由二氢异喹啉制备六氢异喹啉的利记博彩app

专利名称：：由二氢异喹啉制备六氢异喹啉的利记博彩app
技术领域：
：本发明大体上涉及合成用于制备吗啡喃(morphinans)的中间体的方法。更具体地，本发明涉及从二氢异p奎啉合成六氢异奮啉和其类似物。
背景技术：
：六氢异喹啉和其衍生物是许多吗啡喃化合物的重要合成中间体，所述吗啡喃化合物包括丁丙诺啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氢可酮、氬吗啡酮、吗啡、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟吗啡酮。通常，这些化合物是镇痛药，由于其作为阿片受体激动剂而在医药领域中广泛用于疼痛緩解。然而，纳美芬、纳洛酮和纳曲酮为阿片受体拮抗剂；它们用于逆转由于阿片受体激动剂的麻醉/呼吸抑制作用。Rice(美国专利号4，521，601)公开了通过将二氢异喹啉与氰基硼氬化钠或硼氢化钠在回流的45%曱醇中接触1.5小时而将二氢异喹啉还原为四氢异喹啉。Rice进一步公开了四氬异喹啉至六氢异p奎啉的Birch还原，该还原用锂或钠在液氨中在-55。C至-65。C反应4小时，然后在-75。C反应直到薄层色谱法显示无原料四氢异喹啉剩余。因为二氢异喹啉的硼氢化物还原在非手性环境中进行，所得四氢异喹啉在进一步反应前必需被拆分。这种拆分增添加了额外的步骤并减少了所需对映异构体的产率，因为一半的产物具有不合需要的立体化学。Uematsu等人(J爿m.C/ze附.5bc.1996，773,4916-4917)和Meuzelaar,等人(EJ.CVg.Chem.1999,2315-2321)公开了在多种非质子溶剂中用手性钌催化剂在5:2的甲酸-三乙胺盐共-沐混合物(formicacid-triethylamineazeotropicmixtureofsalts)的存在下不对称还原二氬异壹啉。这些转化的反应时间通常为约3小时。因此，需要具有更高产率和对映体过量的方法。
发明内容本发明多个方面之一为制备相应于式700的1，2,3,4-四氢异喹啉的方法，包括在四氟硼酸银和氢源的存在下用不对称催化剂处理相应于式600的3,4-二氢异喹啉。相应于式600和700的化学结构为700600其中R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；112为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR211;R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；R4为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-011411;Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；R,2为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR,2r,R,3为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR川；Rn为氢或酰基；Rm为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R212、-C(0)NHR213或-80211214;R212、11213和11214独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R312、-C(O)NHR川或-S02R314;R312、R川和Rw独立地为烃基或取代的烃基；R4n为氢、烃基、-C(0)R412、-C(0)NHR413或-S02R4,4;R412、R413和R414独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基或取代的烃基；和11121为氢、烃基或取代的烃基。另一方面为制备相应于式701的四氢异喹啉的方法，包括在氢源的存在下用不对称催化剂处理相应于式601的3,4-二氢异喹啉。相应于式601和701的化学结构为R7R7701601其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R17、R川、R211、R2I2、R213、R"214、R~311、R~312、R"313、R"314、R川、^413、^414、R5il和Rl21与式600和700—样进行定义；R^2为烷基或芳基，条件是Rm不是曱基；且其中R2、R3或R4中至少一个为-OC(0)R212、-OC(0)NHR213、-OS02R214、-OC(0)R312、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR413或-080211414。另一方面为制备相应于式800的六氢异喹啉的方法，包括还原相应于式704的四氢异p奎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R4、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R13、R17、Rm、R211、R212、R213、R214、R311、R312、R313、R314、Rui、R413、R"4、R511和Rm与式600和700—样进行定义；1121为氲、烃基、取代的烃基、卣素或-OR215;R31为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；R4!为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR4,5;R^为氢、烃基或取代的烃基；R化为氢、烃基或取代的烃基；R412为氬、烷基或芳基，条件是R4!2不是苯基；R4!5为氢、烃基或取代的烃基；且其中或者&为羟基，和/或R2、R3或R4中至少一个为羟基、-OC(0)R212、-OC(0)NHR213、-OS02R214、-OC(0)R312、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR413或-080211414。本发明另一方面为相应于式703的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中Rl、R2、R"3、R4、R5、^6、R7、Rl2、Rl3、Rn、R川、R211、R213、R_212、R"214、R3U、R312、R313、R314、R川、^413、R"414、Rsil和Rl21与式GOO和700—样进行定义；R^为烷基或芳基，条件是R4u不是曱基或苯基；且其中R2、R3或R4中至少一个为-OC(0)R2,2、-OC(0)NHR213、-OS02R214、-OC(0)R3P—、-OC(0)NHR3l3、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR413或-OS02R4i4。其它目的和特征将部分是明显的，且部分在下文指出。发明详述本发明涉及制备光学活性的六氢异喹啉的改善的合成方法。本发明多个方面之一为从具体的二氢异喹啉(式600和601)的分步还原制备多种六氢异,喹啉(式800)。例如，在一些多种实施方案中，在氢源、不对称催化剂以及任选的四氟硼酸银的存在下还原二氢异喹啉以制备光学活性的四氢异喹啉(式700、701和702)。该光学活性的四氢异p奎啉可随后通过与还原剂接触而经历Birch还原以形成六氢异喹啉(式800)而不丧失光学活性。