光学活性α-氨基酸苄基酯类的制造方法

专利名称：光学活性α-氨基酸苄基酯类的制造方法
技术领域：
本发明涉及光学活性oc -氨基酸节基酯类的制造方法。
背景技术：
光学活性oc -氨基酸千基酯类是作为化学原料、医药农药中间体有
用的化合物，作为其制造方法，已知在有机溶剂和酸的存在下、在常压
条件下， 一边将光学活性oc -氨基酸和爷醇共沸脱水一边使之反应的方
法(例如，参考非专利文献l)。但是，该方法中，由于随着酯化的进行
外消旋化也进行，因此存在无法得到光学纯度高的a-氨基酸节基酯类 的问题。为了解决该问题，开发了在不存在氧的条件下或在肼类的存在 下实施上述反应的方法(例如，参考专利文献l)，但在收率方面还不能 说是能够满足工业性的方法。
专利文献l:特开2000 - 247934号7>净艮
非专利文献l: J.Org.Chem.， 22, 1515 ( 1957)

发明内容
本发明人对收率良好地制造光学活性oc -氨基酸千基酯类的方法 进行了研究，结果发现，通过实质上不使用溶剂，在减压下， 一边蒸馏 除去因反应的进行而生成的水， 一边实施上述反应，从而一面抑制外消 旋化的进行， 一面收率良好地进行目标酯化反应。
即，本发明提供以下11 [12的内容。.如[1
[4中任一项所述的制造方法，其中，反应温度为40 ~
70t:的范围。.如[l] ~ [5中任一项所述的制造方法，其中，反应时的压力为 0.5~2kPa的范围。中任一项所述的制造方法，其中，通过使用有机溶剂 对反应混合物进行晶析处理，从而将光学活性oc -氨基酸节基酯类作为 盐而分离取出。~[10]中任一项所述的制造方法，其中，光学活性a-氨 基酸为L-丙氨酸。
[12.如[1~[11中任一项所述的制造方法，其中，式(l)中W和 W所示的基团均为氢原子。
具体实施例方式
以下，详细说明本发明。
本发明中使用的光学活性CX -氨基酸，是指在同一碳原子上具有氨 基(-NH2)和羧基(-COOH)、且该碳原子为手性中心的光学活性 有机化合物。
作为该光学活性oc -氨基酸，可以列举例如光学活性丙氨酸、光学 活性苯丙氨酸、光学活性缬氨酸、光学活性异亮氨酸、光学活性亮氨酸、 光学活性天冬氨酸、光学活性谷氨酸、光学活性组氨酸、光学活性赖氨 酸、光学活性脯氨酸等，可以使用L型、D型中的任一种，还可以使用 L型和D型的混合物。这些化合物既可以使用天然存在的，也可以通过 任意的公知方法合成来使用。
式(1)所示的节醇类(以下，简记为节醇类(l))中，作为W和 议2所示的碳原子数1~6的烷基，可以列举例如曱基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，作为碳原子数1~6的烷氧基， 可以列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基、己氧基等，作为卣原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、 碘原子。
作为节醇类(1)的具体例，可以列举千醇、2-曱基千醇、3-曱 基千醇、4-甲基卡醇、4-乙基千醇、4-丙基爷醇、4-异丙基节醇、 4-正丁基节醇、4-叔丁基节醇、4-戊基节醇、4-己基千醇、2， 3-二曱基苄醇、2， 4-二曱基苄醇、2, 5-二甲基苄醇、3， 4-二甲基苄 醇、3， 5二甲基苄醇、2-甲氧基苄醇、3-甲氧基苄醇、4-曱氧基苄 醇、4-乙氧基节醇、4-丙氧基节醇、4-异丙氧基苄醇、4-正丁氧基 节醇、4-叔丁氧基节醇、4-戊氧基节醇、4-己氧基千醇、2， 3-二 甲氧基节醇、2， 4-二曱氧基节醇、2, 5-二曱氧基节醇、3， 4-二甲 氧基苄醇、3, 5-二甲氧基苄醇、4-硝基苄醇、4-氰基苄醇、4-氟 氧基苄醇、4-氯苄醇等。这些化合物既可以使用市售的，也可以通过 例如将对应的苯甲酸类进行还原反应等公知的方法来合成而使用。
节醇类(1)的使用量相对于光学活性(x -氨基酸的羧基为1当量
6以上即可，对其上限没有特别限制，但从经济方面考虑，通常为1~10 当量、优选为1.1~7当量的范围。具体来说，例如，具有一个羧基的丙 氨酸的情况下，千醇类(1)的使用量相对于丙氨酸l摩尔，通常为1~ IO摩尔、优选为1.1~7摩尔的范围。此外，例如，具有两个羧基的天 冬氨酸的情况下，苄醇类(1)的使用量相对于天冬氨酸1摩尔，通常 为2 20摩尔、优选为2.2 14摩尔的范围。
