专利名称：具有gaba受体亲和力的1h-喹啉-4-酮类化合物及其制备方法、应用和组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新类别的1H-喹啉-4-酮类化合物，特别是由被苯基取代的N-乙酰基-1H-喹啉-4-酮组成的新的化学类型，其对GABAA受体有活性，并且特别对GABAA受体的α1-亚单位和α2-亚单位有活性。还没有公开属于这一化学类型的相关化合物具有GABAA受体配体活性和任何其它的中枢神经系统活性。
已经公开了包含1H-喹啉-4-酮核的化合物用于其它目的。因此，EP 856255公开了一些1H-喹啉-4-酮作为海洋防污剂的应用，WO2001012607公开了一些其它的增加胞毒剂的活性的1H-喹啉-4-酮，和WO 2002022074公开了一些1H-3-苯基-喹啉-4-酮作为内膜肿瘤增殖(neoproliferation)抑制剂的制剂。
本发明的化合物对α1-GABAA受体和α2-GABAA受体具有高亲合力。这些化合物显示的体外活性与在镇静-催眠试验中获得的体内结果是一致的。
因此，本发明的化合物可用于治疗和预防所有那些由GABAA受体α1-亚单位和α2-亚单位介导的疾病。这些疾病的非限制性例子是睡眠障碍，优选失眠，焦虑症和癫痫症。本发明化合物的相关适应症的非限制性例子是所有那些其中需要诱导睡眠、诱导镇静或诱导肌肉松弛的疾病或病况，诸如失眠或麻醉。
发明概述 本发明涉及式(I)化合物
及其可药用盐和水合物，其是GABAA受体的配体。
本发明的另一方面是提供用于制备式(I)化合物的合成路线。在本发明的范围内还包括新型的治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病如焦虑症、癫痫症和包括失眠在内的睡眠障碍的方法，和用于诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛的方法，该方法通过给予治疗有效量的所述化合物进行。
发明详述 本发明涉及式(I)化合物
其中R1和R2独立地选自氢，烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，卤素和苯基；R3和R4独立地选自氢和任选地被烷基(C1-C6)、卤素和O烷基(C1-C6)取代的苯基；R5选自NR6R7，N(R8)NH2，OH，OR9，和选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基环，其中每个杂芳基环包含一个或两个任选的烷基(C1-C6)取代基；R6和R7独立地选自氢；烷基(C1-C6)；烯基(C2-C6)；环烷基(C3-C6)烷基(C1-C6)；羟基烷基(C1-C6)；选自以下的杂芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、吡唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基，其中每个杂芳基包含一个或两个任选的取代基，所述取代基独立地选自烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，卤代烷基(C1-C6)，环烷基(C3-C6)，NO2和CO烷基(C1-C6)；噻吩基烷基(C1-C6)，呋喃基烷基(C1-C6)，吡啶基烷基(C1-C6)；和选自苯基和茚满基的芳基，其中每个芳基包含一个或两个任选的取代基，所述取代基选自烷基(C1-C6)，卤代烷基(C1-C6)，卤素，N二烷基(C1-C6)，NH烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，NO2，CN，OH，NH2，COOH，CO烷基(C1-C6)，COO烷基(C1-C6)，CONH烷基(C1-C6)，CON二烷基(C1-C6)和CO苯基；或R6和R7可连同与之连接的氮原子形成选自以下的杂环吡咯烷，3-吡咯啉，1，2，3，6-四氢吡啶，哌啶，吗啉，硫代吗啉和哌嗪，其中每个杂环包含一个、两个、三个或四个任选的取代基，所述取代基选自OH，烷基(C1-C6)和CO烷基(C1-C6)；R8选自氢和烷基(C1-C6)；和R9为烷基(C1-C6)；限制条件是R3和R4不能同时是氢；及其可药用盐和水合物。
在优选的实施方案中，R1选自氢，烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，卤素和苯基；R2选自氢，烷基(C1-C6)，卤素和苯基；且R3、R4、R5、R6，R7、R8和R9如上所定义。
在另一优选的实施方案中，R5选自NR6R7，N(R8)NH2和选自以下的杂芳基环吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基，其中每个杂芳基环包含一个或两个任选的烷基(C1-C6)取代基；R6和R7如上所定义，限制条件是R6和R7不是NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；且R1、R2、R3、R4和R8如上所定义。
在另一优选的实施方案中，R1和R2独立地选自氢，烷基(C1-C6)，卤素，特别是溴，和苯基。
在另一优选的实施方案中，R1和R2独立地选自氢，甲基，溴和苯基。
在另一优选的实施方案中，R3和R4独立地选自氢，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，对甲苯基和4-甲氧基苯基。
在另一优选的实施方案中，R5选自OH，甲氧基，乙氧基，NHNH2，N(甲基)NH2，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，5-甲基-2-呋喃基，2-噻吩基和2，4-二甲基-5-噁唑基。
在另一优选的实施方案中，R5为NR6R7且R6和R7独立地选自氢，烷基(C1-C6)；烯基(C2-C6)；环烷基(C3-C6)烷基(C1-C6)；羟基烷基(C1-C6)；选自以下的杂芳基吡啶基；嘧啶基，其任选地被一个或两个独立地选自O烷基(C1-C6)和OH的取代基取代；吡嗪基；噻唑基，其任选地被一个或两个独立地选自烷基(C1-C6)和NO2的取代基取代；苯并噻唑基；噁唑基，其任选地被一个或两个烷基(C1-C6)取代；苯并噁唑基；异噁唑基，其任选地被一个或两个烷基(C1-C6)取代；苯并异噁唑基；吡唑基，其任选地被一个或两个独立地选自烷基(C1-C6)和环烷基(C1-C6)的取代基取代；呋喃基，其任选地被一个或两个烷基(C1-C6)取代；苯并呋喃基；噻吩基，其任选地被一个或两个CO烷基(C1-C6)取代；苯并噻吩基；噻二唑基，其任选地被一个或两个卤代烷基(C1-C6)取代；吡咯基，其任选地被一个或两个烷基(C1-C6)取代；咪唑基；苯并咪唑基；吲哚基，其任选地被一个或两个烷基(C1-C6)取代；喹啉基；和异喹啉基；噻吩基烷基(C1-C6)，呋喃基烷基(C1-C6)，吡啶基烷基(C1-C6)；苯基，其任选地被一个或两个独立地选自烷基(C1-C6)、卤代烷基(C1-C6)、O烷基(C1-C6)、卤素、NH烷基(C1-C6)和N二烷基(C1-C6)的取代基取代；和茚满基；或者R6和R7可连同与之连接的氮原子形成选自以下的杂环吡咯烷；3-吡咯啉，其任选地被一个或两个烷基(C1-C6)取代；1，2，3，6-四氢吡啶；哌啶，其任选地被一个或两个独立地选自烷基(C1-C6)和OH的取代基取代；吗啉，其任选地被一个或两个烷基(C1-C6)取代；硫代吗啉；和哌嗪，其任选地被一个或两个独立地选自烷基(C1-C6)和CO烷基(C1-C6)的取代基取代。
在另一优选的实施方案中，R5为NR6R7且R6和R7独立地选自氢，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，烯丙基，羟基乙基，环丙基甲基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-3-吡唑基，2，5-二甲基-3-吡咯啉基，1，2，3，6-四氢哌啶基，2，5-二甲基-3-吡唑基，2-乙酰基-3-噻吩基，2-茚满基，2-甲基-3-吡唑基，2-甲基-5-吲哚基，2-吡嗪基，2-嘧啶基，2-喹啉基，2-噻唑基，3，5-异噁唑-4-基，3-异噁唑基，3-甲基-2-噻吩基甲基，3-甲基-5-异噁唑基，3-甲基-6-吡啶基，3-甲基异噁唑-5-基，3-噁唑基，3-吡唑基，1，3，4-噻二唑-2-基，4-甲基-2-噻唑基，5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-环丙基-3-吡唑基，5-甲基-2-吡啶基，5-甲基-3-吡唑基，5-甲基-异噁唑-3-基，5-硝基-2-噻唑-2-基，6-甲氧基-4-嘧啶基，2-呋喃基甲基，2-吡啶基甲基，2-噻吩基乙基，苯基，对甲苯基，4-三氟甲基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氟苯基和4-甲氧基苯基；或者R6和R7连同与之连接的氮原子形成吡咯，2，5-二甲基-3-吡咯啉，哌啶，1，2，3，6-四氢吡啶，4-羟基哌啶，3，5-二甲基哌啶，吗啉，2，6-二甲基吗啉，4-甲基哌嗪和4-乙酰基哌嗪。