本发明多种二氢异喹啉(式601)和四氢异喹啉(式701和702)被酯、酰胺或磺酸酯保护基取代以促进中间体的反应和分离。大体上，上述本发明的合成转化方法描述于以下反应流程1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>反应流程1这些化合物和合成步骤的每一个在以下更详细描述。六氢异会啉如上对反应流程1所述，本发明一方面为制备相应于式800的六氢异喹裤木的方法800其中R,为氲、烃基、取代的烃基或-ORu,;R5、R6、R7和Rn独立地为氢、烃基、取代的烃基或-0115|2;R^为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-ORm;Rn为氢或酰基；Ru为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-011215;Rn为氬、烃基、取代的烃基或-011315;PLu为氲、烃基、取代的烃基、鹵素或-ORn5;R,u为氢、烃基或取代的烃基；Rm为氢、烃基或取代的烃基；R^为氬、烃基或取代的烃基；11315为氬、烃基或取代的烃基；11415为氢、烃基或取代的烃基；11512为烃基或取代的烃基；和其中Ri、R21、R3,或Rn中的至少一个为羟基。尽管1121为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-011215,在一些多种实施方案中，1121为氢或-011215。在这些实施方案的一些中，11215为氢、烷基或芳基。优选地，Rm为氢或烷基。更优选地，11215为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多种实施方案中，11215为氢、曱基或苯基。类似的，尽管R31为氢、烃基、取代的烃基或-011315，在一些实施方案中，尺31为氢或-011315。在这些实施方案的一些中，R川为氬、烷基或芳基。优选地，R化为氢或烷基。更优选地，R化为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多种实施方案中，11315为氢、曱基或苯基。如上所述，Rn为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR415,在一些实施方案中，1141为氢或-011415。在这些实施方案的一些中，R4,5为氲、烷基或芳基。更优选地，R化为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多种实施方案中，Rw为氢、曱基或苯基。而且，R6为氢、烃基、取代的烃基或-OR5u,在一些实施方案中，R6为氢或-OR川。在这些实施方案的一些中，Rsu为氢、烷基或芳基。优选地，R川为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；更优选曱基。如上所述，1112为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-ORm,在一些实施方案中，R^为氬、烷基、烯基、芳基、芳烷碁或卤素。优选地，R,2为氢、烷基、烯丙基、千基或囟素。在许多多种实施方案中，RpR5、117和1113为氬。总之，优选的实施方案为相应于式800的六氢异喹啉，其中1121为氢或-OR215，其中11215为氢、烷基或芳基。在一些实施方案中，11215为氢或曱基。在这些实施方案中，113|为氢或-011315。在多种优选实施方案中，11315为氢、烷基或芳基，优选地，R化为氢或烷基。在这些实施方案的一些中，R315为氢或曱基。而且，为氢或-OR415。在多种实施方案中，R4,5为氢、烷基或芳基，优选地，Rt,5为氢或烷基。在一些实施方案中，Rns为氢或甲基。而且，R6为氬或-OR川。在这些实施方案的一些中，R川为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；优选氢或曱基。此外，1112为氲、烷基、烯丙基、苄基或卤素。在许多这些实施方案中，RpR5、R7和R,3为氢。四氢异喹啉如反应流程1所述，相应于式700的四氢异p查啉具有以下结构R700其中R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-ORm;R2为氲、烃基、取代的烃基、卤素或-OR川；Ro为氬、烃基、取代的烃基或-OR川；R4为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川；Rs和R6独立地为氬、烃基、取代的烃基或-OR川；1112为氬、烃基、取代的烃基、卤素或-011121;Ru为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR川；Rn为氢或酰基；Rm为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R212、-(^(0^1111213或-80211214;R212、R213和11214独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R312、-C(0)NHR313或-S02R314;R312、R川和11314独立地为烃基或耳又代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R412、-C(0)NHR4"-S02R414;R412、Rm和R4i4独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基或取代的烃基；R,2,为氢、烃基或取代的烃基；和其中R,、R2、R;或R4中至少一个为羟基，或R2、R3或R4中至少一个为-OC(0)R212、-OC(0)NHR213或-080211214。在多种实施方案中，所述四氢异p奎啉结构相应于式701，其中R,、R2、R3、R4、R5、1^6、R7、Rl2、Rl3、R川、R211、R213、R"214、R311、R312、R313、R314、R4、R412、Ru3、R"4、R5i和Rui如上对式700—样进行定义;其中R2、R3或Rt中至少一个为-OC(0)R212、-OC(0)NHR213、-OS02R214、-OC(0)R312、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR4i3或-080211414;且为烷基或芳基，条件是R化不是曱基。在一些实施方案中，所述四氢异喹啉结构相应于式702,其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12、R3、R川、R211、R212、R213、R214、R川、R312、R313、R314、R411、R4小R锡、R川和Rm如上对式700—样进行定义；其中R2、R3或R4中至少一个为-OC(0)R2i2、-OC(0)NHR2i3、-OS02R2,4、-OC(0)R3,2、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-OC(O)Rm、-OC(0)NHR413或-080211414;且为烷基或芳基，条件是Rw不是苯基。在其它实施方案中，所述四氢异喹啉结构相应于式703，其中R,、R2、R3、R4、R5、^6、R"7、Rl2、Rl3、Rlll、R211、R212、R"213、R214、R"311、尺312、R313、R314、R411、R4n、Rm、Rsn和Rm如上对式700—样进行定义；其中R2、R3或R4中至少一个为-OC(0)R212、-OC(0)NHR213、-OS02R214、-OC(0)R312、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-0C(0)R^2、-OC(0)NHR413或-OS02R4i4;且Rm为烷基或芳基，条件是Rm不是曱基或苯基。