作为trpv1或vr1类受体的拮抗剂的n-(氨基-杂芳基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的衍生物的利记博彩app

专利名称：：作为trpv1或vr1类受体的拮抗剂的n-(氨基-杂芳基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的衍生物的利记博彩app作为TRPV1或VR1类受体的拮抗剂的N-(氨基-杂芳基)-lH-。引咪-2-甲酰胺的衍生物本发明的目的是由N-(氨基-杂芳基)-lH-吲哚-2-甲酰胺类的衍生化合物，该类化合物具有对TRPV1(或VR1)类受体的体外和体内拮抗活性。本发明的第一个目的涉及对应于以下通式(I)的化合物。本发明的另一个目的涉及制备通式(I)化合物的方法。本发明的另一个目的涉及通式(I)化合物尤其在药物或在药物组合物中的用途。本发明的化合物对应于通式(I):其中X！表示氢原子或卤素原子或d-CV烷基，QrC7-环烷基，QrCr环烷基-d-CV亚烷基，d-C6-氟代烷基,氰基，C(0)NR'R2，硝基，C广Cf)-硫代烷基，-S(0)-CVC6-烷基，-S(0)2-d-C6-烷基，SChNR,R2,芳基-C-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，C]-C6-烷基，CrCV环烷基，C3-C7-环烷基-d-CV亚烷基，CrCV氟代烷基，d-CV烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；X2表示氢原子或囟素原子或Q-C6-烷基，C3-C7-环烷基，CVC7-环烷基-CrC3-亚烷基，d-C6-氟代烷基，CVC6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C,-CV亚烷基-O-,d-(V氟代烷氧基，氰基，C(0)NR]R2,d-CV硫代烷基，-S(0)-C]-CV烷基，-8(0)2-(^-(:6-烷基，S02NRiR2，芳基-C广CV亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，C广C6-烷基，QrC7-环烷基，CrCV环烷基-d-C3-亚烷基，8d-CV氟代烷基，d-C6-烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；X3和X4彼此独立地表示氬原子或卤素原子或CrCV烷基，C3-C7-环烷基，(VC7-环烷基-CrC3-亚烷基，C-CV氟代烷基，d-C6-烷氧基，CVC7-环烷基-C,-C6-亚烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，氰基，C(0)NR,R2，硝基，NR"2，C广C6-硫代烷基，-SCCO-d-Q^^^,-8(0)2-(:-0)-烷基，S02NR,R2，NR3COR4,NR3S02R5,芳基-C广C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代面素，C广C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-C3-亚烷基，d-C6-氟代烷基，CVQ-烷氧基，CrCV氟代烷氧基，硝基或氰基；Zl5Z2,Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，至少一个对应于氮原子和至少一个对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述氮原子或多个氮原子中的一个被定义为1位的氮，其任选地被R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；n等于0,1，2或3;Y表示芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卣素原子或C广CV烷基，QrC7-环烷基，C3-C7-环烷基-C广C3-亚烷基，CVC6-氟代烷基，羟基，d-CV烷氧基，C3-C7-环烷基-C广C6-亚烷基-0-，C广C6-氟代烷氧基，氰基，C(0)NR^R2,硝基，NR!R2，d-C6-硫代烷基,硫羟，-S(O)-d-CV烷基，-S(0)2-d-C6-烷基，S02NR!R2，NR3COR4,NR3S〇2R5,芳基-d-C6-亚烷基或芳基，芳基和芳基-d-C6-亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，d-CV烷基，C3-C7-环烷基，C^C7-环烷基-d-C3-亚烷基，C-C6-氟代烷基,C!-C6-烷氧基，d-CV氟代烷氧基，硝基或氰基；Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或d-C6-烷基，CVC7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-Cr亚烷基，CrC6-氟代烷基，羟基，d-CV烷氧基，C3-C7-环烷基-d-C6-亚烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，芳基或杂芳基，Ra和Rb可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的Rc基团取代；Rc表示卣素原子,d-CV烷基，C3-C7-环烷基，C3-Cr环烷基-C-(V亚烷基，CrQ-氟代烷基，d-CV烷氧基，C3-C7-环烷基-d-C6-亚烷基-0-,d-C6-氟代烷氧基，c广C6-硫代烷基，-3(〇)-01-(:6-烷基，-scovd-Cs-烷基，氰基，C(0)NR!R2，NR,R2，SC^NRil^,NR3COR4，NR3S02R5，OC(0)NR4R2,NR3COOR4,NRgCONR!!^,羟基，硫羟，氧代，硫代，9芳基-c广cv亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卣素，C!-C6-烷基，C3-0环烷基，C3-C7-环烷基-C!-C3-亚烷基，d-CV氟代烷基，d-C6-烷氧基，c-cv氟代烷氧基，硝基或氰基；R!和R2彼此独立地表示氢原子或CrC6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-CV亚烷基，芳基-d-C6-亚烷基或芳基；或R!