术语“可药用盐”是指适合对患者例如哺乳动物给药的盐(例如对于给定的剂量给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这些盐可得自可药用的无机碱或有机碱和可药用的无机酸或有机酸。得自可药用的无机碱的盐包括铵，钙，铜，三价铁，二价铁，锂，镁，三价锰，二价锰，钾，钠，锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。得自可药用的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括被取代的胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，葡糖氨，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，甲基葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶(piperadine)，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等等。得自可药用的酸的盐包括乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，枸橼酸，乙磺酸，乙二磺酸，富马酸，龙胆酸，葡糖酸，葡糖醛酸(glucorouicacid)，谷氨酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，萘磺酸，萘-1，5-二磺酸，萘-2，6-二磺酸，尼克酸，硝酸，乳清酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，丁二酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，xinafoic acid等的盐。特别优选枸橼酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、马来酸、萘-1，5-二磺酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
卤素或卤基(halo)是指F、Cl、Br和I。
烷基(C1-C6)是指含1-6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
烯基(C2-C6)是指含2-6个碳原子的直链或支链的烯基，如烯丙基。
具体的式(I)化合物选自以下 5-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮； N，N-二乙基-2-(7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 7-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮； (7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸乙酯； N，N-二丁基-2-(7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N，N-二异丙基-2-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 5-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮； 2-(7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； N，N-二己基-2-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 5-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮； 5-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮； N，N-二丁基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 7-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； N，N-二己基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N，N-二乙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 7-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； N，N-二异丙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N，N-二己基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 5-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 5-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； N，N-二乙基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N，N-二丁基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 7-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 1-[2-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-(2-氧代-2-吡嗪-2-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N，N-二丙基-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； N-环丙基甲基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-丙基-乙酰胺； 1-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 1-[2-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； N，N-二烯丙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 2-(5-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 2-(4-氧代-3，7-二苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 2-(4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； 2-(4-氧代-3，5-二苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺； (7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸甲酯； (7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸； [3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯； [3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯； [3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸； 2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-苯基-乙酰胺； 2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-吡嗪-2-基-乙酰胺； [3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸； [3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸酰肼； 