在一些实施方案中，所述四氢异喹啉结构相应于式704，其中R,、R21、1(31、R41、R"5、R"6、R"7、Rl2、Rl3、Rill、R"2U、R"213、R"214、R3U、尺312、尺313、R314、R4U、R412、Rm、R4M、Rsi2和R2i如上对式800—样进4亍定义，且其中R,、R2I、Rw或R4I的至少之一为羟基。尽管R2为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-011211,但在一些多种实施方案中，R2为氬或-OR川。在这些实施方案的一些中，R川为氢、烷基、芳基、-C(0)R212、-C(0)NHR2,3或-S02R2M。优选地，R川为氢、烷基或-(3(0)11212，其中Rm为烷基或芳基。更优选地，R2ll》-C(0)R212，其中Rm为曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多种实施方案中，R211为-C(0)R"2，其中11212为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。类似的，尽管Ro为氢、烃基、取代的烃基或-OR川，在一些实施方案中，R3为氢或-OR川。在这些实施方案的一些中，R311为氢、烷基、芳基、-C(0)R312、-C(0)NHR31^-S02R314。优选地，R川为氢、烷基或-(](0)11312，其中11312为烷基或芳基。更优选地，R川为-C(0)R3,2，其中11312为曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在一些多种实施方案中，R川为-C(0)R3,2,其中11312为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。如上所述，R4为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR4n,在一些实施方案中，R4为氢或-OR川。在这些实施方案的一些中，R4u为氢、烷基、芳基、-C(0)R412、-C(0)NHR4!3或-S02R4,4。优选地，Itm为氢、烷基或-0(0)11412,其中R4,2为烷基或芳基。更优选地，R4n为-C(0)R4,2,其中R4,2为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R6为氢、烃基、取代的烃基或-OR川，在一些实施方案中，R6为氢或-OR511。在这些实施方案的一些中，R川为氢、烷基或芳基。优选地，R川为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；更优选曱基。如上所述，R,2为氢、烃基、取代的烃基、面素或-011121，在一些实施方案中，R,2为氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基或卤素。优选地，R,2为氬、烷基、烯丙基、节基或卣素。在许多多种实施方案中，Ri、R5、R7和Rn为氢。总之，优选的实施方案为相应于式700、701、702和703的四氢异喹啉，其中R2为氢或-OR川，其中R川为氢、烷基或-C(O)Rm，其中11212为烷基或芳基。在一些实施方案中，R^2为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在这些实施方案中，R3为氬或-OR川。在多种优选实施方案中，R川为氢、烷基、芳基或-C(0)R3u,优选地，R川为氢、烷基或-C(0)RM2，其中Rm为烷基或芳基。在这些实施方案的一些中，Rw为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R4为氢或-OR4n。在多种实施方案中，R411为氢、烷基、芳基或-C(0)R4u,优选地，Rm为氬、烷基或-C(O)R化，其中R4!2为烷基或芳基。在一些实施方案中，Rm为曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。或者&12为乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R6为氢或-OR川。在这些实施方案的一些中，R川为氢、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；优选曱基。此外，R,2为氢、烷基、烯丙基、千基或卣素。在许多这些实施方案中，R!、R5、R7和R^为氢。二氢异喹啉如上对反应流程1所述，相应于式600的3，4-二氢异喹啉具有以下结构600其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R12和R13如上对式700—样进行定义。在多种实施方案中，所述二氢异喹啉结构相应于式601，其中R,、R2、R3、R4、R5、R^、R7、R12、Rl3、R川、R2"、R212、R213、R214、R311、R"312、R313、R314、R411、R4i3、R"4、R川和Rm如以上对式600—样进行定义；其中R2、R3或R4中至少一个为-OC(O)Rm、-OC(0)NHR213、-OS02R214、-OC(0)R312、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR413或-OS02R414;且R化为烷基或芳基，条件是Rm不是曱基。对于R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ri2和R13的优选的取代基和优选取代基的组合如以上对式700的详述。通常，式600和601的化合物可通过Rice在美国专利号4,521,601中描述的方法而制备，其在此引入作为参考。而且，这些化合物可通过Kashdan等人(J.Org.Chem.1982,472638-2643)和Beyerman等人(J.RoyalNetherlandsChem.Soc.1978,97(5),127-130),以及同时待审的申请美国申请序列号60/874,131(AttorneyDocketNo.H-MP-00021)描述的方法而制备，其在此引入作为参考。将3,4-二氢异喹啉不对称还原为四氢异喹啉对于本发明的方法，产物的结构(例如，六氢异喹啉)、反应试剂(例如，3，4-二氢异喹啉)和中间体(例如，四氢异喹啉)在以上描述。该方法第一步骤包括还原3,4-二氬异喹啉中的亚胺部分以制备四氬异会啉。该亚胺还原反应混合物通常包含3,4-二氢异p奎啉、不对称催化剂和氪源。该亚胺还原反应混合物可任选包含四氟硼酸4艮。该亚胺还原反应形成四氢异p奎啉中的另一手性中心，因此，优选地，在不对称环境中进行。在多种实施方案中，本发明的方法使用不对称催化剂以提供不对称环境用于还原亚胺部分。该不对称催化剂包含金属或金属源和手性配体。该金属或金属源选自钌、钌络合物、锇、锇络合物、铑、铑络合物、铱、铱络合物和其组合。该手性配体可具有式670或680的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R671、R^2和R673独立地为烷基或芳基，且其中R^为烷基或芳基。在多种优选的实施方案中，所述手性配体可具有670的结构，其中R67;和R673为苯基且R67,为芳基。