和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基(az6tidmyle),吡咯烷基，哌啶基，氮杂萆(az6pinyle),吗啉基，好u代吗啉基，哌。秦基，高哌嗪基(homopip6razinyle)，其中所述基团任选被Q-C6-烷基，CrC7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-C3-亚烷基，芳基-d-(V亚烷基，芳基或杂芳基取代；R3和R4彼此独立地表示氢原子或d-C6-烷基，C3-CV环烷基，C3-C7-环烷基-d-C3-亚烷基，芳基-d-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；R5表示d-CV烷基，CVC7-环烷基，CVC7-环烷基-C-C3-亚烷基，芳基-C!-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；R6表示氢原子或卣素原子或d-CV烷基，CVC7-环烷基，CVC7-环烷基-C广Qr亚烷基，CrCV氟代烷基，d-CV烷氧基，C3-C7-环烷基-d-CV亚烷基-o-,c广C6-氟代烷氧基，d-cv硫代烷基，-8(0)-(:]-0)-烷基，-s(o)2-d-cv烷基，芳基，芳基-c广cv亚烷基，杂芳基，羟基，硫羟，氧代基或硫代基；R7表示氩原子，C广C6-烷基，CVC7-环烷基，C3-C7-环烷基-d-C3-亚烷基，C广C6-氟代烷基，C]-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-d-C6-亚烷基-0-,C广C6-氟代烷氧基，芳基，芳基-CrCV亚烷基或杂芳基。在通式(I)化合物中，一个或多个氮原子可以是氧化形式(formoxyd6e)(N-氧化物)。在本发明目的通式(I)化合物中，第一小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Xl5X2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或卣素原子或d-CV烷基或d-C6-氟代烷基。在本发明目的通式(I)化合物中，第二小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Xl5X2,X3和X4彼此独立地选自氬原子或氟原子或三氟曱基。在本发明目的通式(I)化合物中，第三小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，X!和X4表示氢原子；X2和X3彼此独立地选10自氢原子或囟素原子或d-CV氟代烷基。在本发明目的通式(I)化合物中，第四小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，X,和X4表示氢原子；X2和X3彼此独立地选自氢原子或氟原子或三氟曱基。在本发明目的通式(I)化合物中，第五小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z2,Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，它们中至少两个对应于C(R6)基团；在环中存在的所述氮原子或氮原子中之一被定义为1位的氮，其任选地一皮R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第六小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Zi和Z2表示C(R6)基团和Z3和Z4表示氮原子；R6如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第七小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z!和Z2表示C(R6)基团和Z3和Z4表示氮原子；R6对应于氬原子。在本发明目的通式(I)化合物中，第八小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z!,Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中之一对应于氮原子和其他的对应于C(FU)基团；在环中存在的所述氮原子被定义为1位的氮，其任选地被R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第九小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z!和Z2表示C(R6)基团和Z3和Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，Z3和Z4中之一对应于C(R6)基团；R6表示氢原子或卣素原子或基团d-CV烷基或d-CV氟代烷基。在本发明目的通式(I)化合物中，第十小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z和Z2表示C(R6)基团和Z3和Z4,彼此独立地，表示氮原子或C(R6)基团，Zg和Z4中之一对应于C(R6)基团；R6表示氬原子或氟原子或曱基或三氟甲基。在本发明目的通式(I)化合物中，第十一小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z4表示氮原子和Z!,Z2和Z3彼此独立地表示iiC(R6)基团；在该环中存在的所述氮原子被定义为1位的氮，其任选地被R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在通式(I)中所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第十二小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z4表示氮原子和Z!，Z2和Z3彼此独立地表示C(R6)基团；R6表示氢原子或卣素原子或d-CV烷基或C]-C6-氟代烷基。