2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-N-苯基-乙酰胺； 2-[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-苯基-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺； N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； [3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸酰肼； (7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸酰肼； 2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酰胺； 2-[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酰胺； N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-(2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-丙基-乙酰胺； N，N-二烯丙基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-(2-羟基-乙基)-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-丙基-乙酰胺； (7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸； (5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸； [3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸N-甲基-酰肼； (7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸N-甲基-酰肼； [3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸N-甲基-酰肼； 2-[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺； 2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺； 2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺； N-(4-甲氧基-苯基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-(4-甲氧基-苯基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺； 2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺； 2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-乙酰胺； 2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺； 2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-嘧啶-2-基-乙酰胺； N-呋喃-2-基甲基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺； N，N-二乙基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺； 3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-喹啉-4-酮； 3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-喹啉-4-酮； N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺； N-(2-羟基-乙基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-丙基-乙酰胺； N-环丙基甲基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-丙基-乙酰胺； N，N-二-(2-羟基-乙基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺； N，N-二烯丙基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺； N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺； N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺； N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-对甲苯基-乙酰胺； 2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺； 1-[2-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺； N-(2-乙酰基-噻吩-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-乙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺； N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)-乙酰胺； N-(4-氟-苯基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-喹啉-2-基-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺； N-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-异喹啉-3-基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； N-茚满-2-基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺； 7-溴-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； (7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸酰肼； 2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丁基-乙酰胺； 7-溴-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-溴-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 7-溴-1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； N，N-二烯丙基-2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 7-溴-1-[2-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； 2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-环丙基甲基-N-丙基-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-硝基-噻唑-2-基)-乙酰胺； N-异噁唑-3-基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺； 7-溴-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； (7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸甲酯； (7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸； [3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯； [3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸； (7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸； 1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮； 1-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮； N-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺； 1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮； N-异噁唑-3-基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；和 1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮。