在这些实施方案的一些中，&71可为曱苯基、2，4,6-三曱苯基或萘基。在多种优选的实施方案中，取决于何种对映异构体为所需产物，所述手性配体可为(lS,2S)-(+)-N-4-曱苯磺酰基-l,2-二苯基亚乙基-l,2-二胺或(lR,2R)-(-)-N-4-曱苯磺酰基-l,2-二苯基亚乙基-l，2-二胺。在其它实施方案中，所述手性配体可具有680的结构，其中11681为曱苯基、2,4,6-三曱苯基、2,4，6-三异丙基苯基或萘基。在具体的实施方案中，R嗣可为对曱笨基、2,4,6-三异丙基苯基、l-萘基或2-萘基。在多种优选的实施方案中，所述不对称催化剂包括钌源和手性配体，该钌源包括二氯(对异丙基苯曱烷)合钌(II)二聚物，该手性配体包括(lS,2S)-(+)-N-4-曱苯磺酰基-l，2-二苯基亚乙基-l,2-二胺。通常，在亚胺还原反应混合物中，对于每克原料3,4-二氢异喹啉，存在约0.005g至约0.015g不对称催化剂。亚胺还原反应的速率与使用的不对称催化剂(例如，金属或金属源和手性配体)的浓度成正比。例如，包含较多量不对称催化剂的亚胺还原反应混合物与包含较少量不对称催化剂的反应混合物相比具有较短的反应时间。在一些实施方案中，用于亚胺还原的氢源包括质子化合物(包括醇和曱酸)。优选地，所述氢源为包括羧酸的质子化合物。特别地，所述氢源包括曱酸-三乙胺盐的共沸混合物；优选地，该混合物中曱酸与三乙胺的比例为约5:2。对于每当量(叫uivalent)的3,4-二氢异会啉使用约3当量至约3.5当量的三乙胺和约7.5当量至约8当量的曱酸。在多种优选的实施方案中，所述反应混合物可包含四氟硼酸银。通常，所述四氟硼酸银与不对称催化剂的存在量相近，且在亚胺还原反应混合物中，通常对于每克原料3，4-二氢异喹啉，存在约0.005g至约0.015g四氟硼酸银。添加四氟硼酸银增加了反应速率。例如，在四氟硼酸银的存在下该还原反应时间比不存在四氟硼酸银的还原反应时间短约30%至约50%。一旦将曱酸和三乙胺加入反应混合物中，发生放热；放热之后冷却该反应混合物并添加3,4-二氢异喹啉和不对称催化剂。该亚胺还原在约l(TC至约40。C温度进行；优选地，约20°C至约30°C进行；更优选地，约24°C至约26°C进行。将该亚胺还原反应混合物反应约4小时至约24小时；优选约18小时。该亚胺还原反应混合物通常包含非质子、极性溶剂。该溶剂可选自乙腈、二曱基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、卣化碳(例如，二氯曱烷、氯仿)、二甲基曱酰胺(DMF)、二曱基乙酰胺(DMAC)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)和其组合。优选地，该溶剂包括乙腈。一旦完成亚胺还原，该产物四氢异喹啉从溶液中沉淀且可通过本领域已知的方法分离。例如，可通过过滤反应混合物收集产物，然后用溶剂洗涤产物固体。Birch还原四氢异全啉为六氢异会啉本发明方法第二步为Birch还原四氢异喹啉(式700、701、702和703)以形成六氢异喹啉(式800)。该Birch还原通常使用还原剂实现。因此，该Birch还原反应混合物包含四氢异喹啉和还原剂。示例性还原剂包含^咸金属和至少一种液氨、曱基胺、乙基胺、乙二胺及其组合。优选地，该Birch还原的还原剂包含锂金属和液氨。在可选实施方案中，该还原剂包括锂金属、钠金属、钾金属或钙金属和曱基胺或乙基胺。该Birch还原反应混合物通常还包括溶剂混合物。该溶剂混合物包括异丙醇(IPA)、4又丁醇、四氢呋喃(THF)、氨和其组合。优选地，所述溶剂包含IPA、THF和氨；且在一些实施方案中，IPA与THF与液氨的比例为1比2比3。取决于使用的反应试剂，该Birch还原在约-80。C至约10°C的温度进行。当使用液氨作为反应试剂时，该还原在约-8(TC至约-35。C进行。当使用曱基胺或乙基胺作为反应试剂时，该还原在约-l(TC至约10。C的温度进行。该Birch还原反应混合物在上述温度保持约10分钟至约4小时。通常，该四氢异喹啉混悬于或溶于共溶剂(cosolvent)如四氢呋喃或叔丁醇中。将该混合物冷却至-10。C并添加曱基胺，并将温度保持在-10。C。分批加入锂金属，且在加入充足的锂金属后将反应混合物在-10。C再搅拌30分钟至约2小时。将反应混合物温热至室温然后添加至水中以产生产物六氢异喹淋沉淀。中间体的使用上述合成步骤在制备吗啡喃和其类似物时是重要的。制备吗啡喃的一般反应流程公开于Rice的美国专利号4,368,326，其公开的整个内容在此引入作为参考。在本发明实践中感兴趣的吗啡喃和其类似物(即，该吗啡喃包含N-(Rn)或N+-(R17aRl7b^々X基团)为阿片受体激动剂或拮抗剂，且通常为相应22(Y)(Z)Rn和R22独立地为氢、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧基于式(24)的化合物(24)其中-A6-ArA8-A14-相应于式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)或(Z):XI8I6、81l8(s)(T)I6K61CH-H-c-H匿c-"1\81XCH——CCIRcI"C——RR-c—:c——cc——Dc、\7A丄6芳基、烷基、烷基氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卣素、卣代烷氧基、卣代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、轻基、保护的羟基或硝基；R,4为氢、酰基氧基、羟基或保护的羟基；Rn为氢、烷基、烷氧基、亚烷基环烷基、烯丙基、烯基、酰基、曱酰基、曱酰基酯、曱酰胺或千基；Rl7a和Rl7b独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或苄基；R,8和Rw独立地为氢、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、芳基硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卣素、闺代烷氧基、卣代烷基、杂芳基、杂环、羟基烷基、羟基或硝基，或R18和R19—起形成酮；R33为烷氧基、酰基氧基、羟基或保护的羟基；Rw为烷氧基、酰基氧基、羟基或保护的羟基；R62和R63独立地为氬、烷基、烯基、炔基、烯丙基、烷氧基、烷硫基、酰基氣基或芳基，一起形成酮，或与其相连的碳原子一起形成缩酮、二硫代缩酮或单硫代缩酮；1171和1181独立地为氬、烃基、取代的烃基或卣素；和X为氧、硫、-S(O)-、-S(02)-、-C(R18)(R19)-、-N(R17)4-N+(R17aR17b)-。在一个具体实施方案中，根据本发明制备的产物和中间体用于制备相应于式(24)的吗啡喃化合物，其中X为-N(Rn)-且Rn如上定义。出于清楚性目的，相应于式(24)的八6、A7、As和A!4的式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)和(Z)的碳原子分别被识别(通过用箭头指示相应的每个的碳原子)。而且，式(S)、(T)、(U)、(V)、(W)、(X)、(Y)和(Z)中包含曲线以指示式(24)的多环的连接点。