在本发明目的通式(I)化合物中，第十三小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Z4表示氮原子和ZpZ2和Z3彼此独立地表示C(Rs)基团；R6表示氢原子或氟原子或甲基或三氟甲基。在本发明目的通式(I)化合物中，第十四小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，n等于l。在本发明目的通式(I)化合物中，第十五小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Y表示任选地被一个或多个囟素原子取代的芳基或杂芳基。在本发明目的通式(I)化合物中，第十六小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Y表示苯基或吡啶基，其中苯基任选地被卣素原子取代。在本发明目的通式(I)化合物中，第十七小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或CrCV烷基，C3-CV环烷基，C3-C7-环烷基-d-C3-亚烷基，Cj-C6-氟代烷基，羟基，d-CV烷氧基，QrC7-环烷基-d-C6-亚烷基-0-，其中Ra和Rb可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的Rc基团取代；Rc表示C!-C6-烷氧基，NH2或鞋基。在本发明目的通式(I)化合物中，第十八小组化合物由这样化合物組成对于所述化合物，Ra和Rb彼此独立地表示氪原子或CVC6-烷基，CVC7-环烷基，其中Ra和Rb可以任选地^皮一个或多个彼此相同或不同的Rc基团取代；Rc表示氧代基。在本发明目的通式(I)化合物中，第十九小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或甲基，丙基，环丙基，其中Ra和Rb可以任选地被Rc基团取代，其中Rc表示氧代基。在本发明目的通式(I)化合物中，第二十小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物，X，X2,X3,X4,Z"Z2,Z3,Z4,n,Y,其中Ra和Rb如在通式(I)中所定义；条件是当Y表示未被取代的苯基时，那么n等于2或3。在本发明目的通式(I)化合物中，第二十一小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物XMX2,X3,X4，Z，Z2,Z3,Z4,n,Y，Ra和Rb如在上面小组中所定义。在本发明目的通式(I)化合物中，第二十二小组化合物由这样化合物组成对于所述化合物XPX2，X3和X4彼此独立地选自氢原子或卣素原子或CrCV烷基或CVCV氟代烷基；和/或Z)，Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中之一对应于氮原子和其他的对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述氮原子被定义为位的氮，其任选地被R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；Rs和R7如在通式(I)中所定义；和/或n等于1;和/或Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或d-C6-烷基，(33-07-环烷基，C3-C7-环烷基-Cj-C3-亚烷基，C,-Qr氟代烷基，羟基，C-CV烷氧基，C3-C7-环烷基-d-C6-亚烷基-0-，其中Ra和Rb可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的Rc基团取代；Rc表示CrCV烷氧基，NH2或羟基。在本发明目的通式(I)化合物中，可以提到以下化合物1.#-[6-(甲基氨基)口比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(carboxamide)2.(Aq6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-l/7-吲哚-2-曱酰胺(r.i)盐酸盐3.#-[6-(甲基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-苄基-1//-吲哚-2-曱酰胺4.A46-(二甲基氨基户比啶-3-基]-5-氟代-1-千基-1//-吲哚-2-曱酰胺5.尽[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-6-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酰胺6.#-[5-(二甲基氨基"比啶-2-基]-5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-甲13酰胺7.,[6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(2-氟苄基)-1//-吲哚-2_甲酰胺8.7\46-(1-丙基氨基"比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(l:l)盐酸盐9.W-[6-(环丙基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-曱酰胺(l:l)盐酸盐10.#-[6-(二曱基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(4-氟苄基)-1//-吲哚-2-曱酰胺和它的(l:l)盐酸盐11.,[(6-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺12.W-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1//-吲咪-2-甲酰胺13.A46-(二甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-l//-。引咮-2-甲酰胺14.A4(6-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-6-三氟曱基-l-(3-氟节基)-l/7-吲哚-2-曱酰胺15.A46-(曱基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-l/Z-吲咮-2-曱酰胺16.7\46-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-。