本发明的另一实施方案提供了制备式(I)化合物的方法。
通式(I)的化合物可以根据以下的合成路线(路线1)被获得
路线1 从两种酯(II)和(III)之间的克莱森缩合开始，有可能获得1，3-二羰基体系(V)，其与苯胺(IV)在甲苯中反应得到烯胺(VI)。(VI)在高温下进行付-克分子内缩合得到喹诺酮体系(VII)。该喹诺酮可通过三种不同的方式被转化为通式结构(I)的化合物。第一种方式通过使用被取代的2-溴乙酮(XII，市售的或从(XI)通过溴化合成)进行(VII)的N-烷基化。另一方面，后者喹诺酮(VII)可通过使用溴乙酸烷基酯(VIII)进行N-取代得到(I，R5＝OR9)。优选使用溴乙酸甲酯和溴乙酸乙酯。更优选使用溴乙酸甲酯。存在的酯基(I，R5＝OR9)可被肼(X)取代，得到最终的酰肼化合物(I，R5＝N(R8)NH2)，最后，酯(I，R5＝OR9)可通过常规的皂化被转化为酸(I，R5＝OH)，并且当要获得的官能团是酰胺时，这些酸通过与胺(IX)偶合，得到化合物(I)。
本发明的化合物或其可药用盐或水合物可用于制备用于在人或非人哺乳动物中治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病的药物。更具体地说，与GABAA受体调节有关的疾病包括与α1-GABAA受体调节和/或α2-GABAA受体调节有关的疾病。这些疾病的非限制性例子是焦虑症，癫痫症，包括失眠在内的睡眠障碍等。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在人或非人哺乳动物中治疗或预防焦虑症的药物的应用。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防癫痫症的药物的应用。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防睡眠障碍的药物的应用。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防失眠的药物的应用。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导镇静-催眠的药物的应用。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导麻醉的药物的应用。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中调节诱导睡眠的必要时间及其持续时间的药物的应用。
本发明的另一实施方案提供本发明的化合物或其可药用盐或水合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导肌肉松弛的药物的应用。
本发明还涉及在人或非人哺乳动物中治疗或预防罹患与GABAA受体调节有关的疾病的人或非人哺乳动物的方法，该方法包括对所述有此需要的人或非人哺乳动物给用治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐或水合物以及可药用的稀释剂或载体。更具体地说，与GABAA受体调节有关的疾病包含与α1-GABAA受体调节和/或α2-GABAA受体调节有关的疾病。这些疾病的非限制性例子包括焦虑症，癫痫症，包括失眠在内的睡眠障碍等。
本发明的其它的优选方案涉及 在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用上面定义的式I化合物，其中，优选地，GABAA受体是α1-GABAA受体和/或α2-GABAA受体； 在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防焦虑症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物； 在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防癫痫症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物； 在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防睡眠障碍的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物； 在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防失眠的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物； 在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导镇静催眠的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物； 在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导麻醉的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物； 在有此需要的人或非人哺乳动物中调节诱导睡眠的必要时间及其持续时间的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物；和 在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导肌肉松弛的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的上面定义的式I化合物。
本文使用的术语“哺乳动物”是指高级脊椎动物的哺乳动物类别。术语“哺乳动物”包括但是不限于人。
本发明的另一个实施方案提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物或其可药用盐和水合物连同治疗性的惰性载体。
该组合物包括适于经口、直肠和非肠道(包括皮下、肌肉内和静脉内)途径给药的那些，尽管最适当的给药途径将根据被治疗病况的性质和严重性的不同而异。本发明的最优选的给药途径是经口途径。该组合物可方便地存在于单位剂型中，并且通过药学领域中公知的任何方法制备。
活性化合物可与药物载体根据常规的药物配料技术进行组合。载体可根据给药例如经口或非肠道(包括静脉内注射或输注)所需的制剂形式的不同而采取不同的形式。在制备用于经口给药剂型的组合物中，可以采用任何常用的药物介质。在经口液体制剂(诸如例如悬浮剂，溶液剂，乳剂和酏剂)的情况中，常用的药物介质包括例如水，二醇，油，醇，芳香剂，防腐剂，着色剂等；气溶胶；或在经口给药的固体制剂(诸如例如粉剂，胶囊和片剂)的情况中，常用的药物介质包括载体例如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，造粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等，经口给用的固体制剂优于经口给用的液体制剂。
因为片剂和胶囊容易给药，它们代表最有利的经口给药单位形式，在该情况下，采用固体药物载体。如果需要，片剂可通过标准的含水或无水技术进行包衣。
使用时的适当剂量范围为约0.01毫克到约100.00毫克的总日剂量，每天给药一次，或者，如果需要，以分剂量给药。
根据获得的结果，本发明的某些化合物具有显著的体外和体内药理学活性，其类似于或高于现有技术中的化合物唑吡坦。所有这些结果支持了它们在通过α1-GABAA受体和α2-GABAA受体调节的其中需要诱导睡眠、诱导镇静或诱导肌肉松弛的疾病或病况中的使用，所述疾病或病况为诸如失眠或麻醉。
因此，令人惊讶地，本发明的一些化合物对GABAA受体的α1-亚单位已显示出相似的或更高的亲合力，该受体牵涉镇静活性。另外，这一更高亲合力与在镇静-催眠活性的预测模型中的体内活性很好地相关，特别是对于实施例1、11、14、39、44和129中的化合物而言(参见下表3)。