可根据多种方法制备的吗啡喃实例包括，例如，去曱二氢可待因酮(即，式(24)，其中R、R17和R22为氢，R33为曱氧基，X为-N(R17)-，且-八6-八7-八8-八14-相应于式(Y)，其中RM为氢，R^和R63—起形成酮，且1171和1181为氢)(其相应于下式(241));二氢可待因酮(即，式(24),其中Ru和R22为氬，R17为曱基、R33为曱氧基，X为-N(R,7)-,且-A6-A7-As-A,4-相应于式(Y)，其中R1424为氢，R62和R63—起形成酮，且R"和R8,为氢)(其相应于下式(242));去曱羟吗啡酮(noroxymorphone)(即，式(24)，其中Ru、1117和1122为氢，Rw为羟基，X为-N(Rn)-,且-A6-A7-A8-A,4-相应于式(Y)，其中R,4为羟基，仗62和1163一起形成酮，且R"和R^为氢)(其相应于下式(243));和其盐、中间体、和类似物。去曱二氢可待因酮(241)二氢可待因酮(242)去曱羟吗啡酮(243)定义术语"酰基，，在此单独使用或作为另一基团的部分，表示从有机羧酸的基团COOH去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-,其中R为R,、R,0-、R,R2N-或R,S-，A为烃基、杂取代的烃基、取代的烃基或杂环，且R2为氢、烃基或取代的烂基。术语"酰基氧基"在此单独使用或作为另一基团的部分，表示通过氧连接基(O)键接的上述酰基，例如，RC(O)O-，其中R与术语"酰基"中的定义一致。本文使用的术语"烷基"描述基团，其优选为在主链含1至8个碳原子的低级烷基，且最多含20个碳原子。其可为直链或支链或环状的，且包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。术语"烯基"描述基团，其优选为在主链含2至8个碳原子的低级烯基，且最多含20个碳原子。其可为直链或支链或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。本文使用的术语"炔基"描述基团，其优选为在主链含2至8个碳原子的低级炔基，且最多含20个碳原子。其可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。术语"芳香的"，在此单独使用或作为另一基团的部分，表示任选取代的同素环-或杂环芳香基团。这些芳香基团优选为环部分含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语"芳香的"包括以下定义的"芳基，，和"杂芳基"。术语"芳基"，在此单独使用或作为另一基团的部分，表示任选取代的同素环芳族基，优选环部分含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的笨基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。术语"面素"或"卣"，在此单独使用或作为另一基团的部分，是指氯、溴、氟和石典。术语"杂原子"是指除碳和氢外的原子。术语"杂环基"或"杂环"，在此单独使用或作为另一基团的部分，是指在至少一个环中具有至少一个杂原子的任选取代的、全饱和的或不饱和的、单环或双环、芳香的或非-芳香基，且优选在每个环中具有5或6个原子。所述杂环基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。示例性杂环基包括下述杂芳香基。示例性取代基包括一种或多种下述基团烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卣素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。术语"杂芳基"，在此单独使用或作为另一基团的部分，是指在至少一个环中具有至少一个杂原子的任选取代的芳香基，且优选在每个环中具有5或6个原子。所述杂芳基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳连接至分子的其余部分。示例性杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、喁唑基、异嚅唑基、喁二唑基、苯并-恶唑基、苯并喝二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、嘧咬基、吡。秦基、哒溱基、吲哚基、异吲咮基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、卩引哇基、苯并三唑基、四唑并哒溱基、。卡唑基、。票呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一种或多种下述基团烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卣素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。本文使用的术语"烃"和"烃基"描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明，这些部分优选包括1至20个碳原子。本文描述的"取代的烃基"部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的部分。这些取代基包括卣素、杂环基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。在对本发明进行详细描述后，显然可以进行修改和改进而不偏离所附权利要求中定义的本发明的范围。实施例提供以下非限制性实施例以进一步解释本发明。实施例1:从化合物611制备化合物711和从化合物612制备化合物712H3CO.h3cct化合物610(X=Na)化合物611(X=H)化学式C18H19N03确切质量297.1分子量297.3H3COH3COHCO,H化合物711化学式C19H23N05确切质量345.2分子量345.4H3CO化合物612化学式C2C)H21N04确切质量339.1分子量339.4HCOHH3CO化合物712化学式C21H25N06确切质量387.2分子量387.4在惰性气氛下向5L干燥的反应器中添加乙腈(1.4L，无水)。向乙腈中引入三乙胺(455.8g,4.5摩尔)。将反应烧瓶冷却至5。C。滴加98%曱酸(548.1，8.75摩尔)同时保持温度低于30。C。添加曱酸后，形成的盐溶液脱气l小时。立即添加全部化合物610(434.5,1.36摩尔)，然后添加3.0g二氯(对异丙基笨曱烷)合钌(II)二聚物和3.0g(lS,2S)-(+)-N-4-曱苯磺酰基)-l,2-二苯基亚乙27用作原料时，添加另外1.0当量的98%曱酸以将Na盐原位转化为酚。该反应最初变绿，然后緩慢变黄。该反应混合物在室温搅拌16小时。HPLC指示反应完全。该产物，化合物711(460g，97.9%产率，97.3%测试，99%e.e.(R))，通过过滤固体而分离并将其用乙腈(500mL)洗涤，然后干燥过夜(40。C，30inHg)。通常，该反应的产率为95%且对映体过量为95%R。当在该方法中用(lR,2R)-(-)-N-4-曱苯磺酰基)-l,2-二苯基亚乙基-1,2-二胺替代(18,28)-(+)-讣4-曱苯磺酰基)-1,2-二苯基亚乙基-l，2-二胺时，制得化合物711的S-对映异构体。为制备高对映异构体纯度的化合物711，必须保持反应试剂的一般比例。例如，需要约2当量的三乙胺比5当量的曱酸的比例。因此，通常，使用约3.2至3.3当量的三乙胺比7.8至7.9当量的98%曱酸的比例。通常，使用约0.5wt。/o至1.5wt。/。的Ru催化剂和手性配体。该反应时间直接取决于催化剂和配体负载量；例如，较少的催化剂和配体负载量导致较长反应时间。