引咮-2-甲酰胺17.A46-(二甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-。引哚-2-曱酰胺18.〃-[6-(甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-吲哚-2-曱酰胺19.Aq6-(二曱基氨基)-5-甲基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(吡啶-4-基-甲基)-1//-口引咮-2-甲酰胺20.W-[6-(二曱基氨基)-5-三氟甲基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-li7-n引哚-2-甲酰胺21.A4(6-曱基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺22.#-[5-(二甲基氨基)哒嗪-2-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺和它的(l:l)盐酸盐23.7^-[5-(二曱基氨基)哒嗪-2-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1//-吲咮-2-曱酰胺24.#-[5-(二甲基氨基)哒嗪-2-基]-6-三氟甲基-1-(3-氟苄基)-1//-吲咮-2-甲酰胺25.7\45-(二甲基氨基)哒嗪-2-基]-5-三氟甲基-1-(吡啶-4-基-甲基)-1//-吲哚-2-曱酰胺的(1:1)盐酸盐26.A46-(甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(吡啶-4-基-甲基)-1//-吲哚-2-甲酰胺27.7\4(6-二曱基氨基)-5-氟代吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-口引咮-2-甲酰胺28.iV-[(6-二甲基氨基)-4-三氟曱基-耽啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲咮-2-甲酰胺在本发明的范围中，应当理解-Ct-Cz其中t和z可以取l-7的值，表示碳链可以具有t-z个碳原子的碳链，例如Q-C3表示可以具有1-3个碳原子的碳链；-烷基直链或支链的饱和脂族基团。作为实例，可以提到甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，等等；-亚烷基直链或支链的饱和二价烷基，例如Cw-亚烷基表示直链或支链的1-3个碳原子的二价碳链，例如亚曱基，亚乙基，1-曱基亚乙基，亚丙基；-环烷基环状碳基团。作为实例，可以提到环丙基，环丁基，环戊基，环已基，等等；-氟代烷基其一个或多个氬原子已被氟原子取代的烷基；-烷氧基-O-烷基，其中烷基如前面所定义；-氟代烷氧基其一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基；-硫代烷基-S-烷基，其中烷基如前面所定义；-芳基包含6-10个碳原子的环状芳基。作为芳基的实例，可以提到苯基或萘基；-杂芳基包含l-4个杂原子的5-10个链节(chainons)的芳香环状基团，所述杂原子选自O,S或N。作为实例，可以提到咪唑基，噻唑基，喁唑基，呋喃基，苯硫基，w恶二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒。桊基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并嚅唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并噻唑基，异笨并噻唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基；-囟素原子氟，氯，溴或碘；-"氧代"表示"";-"硫代，，表示"=S"。式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。通式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。上迷加成盐构成本发明的一部分。上述盐有利地是用可药用的酸进行制备，但是其他的例如用于提纯或分离式(I)化合物的酸的盐也构成本发明的一部分。通式(I)化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即与一个或几个水分子或与溶剂结合或締合的形式存在。这样的水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。在下面的文章中，离去基团应当理解为可容易通过异裂键断裂而与分子分开的带有一个电子对的基团。因此，例如当取代反应时，这种基团可容易被其它基团取代。这种离去基团是，例如卣素或活化的羟基，如甲磺酸根、笨磺酸根、对曱苯磺酸根、三氟曱磺酸根(tnflate)、乙酸根等。离去基团的实例以及其制备方法的参考资料在"AdvancesinOrganicChemistry"J.March,第5版，WileyInterscience,2001中给出。根据本发明，可以根据下面方案1举例说明的方法制备通式(I)化合物。x2,x3,x4如在通i(i)中所定义二b表示^-C6-烷氧基)S通式(m)化合物的反应获得，其中Y和n如在通式(I)中所定义和GP表示离去基团，在这里GP表示羟基。通式(II)化合物可从市场获得或根据被描述在文献(例如，D.Knittel5>"Aew;s、1985,2,186;T.M.Williams./.A/^.C/zew.1993，M(9),1291;JP2001151771A2)中的多种方法进行制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>曱酸二乙酉旨)存在下的反应得到(O.Mitsonobu，Synthesis,1981,1-28)。当通式(III)化合物被定义为n等于O,GP表示离去基团(如氯原子，溴原子或碘原子)时，所述反应可以在80°C-250°C的温度，在铜基催化剂(如溴化铜或氧化铜)和碱(如碳酸钾)存在下进行(MurakamiY.,C/^w.