另外，一些化合物，特别是本发明的实施例15、18和32中的化合物，比最常被选择使用的治疗化合物唑吡坦具有更高的α1-/α2-选择性。
另外，本发明的一些化合物比现有技术化合物唑吡坦对GABAA受体的α2-亚单位具有更高的亲合力，该受体牵涉焦虑症。实施例27和43的化合物特别地在焦虑症相关综合征中是有效的。
本发明的化合物的药理学活性已经如下所述进行确定。
a)配体结合试验。测定供试化合物对α1-GABAA受体和α2-GABAA受体的亲合力。
在实验时采用重200-250克的雄性Sprague-Dawley大鼠。在动物断头后，取出小脑(主要包含α1-GABAA受体的组织)和脊髓(主要包含α2-GABAA受体的组织)。根据具有轻微改动的以下方法制备膜J.Lameh等，(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry，24，979-991，2000)和H.Noguchi等，(Eur J Pharm，434，21-28，2002)。将组织称重后，将其悬浮在50mM Tris·HCl(pH7.4)，1:40(v/v)中，或对于脊髓而言将其悬浮在蔗糖0.32M中，均化然后在20,000g下在7℃离心10分钟。所得沉淀在相同条件下再悬浮并再离心。沉淀最终以最小体积被悬浮并在-80℃下保持过夜。第二天，重复该过程，直到对于小脑以1:10(v/v)的比悬浮最终沉淀，和对于脊髓以1:5(v/v)的比悬浮最终沉淀。
通过采用放射性标记的氟马西尼作为配体进行的竞争性实验测定亲合力。该实验根据以下所述方法进行S.Arbilla等，(Eur.J.Pharmacol.，130，257-263，1986)；和Y.Wu等，(Eur.J.Pharmacol.，278，125-132，1995)，使用96孔微量滴定板。包含被研究的受体的膜，氟马西尼(以1nM的最终浓度进行放射性标记)和浓度增加的供试化合物(在50mM[pH 7.4]Tris·HCl缓冲液中的总体积为230μL)进行温育。同时，膜只与进行放射性标记的氟马西尼(总结合率100％)和在高浓度的未放射性标记的氟马西尼(非特异性结合率，表示为放射性标记配体的％)存在的条件下进行温育。当加入放射性标记配体时反应开始并且在4℃温育60分钟。在温育期的结尾，将200μL的反应物转移到多孔滤膜板(Millipore)中并使用真空歧管进行过滤，然后用冷的供试缓冲液洗涤三次。多孔滤膜板装有GF/B过滤器，该过滤器保持膜，该膜包含受体和已与受体结合的放射性标记配体。洗涤之后，将板放置至干燥，干燥后，加入闪烁液并搅拌过夜。第二天，使用Perkin-Elmer Microbeta闪烁计数器对板进行计数。
关于结果的分析，如下计算每种浓度的供试化合物的特异性结合的百分数 特异性结合％＝(X-N/T-N) x 100 其中， X每种浓度的化合物的结合的配体的量。
T与放射性标记配体结合的总的结合的最大量。
N与使用的受体无关，以非特异性方式结合的放射性标记配体的非特异性结合的量。
一式三份试验每种浓度的化合物，使用其平均值来确定化合物的特异性结合％的实验值-化合物浓度。亲合力数据用在10-5M和10-7M浓度下的抑制％表示。这些试验的结果在表1和表2中示出。
表1.对GABAA受体的α1-亚单位的亲合力。
表2.对GABAA受体的α2-亚单位的亲合力。
b)体内测定预测性镇静-催眠作用 通过在小鼠中的预测性镇静-催眠试验评价这些化合物的体内作用(D.J.Sanger等，Eur.J.Pharmacol.，，313，35-42，1996；和G.Griebel等，Psychopharmacology，146，205-213，1999)。
在实验时使用5-8只雄性CD1小鼠(重22-26克)的组。供试化合物以单次等分子数的腹膜内剂量以10毫升/千克的体积被给用，其悬浮在含有一滴吐温的0.25％琼脂中。对照动物只接受媒介物。使用Smart System(Panlab，S.L.，Spain)(行走距离(traveled distance)以cm表示)在剂量给药后30分钟的时段内以5分钟为间隔对每只小鼠进行记录。计算了被治疗动物相对于对照动物的行走距离的抑制百分数(第一个5分钟被弃去)。该试验结果如表3所示。
表3.在小鼠内测定体内镇静-催眠活性。
(*)自发性运动性活动的抑制％(98μmol/kg) 制备实施例 步骤1克莱森缩合的一般方法
在2小时内在氮气氛下向乙酸酯(II)(1eq)和酯(III)(1eq)在乙醚的溶液中慢慢加入95％的氢化钠(4eq)，加料完毕后将溶液搅拌2.5小时，混合物用4.5％ HCl处理，有机相用乙醚提取和干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到烯醇形式的标题化合物(V)，其用于后面的步骤而无需进一步纯化。
提供关于R1＝H，R2＝Me，R3＝Ph，R4＝H的实施例。
1H NMR(CDCl3)δ 12.13(d，J＝12.6Hz，1H，OH)，7.31-7.25(m，6H，5Har+C＝CH)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H，CH2-O)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
步骤2形成烯胺的一般方法
将酮酯(V)(1.1eq)和苯胺(IV)(1eq)在甲苯中的溶液在Dean-Stark(水分)测定装置中搅拌回流19小时，冷却后，加入甲苯(18mL)，混合物用10％HCl和水处理，有机相用MgSO4干燥，蒸发后获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(VI)。
提供关于R1＝H，R2＝Me，R3＝Ph，R4＝H的实施例。
1H NMR(CDCl3)δ 10.30(d，J＝12.6Hz，1H，NH)，7.43-6.83(m，10H，9Har+C＝CH)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H，CH2-O)，2.33(s，3H，CH3Ph)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
步骤3付-克环化的一般方法
向在280℃下加热的联苯和二苯醚(1:7摩尔比)的溶液中慢慢加入烯胺(VI)，将反应混合物在280℃搅拌20分钟，将混合物用冰浴冷却，过滤沉淀物并用己烷洗涤，得到两种可能的异构体的混合物，这些异构体通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)分离，得到所需产物(VII)。
给出关于R1＝H，R2＝Me，R3＝Ph，R4＝H的实施例。
1H NMR(DMSO-d6)δ 11.9(br，1H，NH)，8.09-7.14(m，8H，Har)，2.44(s，3H，CH3)。
步骤4N-烷基化的一般方法(通过采用(VIII)或(XII))
在氮气氛中向喹诺酮(VII)(1eq)在无水二甲基甲酰胺(DMF)的悬浮液中慢慢加入95％的氢化钠(1.6eq)。加料完毕后，加入在无水DMF中的溴乙酸甲酯(VIII，R9＝Me)(2eq)的溶液，混合物在95℃加热3.5小时。冷却后，混合物用盐水处理，并用乙酸乙酯提取，有机相经干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(I，R5＝OMe)。
提供关于R1＝H，R2＝Me，R3＝Ph，R4＝H的实施例。
1H NMR(CDCl3)δ 8.38(d，J＝8.1Hz，1H，Har)，7.63-7.60(m，2H，Har)，7.47(s，1H，CH＝C)，7.36-7.12(m，5H，Har)，6.75(s，1H，Har)，4.77(s，2H，CH2-C＝O)，4.10(s，3H，OMe)，2.41(s，3H，CH3-Ph)。
为了用肼残基取代酯基，向1eq的喹诺酮-酯在甲醇中的溶液中加入5eq的相应的肼(X)在甲醇中的溶液，混合物加热回流24小时。将反应冷却并除去溶剂。然后，向混合物中加入丙酮，滤出获得的固体，用丙酮洗涤并干燥，得到标题化合物(I，R5＝N(R8)NH2)，平均收率为90％。
步骤5进行皂化的一般方法
向喹诺酮-酯(I，R5＝OR9)(1eq)在乙醇中的溶液中加入KOH(3eq)的水溶液。混合物加热回流6小时。冷却后，加入HCl溶液(6N)直到pH＝1。滤出如此获得的固体，用冷水洗涤并干燥，得到标题化合物(I，R5＝OH)。
步骤6酰胺形成的一般方法
向1eq的喹诺酮-酸在二氯甲烷(DCM)中的溶液中加入1.5eq的水溶性的碳二亚胺(WSC)在DCM中的溶液。混合物在室温下搅拌30分钟，然后，加入1.5eq的相应的胺和0.5eq的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(DMAP)在DCM中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌24小时，粗品用HCl(1N)提取，有机层经干燥并除去溶剂。残余物用LCMS纯化，该方法的平均收率为60％。
