻2烟碱乙酰胆碱受体 或a7和a4|32两种烟石咸乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或缺陷的方法， 其中所述疾病、病症或缺陷选自记忆障碍、认知障碍、神经变性和神经 发育障碍，所述方法包括施用治疗合适量的式(I)化合物。
15. 权利要求14的方法，其中所述疾病、病症或缺陷选自注意力缺 陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知 缺损、精神分裂症、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS 痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧 索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、分裂情感障碍、双相障碍和躁狂症、创 伤性脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、 炎性疼痛或其组合。
16. 权利要求14的方法，其中所述疾病、病症或缺陷为注意力缺陷 相关的认知缺陷、多动障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病、轻度认知缺 损、年龄相关性记忆缺损或其组合。
17. 权利要求14的方法，所述方法进一步包括与非典型抗精神病药物组合施用式(I)化合物。
18. 权利要求14的方法，其中所述疾病、病症或缺陷的进展能通过 改变涉及神经变性疾病的疾病调节过程而得到改善。
19. 权利要求14的方法，其中所述疾病、病症或缺陷选自不孕症、 循环不足、伤口愈合相关性新血管生长缺乏、皮肤移植物血管化相关性 新血管生长缺乏、缺血、炎症、关节炎和相关病症、伤口愈合和糖尿病 相关性并发症。
全文摘要
本发明涉及是螺环氮杂金刚烷衍生物(I)，特别是螺环氮杂金刚烷基醚或胺衍生物的化合物，包含这样的化合物的组合物，使用这样的化合物和组合物的方法，制备这样的化合物的方法，和在所述方法期间获得的中间体。
文档编号C07D471/00GK101568541SQ200780047745
公开日2009年10月28日 申请日期2007年11月27日 优先权日2006年12月22日
发明者C·李, J·纪, K·B·西皮, M·R·施林普夫, T·李 申请人:艾博特公司