尸/wrm.Sw〃.，1995，43(8),1281)。还可以使用更温和的条件，所述条件被描述在S.L.Buchwald,././4肌C7^肌Soc.2002,/2么11684中。通式(IV)化合物(其中B表示d-C6-烷氧基)通过碱(如，在如乙醇的溶剂中的溶液形式的氢氧化钠或氢氧化钾)的作用，可以被转化为通式(IV)化合物(其中B表示羟基)。然后，通式(IV)化合物(其中B表示羟基)，通过氯化剂(如，在如二氯甲烷的溶剂中的亚硫酰氯)的作用，可以被转化为通式(IV)化合物(其中B表示氯原子)。然后，通式(I)化合物可以通过例如使如在上面获得的通式(IV)化合物(在这里B是氯原子)与通式(V)的胺(其中Z"Z2,Z3,Z4,Ra和Rb如在通式(I)中所定义)在溶剂(如二氯乙烷，曱苯或四氢呋喃)中反应获得。通式(I)化合物还可以通过使如上所获得的通式(IV)化合物(其中B是羟基)与通式(V)的胺(其中ZnZ2,Z3,Z4,Ra和Rb如在通式(I)中所定义)，在偶联剂(如氰基膦酸二乙酯(diethylcyanophosphonate))存在下，在碱(如三乙基胺)存在下，在溶剂(如二曱基曱酰胺)中反应获得。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中Xl5X2，X3和/或X4表示氰基或芳基)可以通过与相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X!,X2,X3和/或X4表示离去基团，例如溴)进行偶合反应获得，该偶合反应通过金属(如钇)进行催化。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)、(II)和(IV)化合物(其中X!，X2，乂3和/或X4表示C(0)NR!R2基团)可以从相应的通式(I),(II)和(IV)化合物(其中X2,X3和/或X4表示氰基)获j曰付。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X!,X2,X3，X4和/或R6对应于-S(0)-烷基或-S(0)2-烷基)可以通过氧化相应的通式(i)、(n)和(iv)化合物(其中x,,x2，x3,X4和/或Rs表示CrCV硫代烷基)获得。同样地，根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，18通式(I)和(IV)化合物(其中Y被-S(0)-烷基或-S(0)2-烷基取代)可以通过氧化相应的通式(I)和(IV)化合物(其中Y被d-(V硫代烷基取代)获得。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)化合物(其中Z!，Z2,Z3和/或Z4表示C(R6)基团，在这里R6表示羟基)可以由相应的通式(I)化合物(其中Z!，Z2,Z3和/或Z4表示C(R6)基团，在这里R6表示C!-C6-烷氧基)获得。根据在文献中描迷的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X!,X2,X3和/或X4表示NR!R2，NR3COR4或NR3S02R5基团)可以由相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X"X2,X3和/或X4表示硝基)，例如通过还原，然后酰基化或磺酰基化获得。根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法，通式(I),(II)和(IV)化合物(其中Xj，X2,X3和/或X4表示NR)R2，NR3COR4或NR3S02R5基团)可以由相应的通式(I)，(II)和(IV)化合物(其中X"X2,X3,和/或X4表示例如溴原子)，在碱、膦和钯基催化剂存在下，通过分别与胺、酰胺或磺酰胺偶合反应获得。通式(I),(II)和(IV)化合物(其中X!，X2,X3和/或X4,表示S02NR,R2基团)可以通过与在P/wrmarw1990,C346中描述的方法类似的方法或者根据在文献中描述的方法或本领域技术人员已知的方法获得。通式(I)化合物(其中NRaRb对应于NH2基团)可以根据本领域技术人员已知的和在文南夂(Greene，Wuts,尸ra&c/7vegraw/wz力orgam'c'^W/e^w，Wiley-Interscience)中描述的条4牛，由通式(I)的前体(在这里NRaRb=NH-GP,GP对应于保护基，如乙酰基或叔丁氧羰基)获得。通式(m)化合物可从市场获得、被描述在文献(CarlingR.W.等丄Mec/.C7ze亂2004(47),1807—1822或RusselM.G.N.等丄M^/.C7^w.2005(48)，1367-1383),或可通过使用本领域技术人员已知的方法获得。通式(IV)的某些化合物被描述在文献中(例如，WO2007/010144)。化合物(V)和其它反应剂，当没有描述它们的制备方法时，它们可从市场获得或被描述在文献(例如，WO05028452,WO02048152,WO06040522,WO04052869,WO04/062665,JP540028330,GB870027,US4104385,WO04110985，〃"eroqyc/w1977,6(12),1999-2004)中。根据另一方面，本发明的目的还是通式(Va)和(Vb)化合物。这些化合物被用作合成式(I)化合物的中间体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>胺Va和Vb根据在实施例8和10中描述的方法进行制备。下面的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的且仅仅举例说明本发明。这些例举的化合物的编号参照在表1中的编号。元素微量分析，LC-MS分析(液相色语与质i普联用)，I.R.语或R.M.N.傳证实了获得的化合物的结构。实施例1(化合物N°l)#-[6-(甲基氨基)他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺1.1.5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酸在7.6g(24.10毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酸乙酯(WO2006/024776)在241mL乙醇中的溶液中加入氢氧化钠水溶液，该水溶液由1.15g(28.92毫摩尔)氢氧化钠小片在50mL水中制成。