提供关于R1＝H，R2＝Me，R3＝Ph，R4＝H，R6＝R7＝丙基的实施例 1H NMR(CDCl3)δ 8.38(d，J＝8.1Hz，1H，Har)，7.63-7.60(m，2H，Har)，7.47(s，1H，CH＝C)，7.36-7.12(m，4H，Har)，6.75(s，1H，Har)，4.77(s，2H，CH2-C＝O)，3.34-3.29(m，4H，2 CH2-N)，2.41(s，3H，CH3-Ph)，1.78-1.51(m，4H，2CH2-CH3)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)； 13C NMR δ 175.7(C＝O)，164.9(N-C＝O)，142.6，142.4，139.8，135.3，128.5，128.0，127.3，126.7，125.1，125.0，121.7，114.4(Car+2C＝C)，53.7(CH2-C＝O)，48.9，48.1(2CH2-N)，22.3，22.2(2CH2-CH3)，20.8(CH3-Ph)，11.4，11.4(2CH3)。
根据上述的制备实施例制备了化合物1-146，表4。
表4
组合物实施例15毫克片剂
组合物实施例210毫克胶囊
组合物实施例3口服滴剂
组合物实施例42.5毫克片剂
组合物实施例55毫克胶囊
组合物实施例6口服滴剂
说明书中通篇使用的缩写 Me＝甲基；Et＝乙基；nPr＝正丙基；iPr＝异丙基；n-Bu＝正丁基；n-Hex＝正己基；Ph＝苯基。
权利要求
1.式(I)的1H-喹啉-酮类化合物
其中
R1和R2独立地选自氢，烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，卤素和苯基；
R3和R4独立地选自氢和任选地被烷基(C1-C6)、卤素和O烷基(C1-C6)取代的苯基；
R5选自NR6R7，N(R8)NH2，OH，OR9，和选自以下的杂芳基环吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基，其中每个杂芳基环包含一个或两个任选的烷基(C1-C6)取代基；
R6和R7独立地选自氢；烷基(C1-C6)；烯基(C2-C6)；环烷基(C3-C6)烷基(C1-C6)；羟基烷基(C1-C6)；选自以下的杂芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、吡唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基，其中每个杂芳基包含一个或两个任选的取代基，所述取代基独立地选自烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，卤代烷基(C1-C6)，环烷基(C3-C6)，NO2和CO烷基(C1-C6)；噻吩基烷基(C1-C6)，呋喃基烷基(C1-C6)，吡啶基烷基(C1-C6)，和选自苯基和茚满基的芳基，其中每个芳基包含一个或两个任选的取代基，所述取代基选自烷基(C1-C6)，卤代烷基(C1-C6)，卤素，N二烷基(C1-C6)，NH烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，NO2，CN，OH，NH2，COOH，CO烷基(C1-C6)，COO烷基(C1-C6)，CONH烷基(C1-C6)，CON二烷基(C1-C6)和CO苯基；
或者R6和R7可连同与之连接的氮原子形成选自以下的杂环吡咯烷，3-吡咯啉，1，2，3，6-四氢吡啶，哌啶，吗啉，硫代吗啉和哌嗪，其中每个杂环包含一个、两个、三个或四个任选的取代基，所述取代基选自OH，烷基(C1-C6)和CO烷基(C1-C6)；
R8选自氢和烷基(C1-C6)；和
R9为烷基(C1-C6)；
限制条件是R3和R4不能同时为氢；
及其可药用盐和水合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢，烷基(C1-C6)，O烷基(C1-C6)，卤素和苯基；R2选自氢，烷基(C1-C6)，卤素和苯基；且R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物，其中
R5选自NR6R7，N(R8)NH2和选自以下的杂芳基环吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基和吡嗪基，其中每个杂芳基环包含一个或两个任选的烷基(C1-C6)取代基；
R6和R7如权利要求1所定义，限制条件是R6和R7不是NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
且R1、R2、R3、R4和R8如权利要求1所定义。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1和R2独立地选自氢，甲基，溴和苯。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自氢，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，对甲苯基和4-甲氧基苯基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5选自OH，甲氧基，乙氧基，NHNH2，N(甲基)NH2，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，5-甲基-2-呋喃基，2-噻吩基和2，4-二甲基-5-噁唑基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自氢，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，烯丙基，羟基乙基，环丙基甲基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-3-吡唑基，2，5-二甲基-3-吡咯啉基，1，2，3，6-四氢哌啶基，2，5-二甲基-3-吡唑基，2-乙酰基-3-噻吩基，2-茚满基，2-甲基-3-吡唑基，2-甲基-5-吲哚基，2-吡嗪基，2-嘧啶基，2-喹啉基，2-噻唑基，3，5-异噁唑-4-基，3-异噁唑基，3-甲基-2-噻吩基甲基，3-甲基-5-异噁唑基，3-甲基-6-吡啶基，3-甲基异噁唑-5-基，3-噁唑基，3-吡唑基，1，3，4-噻二唑-2-基，4-甲基-2-噻唑基，5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-环丙基-3-吡唑基，5-甲基-2-吡啶基，5-甲基-3-吡唑基，5-甲基-异噁唑-3-基，5-硝基-2-噻唑-2-基，6-甲氧基-4-嘧啶基，2-呋喃基甲基，2-吡啶基-甲基，2-噻吩基乙基，苯基，对甲苯基，4-三氟甲基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氟苯基和4-甲氧基苯基；或者R6和R7连同与之连接的氮原子形成吡咯，2，5-二甲基-3-吡咯啉，哌啶，1，2，3，6-四氢吡啶，4-羟基哌啶，3，5-二甲基哌啶，吗啉，2，6-二甲基吗啉，4-甲基哌嗪和4-乙酰基哌嗪。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物选自
5-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N，N-二乙基-2-(7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
7-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；
(7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸乙酯；
N，N-二丁基-2-(7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N，N-二异丙基-2-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
5-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；
2-(7-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N，N-二己基-2-(5-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