作为酸，可以使用例如硫酸、盐酸等无机酸，但通常使用甲磺酸、 对甲苯磺酸等有机磺酸。优选为对甲苯磺酸。这些酸可以使用水合物、 酐、水溶液中的任一种。
酸的使用量是如下的范围，即，用于中和氨基的、相对于光学活性 cx -氨基酸的氨基为l摩尔倍，再加上相对于光学活性oc -氨基酸的羧 基通常为0.01~1摩尔倍、优选为0.05 ~ 0.2摩尔倍的范围。具体来说， 例如，具有氨基和羧基各一个的丙氨酸的情况下，酸的使用量相对于丙 氨酸l摩尔通常为1.01~2摩尔倍、优选为1.05 ~ 1.2摩尔倍的范围。此 外，例如，具有一个氨基和两个羧基的天冬氨酸的情况下，酸的使用量 相对于天冬氨酸l摩尔，通常为1.02~3摩尔倍、优选为1.1~1.4摩尔 倍的范围。
反应时的压力通常为0.1~50kPa、优选为0.5 2kPa的范围。反应 温度通常为20~100X:、优选为40 70r:的范围。更优选在0.5 2kPa 范围的压力条件下、且在40 70X:的范围下实施。
反应的操作顺序没有特别限制，例如，可以如下进行将光学活性 oc -氨基酸、苄醇类(1)和酸在常压下以任意顺序混合，调整到规定 的压力后，緩慢升温，使得因反应的进行而生成的水被馏出并使水不回 流至反应系中。这里，作为光学活性cx -氨基酸、千醇类(1)或酸， 使用含水的光学活性oc -氨基酸、千醇类(1)或酸时，将其中所含的 水与因反应的进行而生成的水一起馏出即可。
反应的进行可以通过例如气相色镨、高效液相色镨、薄层色镨、核 磁共振波谱分析、红外吸收光谱分析等通常的分析手段来确认。
作为通过本反应得到的光学活性oc -氨基酸千基酯类，可以列举例
7如光学活性丙氨酸节基酯、光学活性苯丙氨酸千基酯、光学活性缬氨酸 千基酯、光学活性异亮氨酸节基酯、光学活性亮氨酸千基酯、光学活性 天冬氨酸苄基酯、光学活性谷氨酸苄基酯、光学活性组氨酸苄基酯、光 学活性赖氨酸千基酯、光学活性脯氨酸节基酯及上述各化合物的千基酯
部分分别被2-甲基苄基酯、3 -曱基节基酯、4 -曱基卡基酯、4 -乙基 千基酯、4-丙基节基酯、4-异丙基节基酯、4-正丁基千基酯、4-叔 丁基千基酯、4-戊基千基酯、4-己基节基酯、2， 3-二甲基爷基酯、 2， 4-二曱基苄基酯、2， 5-二曱基苄基酯、3， 4-二曱基苄基酯、3， 5-二曱基千基酯、2-甲氧基千基酯、3-甲氧基节基酯、4-甲氧基苄 基酯、4-乙氧基千基酯、4-丙氧基节基酯、4-异丙氧基爷基酯、4-正丁氧基苄基酯、4-叔丁氧基苄基酯、4-戊氧基苄基酯、4-己氧基 千基酯、2， 3-二甲氧基节基酯、2， 4-二甲氧基节基酯、2， 5-二曱 氧基节基酯、3， 4-二甲氧基爷基酯、3， 5-二甲氧基节基酯、4-硝 基节基酯、4-氰基节基酯、4-氟氧基千基酯、4-氯节基酯取代而成 的化合物等。这些光学活性a -氨基酸节基酯类的光学纯度通常实质上 保持作为原料使用的光学活性oc -氨基酸的光学纯度。
反应结束后，可以使用例如氲氧化钠等碱来中和反应混合物，从而 取出光学活性ot -氨基酸节基酯类，但由于该化合物通常不稳定，难以 纯度良好地取出，因此优选通过使用有机溶剂来对反应混合物进行晶析 处理，从而将光学活性a-氨基酸千基酯类作为盐而分离取出。
作为有机溶剂，可以列举例如己烷、庚烷等脂肪烃溶剂；乙醚、叔 丁基甲基醚等醚溶剂；甲苯、二曱苯、苯等芳香烃系溶剂；乙酸甲酯、 乙酸乙酯等酯系溶剂等。优选为醚溶剂，更优选为叔丁基甲基醚。有机 溶剂的使用量相对于光学活性ot -氨基酸，通常为5~60重量倍、优选 为20~40重量倍的范围。
晶析处理通常在返回常压后通过将反应混合物和有机溶剂混合而 实施，其混合顺序没有特别限制。晶析处理时的温度通常为-50~80匸、 优选为-10 60r:的范围。通过将反应混合物和有机溶剂混合而直接析 出结晶的情况下，可以直接进行后述的固液分离处理，也可以在上述温 度范围内进一步冷却后进行固液分离处理。此外，在将反应混合物和有 机溶剂混合的时刻结晶未析出的情况下，通过在上述温度范围内进行冷
8却而使结晶析出后进行固液分离处理即可。这时，可以将光学活性OC-氨基酸千基酯类的盐作为晶种使用。晶种可以在反应混合物和有机溶剂 的混合后添加，也可以在混合的中途阶段添加。
作为更优选的晶析处理的方式，可以列举如下的方式在30~60 匸的范围向反应混合物中加入有机溶剂，在其中途阶段加入上述晶种