加热该混合物2个小时，然后在减压下浓缩。将获得的固体再溶于200mL水中。用2xl00mL乙醚洗涤该溶液，通过连续加入少量的浓盐酸进行酸化，然后用200mL乙酸乙酯进行萃取。最后有机相用100mL水洗涤两次，用50ml氯化钠饱和溶液洗涤一次，用碌u酸镁干燥并减压浓缩。在50。C在减压下干燥后得到6.4g呈固体形式的希望产品，其将原样用于下面步骤。1.2从[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺(化合物n°l)在20°C和在氩气下，在0.4g(1.39毫摩尔)5-氟代-l-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酸(在1.1步骤获得)和0.216g(1.67毫摩尔)3-氨基-6-甲基氨基-他啶(WO2005/028452)在10mL干燥的二曱基曱酰胺中的溶液中滴加0.27mL(.67毫摩尔)氰基膦酸二乙酯。搅拌该混合物10分钟然后滴力口0.43mL(3.08毫摩尔)三乙基胺。在环境温度下搅拌该混合物18小时，减压浓缩然后再用50mL乙酸乙酯溶解。然后该溶液连续地用3x20mL石友酸氪钠饱和溶液、50mL水和20mL氯化钠饱和溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。获得的固体在热异丙醚中粉碎。得到0.471g固体，其在减压下进行干燥。熔点225-227°CR.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):2.61(d,3H);5,82(s,2H);6,3(q,1H);6,41(d,1H);7,02(m,6H);7,49(m,2H);7,65(dxd,1H);8,2(d,1H);10,15(s,1H)实施例2(化合物N°2)A46-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-l/Z-吲哚-2-甲酰胺(l:l)盐酸盐2丄#-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酰胺在20。C在氩气下，在0.4g(1.39毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-羧酸(在实施例l.l获得)和0.229g(1.67毫摩尔)3-氨基-6-二甲基氨基-。比啶在3.5mL干燥的二曱基曱酰胺中的溶液中滴加0.27mL(].67毫摩尔)氰基膦酸二乙酯。搅拌该混合物IO分钟然后滴加0.43mL(3.06毫摩尔)三乙基胺。在环境温度下搅拌该混合物18小时，减压浓缩，然后再用50mL乙酸乙酯溶解。然后，该溶液先后用3x20mL碳酸氬钠饱和溶液，50mL水和20mL氯化钠饱和溶液洗涤，然后用石克酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得固体在热异丙醚中粉碎。通过过滤回收了0.423g固体，其在减压下进行干燥并原样用于后面步骤中。2.2.W-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟爷基)-1//-吲哚-2-曱酰胺(l:l)盐酸盐(化合物n。2)在0。C时搅拌在步骤2.1获得的固体在异丙醚中的悬浮液和在二《、烷中的4N盐酸溶液。通过过滤回收固体，干燥该固体，在热异丙醚中粉碎该固体，通过过滤回收固体并在减压下进行干燥。熔点232-234。C;HC1(1:1)R.M.N.1H(DMSODe),S(ppm):3,2(s,6H);5,85(s,2H);6,80(m，2H);7,0(m,1H);7,2(m,3H);7,5(m,3H);8,2(d'1H);8,5(s,1H);10，85(s,1H)实施例3(化合物N°12)^-[6-(二曱基氨基)他啶-3-基]-5-三氟甲基-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-曱酰胺21在20。C在氩气下，在0.35g(1.04毫摩尔)5-三氟曱基-l-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-曱酸(WO2006/072736),0.198g(l.14毫摩尔),(3-二甲基氨基丙基)-W-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.165g(1.14毫摩尔)1-羟基苯并三唑一水合物在6mL干燥的二曱基曱酰胺中的溶液中滴加在2mL干燥的二曱基曱酰胺中的0.185g(1.35毫摩尔)3-氨基-6-二曱基氨基-p比啶(WO2005/028452)。搅拌该反应混合物过夜，将其倾倒在100mL水中然后用50mL乙酸乙酯萃取3次。然后合并有机相，用20ml水洗涤3次，用硫酸钠干燥然后减压浓缩。希望产品通过色镨法在二氧化硅柱上用二氯曱烷和甲醇洗脱进行纯化。这样分离出0.19g希望化合物。溶点192-193。C;R.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):3,01(s,6H);5,93(s,2H);6,68(d,1H);6,92(m,2H);7,06(txd,1H);7，32(m,1H):7,51(s，1H);7,58(d,1H);7,78(d,1H);7,85(d,1H);8,2(s,1H);8,39(s,1H);10,39(s,1H).实施例4(化合物N°16)A46-(二甲基氨基)-5-曱基吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-l/Z-吲哚-2-甲酰胺根据与实施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟节基)-1//-吲咮-2-曱酸(WO2006/072736)和3-氨基-5-曱基-6-二曱基氨基吡啶(GB870027)制备化合物n°16。熔点145—146。