5-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；
5-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N，N-二丁基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
7-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N，N-二己基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N，N-二乙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
7-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N，N-二异丙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N，N-二己基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
5-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
5-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N，N-二乙基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N，N-二丁基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
7-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-(2-氧代-2-吡嗪-2-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
N-环丙基甲基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-丙基-乙酰胺；
1-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-2-氧代-乙基1-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N，N-二烯丙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-(5-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-(4-氧代-3，7-二苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-(4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
2-(4-氧代-3，5-二苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丙基-乙酰胺；
(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸甲酯；
(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸；
[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；
[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；
[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基1-乙酸；
2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-苯基-乙酰胺；
2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-吡嗪-2-基-乙酰胺；
[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸；
[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸酰肼；
2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-N-苯基-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-苯基-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸酰肼；
(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸酰肼；
2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酰胺；
2-[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酰胺；
N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-丙基-乙酰胺；
N，N-二烯丙基-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-丙基-乙酰胺；
(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸；
(5-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸；
[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸N-甲基-酰肼；
(7-甲基-4-氧代-3-对甲苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸N-甲基-酰肼；
[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸N-甲基-酰肼；
2-[3-(4-氟-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[3-(4-氯-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
N-(4-甲氧基-苯基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-(4-甲氧基-苯基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-乙酰胺；
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺；
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-嘧啶-2-基-乙酰胺；
N-呋喃-2-基甲基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
N，N-二乙基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-喹啉-4-酮；
3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-喹啉-4-酮；
N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-丙基-乙酰胺；
N-环丙基甲基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-丙基-乙酰胺；
N，N-二-(2-羟基-乙基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
N，N-二烯丙基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
N-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺；
N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-对甲苯基-乙酰胺；
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
1-[2-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺；
N-(2-乙酰基-噻吩-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-乙基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-乙酰胺；