实施例2:从化合物711制备化合物811向5L干燥的反应烧瓶中添加化合物711(392.5g,1.14摩尔)，异丙醇(500mL,无水)和四氢呋喃(1.0L,无水，无抑制剂)。将所得浆液冷却至-60°C。将无水氨(约1.5L)浓缩成浆液。搅拌混合物30分钟同时保持温度在-60°C。然后，经1小时分5部分将锂金属(30.2g,4.35摩尔)添加至反应混合物中。最终添加后，反应颜色为蓝色。HPLC分析指示反应完全。然后，滴加无水曱醇(400mL)。添加完成后，将反应混合物緩慢温热至室温(约8小时，伴随良好搅拌)蒸发过量氨。将蒸馏水(750mL)添加至该混合物中。搅拌30分钟后，緩慢添加冰乙酸至pH为9.5至10。搅拌1小时后，在将固体用蒸馏水(l.OL)洗涤后通过过滤而分离该产物，化合物811(3M.lg,%%产化合物711化学式C19H23NO确切质量345.2分子量345.4化合物811化学式C18H23NO.确切质量301.2分子量301.4率，98.6。/oe.e.(R))，并在真空干燥(30C,30inHg，48小时)。通常，异丙醇(IPA)和四氢呋喃(THF-无水)和液氨的溶剂比例为约1比2比3。取决于锂金属的活性，使用约1至30当量。添加锂金属直到观察到电子转移(蓝色)。实施例3:从化合物611制备化合物711化合物611化合物将三乙胺(1.06g，每克化合物611)和乙腈(为6mL,每克化合物611)添加至装配有机械搅拌器的反应器中。曱酸(1.2g，每克化合物611)分4部分添加至反应器中，导致放热。添加过程中反应温度控制在低于80°C。冷却至室温后，形成5当量曱酸比2当量三乙胺在乙腈中的溶液。添加化合物611以形成混悬液。将其用氮气吹洗15分钟并添加下述Ru催化剂111(0.01g,每克化合物611)。将混悬液再次用氮吹洗15分钟并在室温搅拌10小时。反应终点通过HPLC测定(化合物711:611为〉99:1)。混合物用水(9mL，每克化合物611)稀释直到溶解。向该溶液中添加28%氢氧化铵(1.0mL，每克化合物611)以得到沉淀。混合物的pH进一步用氢氧化铵(28%)调节至约9.3-9.7。过滤所得混悬液且所得固体用水(3x1.0mL,每克化合物611)洗涤并真空(20英寸)干燥，并在60°C用氮气吹洗20小时得到灰白色固体产物。产率为80%至95%且R:S比例为95:5(90%e.e.)。实施例4:从化合物611制备化合物711表1显示化合物611至化合物711的催化不对称还原结果。该反应在室温在乙腈(CH3CN)或二氯曱烷(CH2Cl2)中进行，其使用0.5molQ/o至2mol。/o催化剂负载量。过量曱酸-三乙胺(5:2)用作还原剂。该催化剂通过混合等量的(lS,2S)-(+)-N-4-曱苯磺酰基)-l,2-二苯基亚乙基-l，2-二胺，和下列中的任一种二氯(对异丙基苯曱烷)合钌(II)二聚物(催化剂111)、二氯(苯)合钌(II)二聚物(催化剂112)和二氯(1,3，5-三曱基苯)合钌(II)二聚物(催化剂114)而制备。不对称还原得到的产率和对映选择性列于表1。表1.不对称还原亚胺化合物611至胺化合物711。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例5:从化合物613制备化合物711<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>表2的结果显示化合物613(化合物611的盐)可使用表1的反应条件和过量的碱直接还原为化合物711。表2的反应在乙腈中进行，包括化合物611(1.68mmol),5:2曱酸-三乙胺(10.8mmol)和lmol。/。Ru催化剂111。表2.不对称还原化合物613<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例6:从化合物611制备化合物713化合物611化合物713将三乙胺(1.06g，每克化合物611)和乙腈(6mL，每克化合物611)添加至装配有机械搅拌器的反应器中。分4部分将曱酸(1.2g，每克化合物611)添加至反应器中。该放热反应温度在添加曱酸过程中控制在低于80°C。将该反应混合物冷却至室温以形成曱酸-三乙胺(5:2)在乙腈中的溶液。将化合物611添加至该溶液中以形成混悬液。用氮气吹洗15分钟后，添加Ru催化剂111(0.01g,每克化合物611)。将该混悬液再次用氮气吹洗15分钟并在室温搅拌10小时。将反应混合物加热至100。C保持2小时以形成化合物713;化合物713具有连接至氮的曱酰基。通过将该溶液倒入冰冷的氢氧化铵溶液(20mL,每克化合物611)而分离固体的化合物713。实施例7:从化合物711制备化合物811化合物7114匕合物811向反应器中，添加异丙醇(IPA)(2.0mL/g化合物711)、四氢呋喃(THF)(4.0mL/g化合物711)和化合物711(预干燥至检测限(L0D)或O.2。/。水)。将混悬液在干冰浴中搅拌冷却至-55。C。将液氨(10mL/g化合物711)在-55。C浓缩至反应器中。反应混合物在-55。C冷却并用氮气吹洗15分钟。添加^又丁醇钠(NaOf-Bu)((U5g/g化合物711)并再搅拌l5分钟。分3部分将锂(切块,0.070g/g化合物711)添加至混合物(在每部分中1/3x0.(X70g/g化合物"1)中，且通过使用干水浴和控制添加速率将反应混合物的温度保持在-45至-55。C。反应混合物搅拌50分钟直到所有锂添加完。如果反应混合物的蓝色持续多于30分钟，则反应完全；否则，添加更多的锂直到蓝色持续30分钟。确定反应完成后，添加曱醇(1.0g/g化合物711)。将该反应混合物从-28。C温热至20。C以去除大部分的氨，然后在温度达到20。C后再搅拌1小时。通过将氮气鼓入水中20分钟而脱气，且将该脱气的水(IOmL/g化合物711)在氮气下添加至上述混合物中。将该混悬液搅拌30分钟(pH:12.4)以形成溶液。添加乙酸水溶液(乙酸为0.95mL/g化合物711,和H20为1.90mL/g化合物711)以形成混悬液(pH=7.8)。用28%氢氧化铵(0.25mL/g化合物711)将该混悬液的pH调节至8.8至9.2。将该混悬液搅拌1小时并过滤。该反应器反复用水(3.0mL/g化合物711)沖洗，然后将该水用于洗涤固体滤液。该固体进一步用水(3.0mL/g化合物711)洗涤并在流动空气下干燥4小时，然后在60。C真空干燥(20英寸)20小时以得到灰白色固体的产物，产率约90%。实施例8:从化合物711制备化合物811和815化合物815为了在较高温度进行Birch还原，该低沸点反应试剂，氨被高沸点反应试剂替换；例如，曱基胺、乙基胺或乙二胺。发现曱基胺和乙基胺两者可用作电子转移反应试剂在-10°C至10°C得到所需的产物。当Li/NH2Me/THF〃-BuOH用于还原化合物711时，获得80%产率的固体化合物811。当Li/NH2Et/THF/Z-BuOH用于还原化合物711时，形成的化合物811产率为50%至70%。化合物711在Li/NH2CH2CH2NH2/THF体系中在回流下反应形成不需要的化合物815。当介绍本发明或其优选的实施方案的元素时，冠词"一个(a)"、"一个(an)"，"该(the)"和"所述"意指有一个或多个元素。术语"包括"、"包含"和"具有"意指包括在内的，可以存在非所列举的其它元素。由上所述，可见获得了本发明的多个目的，且得到了其它有利结果。因为在上述方法和组合物中可进行多种改变而不偏离本发明的范围，可以预期上述说明书中包含的所有物质将解释为说明性的而不是限制的意思。3权利要求1.