C;R.M,N.1H(DMSOD8),5(ppm):2,28(s,3H);2,78(s,6H);5,91(s,2H);6,91(m,2H);7,06(txd，1H);7,26(txd,1H);7,31(m,1H);7,41(s,1H);7,58(m'2H〉；7'88(s,1H);8,39(s,1H);10,39(s,1H).实施例5(化合物N°19)A46-(二曱基氨基)-5-曱基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-。引咮-2-甲酰胺5.15-氟代-1-(吡啶-4-基)-1//-吲咮-2-甲酸加热回流2.1g(7.04毫摩尔)5-氟代-1-(吡咬-4-基-曱基)-1//-吲咮-2-曱酸乙酯和1.18g(21.12毫摩尔)氢氧化钾在80mL乙醇和2mL水中的溶液2小时。然后在减压下浓缩该反应混合物。加入100mL水并通过22加入浓盐酸溶液卩吏溶液pH达到pH8。通过过滤回收沉淀，该沉淀用水洗涤然后在减压下进行干燥。这样获得了1.5g希望产品。熔点282-283°C。5.2#-[6-(二甲基氨基)-5-曱基吡啶-3-基]-5-氟代-1-(吡啶-4-基-曱基)-1//-吲咮-2-甲酰胺(化合物n。19)根据与在实施例3中描述的方法相似的方法，由在步骤5.1合成的5-氟代-1-(吡啶-4-基-甲基)-1//-吲哚-2-曱酸和3-氨基-5-曱基-6-二甲基氨基-吡啶(GB870027)制备化合物n°19。熔点164—165。C;R.M,N.1H(DMSOD6),5(ppm):2,28(s,3H);2,75(s,6H);5,91(s,2H);6,99(d,2H);7,26(txd,1H);7,46(s,1H);7,58(m,2H);7,85(s,1H);8,36(s,1H);8,49(d，2H);10,39(s,1H).实施例6(化合物N°20)#-[6-(二曱基氨基)-5-三氟曱基-。比啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-。引咮-2-甲酰胺根据与在实施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟爷基)-1//-吲味-2-曱酸(WO2006/072736)和3-氨基-5-三氟曱基-6-二曱基氨基-p比啶制备化合物n°20。熔点142—143°C;R.M.N.1H(DMSODs),S(ppm):2,89(s,6H);5,89(s,2H);6,88(m,2H);7,03(txd,1H);7,15(txd，1H〉；7,31(m,1H);7,42(s,1H》；7,59(m,2H);8,4(s,1H);8'72(s,1H);10,65(s,1H).实施例7(化合物N°ll)AA-[(6-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟千基)-l/7-吲哚-2-曱酰胺根据与在实施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟千基)-1//-。引咮-2-曱酸(WO2006/072736)和6-乙酰氨基-3-氨基吡啶制备化合物n011。炫点252—254。C;R.M.N.1H(DMSOD6),5(ppm):2,08(s,3H);5,89(s,2H):6,89(m,2H);7,01(txd,1H);7,15(txd,1H);7,29(m,1H);7,41(s,1H〉；7,58(m,2H〉；8,06(s,2H);8,68(s,1H);10，42(s,1H);10,56(s,1H),实施例8(化合物N。2i;),[(6-甲基氨基)-2-甲基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-吲哚-2-甲酰胺8.16-曱基氨基-2-曱基-3-氨基吡啶(化合物n。Va)在20。C和在4大气压的氬气下搅拌0.4g(2.39毫摩尔)6-曱基氨基-2-曱基-3-硝'基p比口定(PraceNaukoweAkademiiEkonomicznejimieniaOskaraLangegoweWroclawiu(1988)，435,119-28)和0.1g载在炭上10%钯(palladiumsurcharboiU10%)在50mL曱醇中的悬浮液6小时。然后该反应混合物用硅藻土塞(tampondec61ite)进行过滤，然后在减压下进行浓缩。这样分离出0.33g油形式的希望产品，其将原样用于合成后步骤。8.2AH6-甲基氨基)-2-曱基-p比啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟节基)-l〃-吲哚-2-甲酰胺(化合物n。21)根据与在实施例3中描述的方法相似的方法，由5-氟代-l-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-曱酸(WO2006/072736)和在步骤8.1制备的6-曱基氨基-2-曱基-3-氨基吡啶(Va)制备化合物n°21。熔点229—230°C;R.M.N.1H(DMSOD6),5(ppm):2,18(s,3H);2,75(s,3H);5邻(s,2H);6,26(d,1H);6,36(m,1H);6,85(d,1H);6,91(d,1H);7,03(txd,1H);7,13(txd,1H);7,22(d,1H);7,31(m,1H);7,35(s,1H);7,51(dxd，1H);7,6(m,1H);9,9(s,1H).实施例9(化合物N°27)A4(6-二曱基氨基)-5-氟代吡啶-3-基]-5-氟代-l-(3-氟苄基)-l/Z-吲哚-2-曱酰胺才艮据与在实施例3中描述的方法相似的方法，由0.3g(1.04毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟千基)-1//-吲哚-2-甲酸(WO2006/072736)和0.3g(1.57毫摩尔)6-二甲基氨基-5-氟代-3-氨基吡啶盐酸盐(WO2004/110Q86)制备了化合物n°27。熔点158—159°C;R.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):3,11(s,6H);5,89(s，2H);6,8(dxt,1H);6,97(m,2H);7,12(m,2H);7,35(m,3H);7,91(m,3H)，实施例10(化合物N°28)#-[(6-二曱基氨基)-4-三氟曱基-他啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-。