N-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(4-氟-苯基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-喹啉-2-基-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺；
N-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-异喹啉-3-基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
N-茚满-2-基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺；
7-溴-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸酰肼；
2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N，N-二丁基-乙酰胺；
7-溴-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-溴-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
7-溴-1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N，N-二烯丙基-2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
7-溴-1-[2-(2，5-二甲基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-2-氧代-乙基]-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
2-(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-环丙基甲基-N-丙基-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(5-硝基-噻唑-2-基)-乙酰胺；
N-异噁唑-3-基-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺；
7-溴-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸甲酯；
(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸；
[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；
[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酸；
(7-溴-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酸；
1-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮；
N-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-4H-喹啉-1-基)-乙酰胺；
1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-7-甲基-3-苯基-1H-喹啉-4-酮；
N-异噁唑-3-基-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹啉-1-基]-乙酰胺；和
1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-7-甲基-1H-喹啉-4-酮.
9.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(VII)的中间体化合物
其中R1、R2、R3和R4如对(I)的定义，与适当的2-溴乙酮(XII)反应
其中R5如权利要求1所定义。
10.权利要求9的方法，其用于制备其中R5为NR6R7的式(I)的酰胺化合物，该方法包括使如权利要求1所定义的其中R5为OH的式(I)的酸化合物与适当的其中R6和R7如权利要求1所定义的胺R6R7NH(IX)反应。
11.权利要求9的方法，其用于制备其中R5为N(R8)NH2的式(I)的酰肼化合物，该方法包括使其中R5为OR9的式(I)的酯化合物与适当的其中R8如权利要求1所定义的式NH2NHR8(X)的肼反应。
12.权利要求9的方法，其用于制备其中R5为OR9的式(I)的酯化合物，该方法包括使权利要求7定义的式(VII)的中间体化合物与式(VIII)的溴乙酸烷基酯反应
其中R9如权利要求1所定义。
13.权利要求12的方法，其中式(VIII)的溴乙酸烷基酯选自溴乙酸甲酯和溴乙酸乙酯。
14.权利要求13的方法，其中式(VIII)的溴乙酸烷基酯是溴乙酸甲酯。
15.权利要求9的方法，其用于制备其中R5为OH的式(I)的酸，该方法包括将其中R5为OR9的式(I)的酯皂化。
16.权利要求1到8中任一项的化合物在制备用于在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病，焦虑症，癫痫症，睡眠障碍或失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉或肌肉松弛或用于调节诱导睡眠的必要时间及其持续时间的药物中的应用。
17.权利要求16的应用，其中GABAA受体是α1-GABAA受体或α2-GABAA受体。
18.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1到8中任一项的化合物连同适当量的药物赋形剂或载体。
19.在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
20.权利要求19的方法，其中GABAA受体是α1-GABAA受体。
21.权利要求19的方法，其中GABAA受体是α2-GABAA受体。
22.在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防焦虑症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
23.在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防癫痫症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
24.在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防睡眠障碍的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
25.在有此需要的人或非人哺乳动物中治疗或预防失眠的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
26.在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导镇静催眠的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
27.在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导麻醉的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
28.在有此需要的人或非人哺乳动物中调节诱导睡眠的必要时间及其持续时间的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求的式I化合物；和
29.在有此需要的人或非人哺乳动物中诱导肌肉松弛的方法，该方法包括对所述哺乳动物给用有效量的权利要求1的式I化合物。
全文摘要
本发明提供了新型的式(I)的1H-喹啉-4-酮类化合物及其可药用盐和水合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有不同含义。式(I)化合物可用于治疗或预防与GABAA受体调节有关的疾病、焦虑症、癫痫症、包括失眠在内的睡眠障碍，和用于诱导镇静-催眠、麻醉、睡眠和肌肉松弛。本发明还提供了用于制备所述化合物的合成方法。
文档编号C07D215/06GK101522630SQ200780036599
公开日2009年9月2日 申请日期2007年8月9日 优先权日2006年8月10日
发明者J·L·法尔科, A·帕洛莫, A·古格列塔 申请人:菲尔若国际公司