制备相应于式700的1，2，3，4-四氢异喹啉的方法，包括在四氟硼酸银和氢源的存在下用不对称催化剂处理相应于式600的3，4-二氢异喹啉其中R1和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR111；R2为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR211；R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR311；R4为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR411；R5和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR511；R12为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR121；R13为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR511；R17为氢或酰基；R111为氢、烃基或取代的烃基；R211为氢、烃基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；R212、R213和R214独立地为烃基或取代的烃基；R311为氢、烃基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；R312、R313和R314独立地为烃基或取代的烃基；R411为氢、烃基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；R412、R413和R414独立地为烃基或取代的烃基；R511为氢、烃基或取代的烃基；和R121为氢、烃基或取代的烃基。2.权利要求1的方法，其中R2为-OR川；R川为氢、烷基、-C(0)R212、-C(0)NHR21^-S02R214;和R212、R213和R214独立地为烷基或芳基。3.权利要求l或2的方法，其中R3为-OR311;R川为氢、烷基、-C(0)R312、-C(0)NHRm3或-S02Rm4;和R312、R川和11314独立地为烷基或芳基。4.权利要求1至3中任一项的方法，其中R4为-OR41l;R川为氢、烷基、-C(0)R4l2、-C(0)NHR413或-S02R化；和R412、Rm和Rm独立地为烷基或芳基。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中R,2为烷基、烯丙基、苄基或卤素。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中R212、R213、R214、R3I2、R313、R314、R412、R4n和R4"为曱基。7.权利要求l的方法，其中R3为曱氧基，R4为羟基、-OC(0)CH3、-OC(O)Ph或-OS02CH3，Rs为曱氧基，且R!、R2、R5、R7、1112和1113为氢。8.权利要求1至7中任一项的方法，其中每当量的3，4-二氢异喹啉使用约0.005g至约0.015g的四氟硼酸银。9.权利要求1至8中任一项的方法，其中反应混合物的温度为约20。C至约30°C。10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述不对称催化剂包括金属或金属源和手性配体。11.权利要求10的方法，其中所述金属或金属源选自钌、钌络合物、锇、锇络合物、铑、铑络合物、铱、铱络合物和其组合。12.权利要求10或11的方法，其中所述手性配体具有式670或680的结构,670680其中R671、R^72和R673独立地为烷基或芳基；R④为烷基或芳基。13.权利要求12的方法，其中所述手性配体为(lS,2S)-(+)-N-4-曱苯基磺酰基-l,2-二苯基亚乙基-l，2-二胺。14.权利要求1至13中任一项的方法，其中所述氢源为曱酸-三乙胺盐混合物。15.权利要求14的方法，其中曱酸与三乙胺的比例为5比2。16.制备相应于式701的四氢异喹啉的方法，包括在氢源的存在下用不对称催化剂处理相应于式601的3,4-二氢异喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R,和R7独立地为氬、烃基、取代的烃基或-OR川；R2为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川；R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR311;Rt为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-0R4U;Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；R,2为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-ORm;R,3为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR川；Rn为氢或酰基；R川为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R212、-C(0)NHR21^-S02R214;R212、R川和11214独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R312、-C(0)NHR3^-S02R314;R312、R川和11314独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R412、國C(0)NHRn3或-S02R4,4;11412为烷基或芳基，条件是&12不是曱基；Rm和Rm独立地为烃基或取代的烃基；RsH为氢、烃基或取代的烃基；和Rm为氬、烃基或取代的烃基；其中R2、R3或R4的至少之一为-OC(0)R2!2、-OC(0)NHR2,3、-OS02R2,4、-OC(〇)R312、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR413或-OS02R414。17.权利要求16的方法，其中112为-OR211;R川为氢、烷基、-C(0)R212、-C(0)NHR214-S02R214;和R212、11213和R"4独立地为烷基或芳基。18.权利要求16或17的方法，其中R3为-OR311;R川为氢、烷基、-C(0)R312、-C(0)NHR313或-S02R314;和R312、R川和R^4独立地为烷基或芳基。19.权利要求16至18中任一项的方法，其中R4为—OR斗11SR川为氢、烷基、-C(0)R412、-(^(0^1111413或-80211414;和11413和Rm独立地为烷基或芳基。20.权利要求16至19中任一项的方法，其中1112为烷基、烯丙基、千基或卤素。21.权利要求16至20中任一项的方法，其中R川、R214、R312、R313、R314、&12、Ru3和R很为曱基。22.权利要求16的方法，其中R3为甲氧基，R4为羟基、-OC(O)Ph或-OS02CH3,R6为曱氧基，且R!、R2、R5、R7、1112和1113为氢。23.权利要求16至22中任一项的方法，其中反应混合物的温度为约20°C至约30°C。24.权利要求16至23中任一项的方法，其中所述不对称催化剂包括金属或金属源和手性配体。25.权利要求24的方法，其中所述金属或金属源选自钌、钌络合物、锇、锇络合物、铑、铑络合物、铱、铱络合物和其组合。26.权利要求24或25的方法，其中所述手性配体具有式670或680的结构H7N,NHS(0)2R681€73672H2NNH—S(0)2R671670680^巾R67l、R672和R673独立地为烷基或芳基；R組为烷基或芳基。