后，再加入有机溶剂，然后，将得到的混合物冷却至-10 2or;的范围。 晶析处理结束后，可以通过例如过滤处理等通常的固液分离处理，
从得到的混合物中将光学活性a-氨基酸千基酯类的盐作为固体分离 取出。得到的固体可以进一步进行洗涤处理。作为洗涤处理中使用的溶 剂，可以列举晶析处理中使用的有机溶剂。
作为这样得到的光学活性a -氨基酸苄基酯类的盐，可以列举上述 光学活性oc -氨基酸节基酯类与上述酸的盐。
根据本发明，可以收率良好地制造光学纯度高的a -氨基酸苄基酯 类，因此在工业上有利。
此外，使用有机溶剂(优选醚溶剂)将反应混合物直接进行晶析处 理时，可以将不稳定的化合物即光学活性oc -氨基酸苄基酯类作为稳定 的盐而效率良好地取出。
实施例
以下，基于实施例对本发明进一步进行详细说明，但本发明当然不 受这些实施例的限定。
实施例1
在安装有温度计、搅拌装置和迪安斯塔克装置的300mL可分离式 烧瓶中，装入L -丙氨酸5.00g( 56.12mmo1 )、节醇41.03g( 379.42mmo1 )、 对曱苯磺酸12.81g ( 67.34mmo1)，混合后从101.3kPa减压至2.0kPa。
将反应溶液加热，在内温达到5ox:左右开始有水馏出，用2小时升温至
62匸。在相同压力、相同温度下搅拌3.5小时。将反应溶液冷却至50t:, 用30分钟滴加叔丁基甲基醚111.66g后，加入L-丙氨酸节基酯的对甲 苯磺酸盐约0.005g ( O.Olmmol )。将该混合物在50^搅拌30分钟后，
9用1小时滴加叔丁基甲基醚55.83g。将该混合物在501C搅拌1小时后，
用5小时从5ot:冷却至o"c,在or:搅拌一夜。将该混合物进行过滤处
理，将得到的结晶用0X:的叔丁基甲基醚15.00g进行3次洗涤处理。干 燥后，得到L-丙氨酸节基酯的对甲苯磺酸盐18.26g。相对于L-丙氨 酸的收率为98.6%。 L-丙氨酸节基酯的对甲苯磺酸盐的光学纯度为 99.9Yoe.e.以上。
权利要求
1. 一种光学活性α-氨基酸苄基酯类的制造方法，是在酸的存在下使光学活性α-氨基酸与式(1)所示的苄醇类反应来制造光学活性α-氨基酸苄基酯类的方法，实质上不使用溶剂，在减压下，一边蒸馏除去因反应的进行而生成的水，一边实施反应，式中，R1和R2各自相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、硝基、氰基或卤原子。
2. 根据权利要求l所述的制造方法，其中，酸为有机磺酸。
3. 根据权利要求l所述的制造方法，其中，酸为对曱苯磺酸。
4. 根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法，其中，酸的使用 量为如下的范围，即，相对于光学活性a -氨基酸的氨基为l摩尔倍与 相对于光学活性oc -氨基酸的羧基为0.05 ~ 0.2摩尔倍之和的范围。
5. 根据权利要求1~4中任一项所述的制造方法，其中，反应温度 为40-70"C的范围。
6. 根据权利要求1~5中任一项所述的制造方法，其中，反应时的 压力为0.5~2kPa的范围。
7. 根据权利要求1~6中任一项所述的制造方法，其中，通过使用 有机溶剂对反应混合物进行晶析处理，从而将光学活性cx -氨基酸节基 酯类作为盐而分离取出。
8. 根据权利要求7所述的制造方法，其中，晶析处理时的压力为 常压。
9. 根据权利要求7或8所述的制造方法，其中，有机溶剂为醚溶剂。
10. 根据权利要求9所述的制造方法，其中，醚溶剂为叔丁基甲基醚。
11. 根据权利要求1~10中任一项所述的制造方法，其中，光学活 性oc -氨基酸为L -丙氨酸。
12. 根据权利要求1~11中任一项所述的制造方法，其中，式(l) 中1^和112所示的基团均为氢原子。
全文摘要
本发明提供一种光学活性α-氨基酸苄基酯类的制造方法，是在酸的存在下使光学活性α-氨基酸与苄醇类反应来制造光学活性α-氨基酸苄基酯类的方法，实质上不使用溶剂，在减压下，一边蒸馏除去因反应的进行而生成的水，一边实施反应。
文档编号C07B53/00GK101511776SQ200780033308
公开日2009年8月19日 申请日期2007年8月20日 优先权日2006年9月12日
发明者平田纪彦 申请人:住友化学株式会社