27.权利要求26的方法，其中所述手性配体为(lS，2S)-(+)-N-4-曱苯基磺酰基-l，2-二苯基亚乙基-l,2-二胺。28.权利要求16至27中任一项的方法，其中所述氢源为曱酸-三乙胺盐混合物。29.制备相应于式800的六氢异p查啉的方法，包括还原相应于式704的四氢异喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川;R2为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-01121|;R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR311;R4为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川；Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川;R,2为氢、烃基、取代的烃基、囟素或-OR^;R,3为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-OR川；Rn为氢或酰基；Ru为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-011215;R^为氢、烃基、取代的烃基或-OR化；Rzn为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR^;Ru,为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R212、-C(0)NHR2l3或-S02R214;R212、11213和11214独立地为烃基或取代的烃基；Rw为氢、烃基或取代的经基；R川为氢、烃基、-C(0)R312、-C(0)NHR3l^-S02R3l4;R312、R313或R3i4独立地为烃基或耳又4戈的烃基；11315为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R412、-(3(0)^^111413或-80211414;Rw为氢、烷基或芳基，条件是Rm不是苯基；R4,3和R4，4独立地为烃基或取代的烃基；11415为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基或取代的烃基；和Rm为氢、烃基或取代的烃基；其中或者R,为羟基，和/或112、113或R4中至少一个为羟基、-OC(0)R2,2，-OC(0)NHR213、-OS02R214、-OC(0)R312、-OC(O)NHR川、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR413或-080211414。30.4又利要求29的方法，其中R_2为—OR2n;R川为氢、烷基、-C(0)R212、-C(0)NHR2,3或-S02R2!4;和R212、11213和11214独立地为烷基或芳基。31.权利要求29或30的方法，其中R3为-OR川；R川为氬、烷基、-C(0)R312、-C(0)NHR川或-S02R3,4;和R3i2、R313和R3"独立地为烷基或芳基。32.权利要求27至31中任一项的方法，其中R4为-OR4n;Rzm为氢、烷基、-C(0)R412、-(3(0)>^11413或-80211414;Rw为烷基或芳基，条件是R4,2不是苯基；和R413和R414独立地为烷基或芳基。33.权利要求29至32中任一项的方法，其中R,2为烷基、烯丙基、千基或卣素。34.权利要求29至33中任一项的方法，其中Rm、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R4u和R414为曱基。35.权利要求29的方法，其中R3为曱氧基，R4为羟基、-OC(0)CH3、-OC(O)Ph或-OS02CH3，R6为曱氧基，且R。R2、R5、R7、1112和1113为氢。36.权利要求29至35中任一项的方法，其中还原剂将四氢异喹啉还原为六氢异喹啉，所述还原剂包括碱金属和/或电子源。37.权利要求36的方法，其中所述碱金属选自锂、钠和钾且所述电子源选自液氨、曱基胺、乙基胺、乙二胺和其组合。38.权利要求37的方法，其中所述还原剂包括锂和液氨。39.相应于式703的化合物其中R,和R7独立地为氢、烃基、取代的烃基或-ORm;R2为氢、烃基、取代的烃基、由素或-OR川；R3为氢、烃基、取代的烃基或-OR川；R4为氢、烃基、取代的烃基、囟素或-OR4u;Rs和R6独立地为氢、烃基、取代的烃基或-OR川;Ru为氢、烃基、取代的烃基、卤素或-ORm;1113为氢、烃基、取代的烃基、卣素或-OR川；R口为氢或酰基；R,u为氢、烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R212、-C(0)NHR21^-S02R214;R212、11213和11214独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基、-C(0)R312、-(:(0戸111313或-80211314;R312、11313和尺314独立地为烃基或取代的烃基；R川为氬、烃基、-C(0)R412、《(0)>^11413或-80211414;Rm为烷基或芳基，条件是Rm不是曱基或苯基；R413和R4M独立地为烃基或取代的烃基；R川为氢、烃基或取代的烃基；Rm为氢、烃基或取代的烃基；和其中R2、R3或R4中至少一个为-OC(0)R"2、-OC(0)NHR2!3、-OS02R2M、-OC(0)R312、-OC(0)NHR313、-OS02R314、-OC(0)R412、-OC(0)NHR413或-OS02R414。40.权利要求39的化合物，其中112为-OR2;R川为氢、烷基、-C(0)R212、-C(0)NHR2n或-S02R2w;和R212、Rm和11214独立地为烷基或芳基。41.权利要求39或40的化合物，其中为—OR311;R川为氢、烷基、-C(0)R312、《(0)>111313或-80211314;和R312、R川和11314独立地为烷基或芳基。42.权利要求39至41中任一项的化合物，其中R4为—OR川(R川为氢、烷基、-C(0)R412、《(0，1111413或-80211414;和11413和Rm独立地为烷基或芳基。43.权利要求39至42中任一项的化合物，其中R,2为烷基、烯丙基、苄基或卤素。44.权利要求39至43中任一项的化合物，其中R212、R213、R214、R312、R313、R314、R412、R4u和R414为曱基。45.权利要求39的化合物，其中Rs为曱氧基，R4为羟基、-OC(0)CH2CH3或-OS02CH3，Re为曱氧基，且R"R2、R4、R5、R7、Ri2、Ru为氢。全文摘要本发明涉及合成吗啡喃的方法。特别是，涉及不对称还原3，4-二氢异喹啉中的亚胺部分以制备四氢异喹啉，然后Birch还原以制备六氢异喹啉的方法。在多种实施方案中，所述3，4-二氢异喹啉包含被不稳定的保护基保护的酚部分。在其它实施方案中，该亚胺还原反应混合物包含四氟硼酸银。文档编号C07D217/00GK101558043SQ200780046181公开日2009年10月14日申请日期2007年12月10日优先权日2006年12月12日发明者丹·P·马格帕伦格兰,克里斯托弗·W·格罗特,加里·L·坎特雷尔,弗兰克·W·莫泽,彼得·X·王,健鲍申请人:马林克罗特公司