引哚-2-曱酰胺10.16-二曱基氨基-4-三氟曱基-吡啶-3-甲酸曱酯在100。C加热2.5g(10.43毫摩尔)6-氯代-4-三氟曱基-盐酸甲酯和18.4mL(146毫摩尔)在水中40%二甲基胺溶液的混合物1小时。然后通过过滤冷却的混合物回收沉淀，该沉淀用150mL水进4t洗涤。在减压千燥后，分离出2.3g希望化合物。R.M.N.1H(CDCI3),S(ppm):3,27(s,6H);3,94(s,3H);6,81(s,1H);8,9(s,1H).10.26-二甲基氨基-4-三氟曱基-口比啶-3-甲酸在20。C,搅拌在步骤10.1获得的2.3g(9.27毫摩尔)6-二曱基氨基-4-三氟曱基-他啶-3-甲酸甲酯和0.78g(13.9毫摩尔)氢氧化钾在50mL甲醇和2mL水中的混合物24小时。然后减压浓缩该混合物。然后加入100mL水，该溶液用100mL二氯曱烷进行洗涤，然后通过加入浓缩盐酸酸化至pH4。通过过滤回收沉淀，该沉淀用50mL水进行洗涤。在减压干燥后，分离出1.7g希望化合物。R.M.N.1H(DMSOD6),S(ppm):3,19(s,6H);6,9(s,1H);8,75(s,1H);12,87(宽峰，1H).10.36-二曱基氨基-4-三氟曱基-3-(叔丁氧基羰基氨基)p比啶在90。C加热1.7g(7.26毫摩尔)在步骤10.2获得的6-二曱基氨基_4-三氟曱基-吡咬一3-曱酸，2.03mL(9.44毫摩尔)二苯基磷酰叠氮化物(diph6nylphosphorylazide)和2.53mL(18.15毫摩尔)三乙基胺在23mL叔丁醇中的混合物5小时。然后该反应混合物在减压下浓缩，用50mL水溶解和用50mL二氯曱烷萃取3次。合并有机相，用50ml水进行洗涤，用硫酸钠进行干燥然后在减压下进行浓缩。获得的油状物通过色语法在二氧化硅柱上用二氯曱烷和曱醇的混合物洗脱进行纯化。这样分离出0.75g希望产品。R.M.N.1H(CDCI3),8(pprn):1,39(s,9H);3,07(s,6H);5,91(宽峰，1H);6,53(s,1H);8,31(s,1H),10.46-二甲基氨基-4-三氟曱基-3-氨基吡啶(胺Vb)盐酸盐在回流下搅拌0.73g(2.39毫摩尔)在步骤10.3制备的6-二甲基氨基-4-三氟曱基-3-(叔丁氧基羰基氨基"比啶在8.5mL4N盐酸(在二嚅烷中)的溶液5小时。然后在冷却的反应混合物中加入200mL乙醚。通过过滤回收0.6g沉淀。熔点198-201。C;R.M.N.1H(DMSOD6),5(ppm):3,11(s，6H);7,2(s,1H);7,21(宽峰，2H);8,09(s,1H).10.5A4(6-二甲基氨基)-4-三氟曱基-吡啶-3-基]-5-氟代-1-(3-氟苄基)-1//-口引哚-2-曱酰胺(化合物n°28)根据与在实施例3中描述的方法相似的方法，由0.3g(1.04毫摩尔)5-氟代-1-(3-氟节基)-1//-吲哚-2-甲酸(WO2006/072736)和0.328g(1.36毫摩尔)在步骤10.4描述的6-二甲基氨基-4-三氟曱基-3-氨基吡啶盐酸盐制备化合物n°28。熔点209-210°C;R.M.N,1H(CDCI3),S(ppm):3,2(s，6H);5,86(s,2H):6,75(s,1H);6,82(m,1H);6,98(m,2H);7,12(m,2H);7,3(m,2H);7,41(m,1H);7,66(,s,1H);8,61(m,1H).物理性质。在该表中-"PF"栏表示以摄氏度(。C)表示的产品熔点；-在"盐/碱"栏中，"-"表示游离碱形式的化合物，而"HCl"表示盐酸盐形式的化合物和括号中的比例是(酸:碱)比例。-"nPr"表示直链丙基链，"cycloPr"表示环丙基，"Ac"表示乙酰基。表1N。x4YZi，Z2，Z3,Z4NRaRbPF(。QSel/Base1H,F，H,H3-氟苯基CH，CH,CH,NNHCH3225-227一2H,F,H,H3-氟苯基CH,CH，CH，NN(CH3)2232-234HC1(1:1)3H,F，H,H苯基CH,CH,CH,NNHCH3246-247-4H,F,H,H苯基CH,CH,CH,NN(CH3)2196-197—5H,H,F,H3-氟苯基CH，CH,CH,NN(CH3)2194-195-6H,F,H,H3-氟苯基CH,CH,N,CHN(CH3)2190-192一7H，F,H,H2-氟苯基CH,CH,CH,NNHCH3253-254一89H,F，H,H3-氟笨基CH,CH,CH,NNHnPr132-134HC10:1)H,F,H,H3-氟苯基CH,CH，CH,NNHcycloPr120-140HC1(1:1)10H,F,H,H4-氟苯基CH,CH,CH,NN(CH3)2208-209一228-229HCl(1:1)27N。X。X2,X3,x4YNRaRbPF(。C)Sel/Bass11H，F,H，H3-氟笨基CH，CH,CH,NNHAc252-254-!2H，CF3,H,H3-氟苯基CH，CH,CH，NN(CH3)2192-193-13H,F,H,H3-氟苯基C-CH3，CH，CH,NN(CH3)2183-185-14H,H，CF3,H3-氟笨基CH,CH,CH,NNHAc293-295-15H，F,H,H3-氟苯基C-CH3,CH，CH，NNHCH3215-217-16H,F，H，H3-氟苯基CH,C-CH3,CH,NN(CH3)2145-146-7H,F，H,Hp比。定-4-基C-CH3,CH，CH,NN(CH3)2217-219-18H,F,H,Hp比咬-4-基C-CH3,CH，CH,NNHCH3218-220-19H,F,H,Hp比*-4-基CH,C-CH3,CH,NN(CH3)2164-165-20H,F,H,H3-氟笨基CH,C-CF3,CH，NN(CH3)2142-143-21H,F,H,H3-氟苯基CH，CH，C-CH3，NNHCH3229-230-22H，F，H,H3-氟笨基CH,CH,N，NN(CH3)2239-241HC1(1:1)169誦17023H,CF3,H，H3-氟苯基CH，CH,N,NN(CH3)2138-13924H,H,CF3,H3-氟苯基CH,CH,N,NN(CH3)2265-267-28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>对本发明的化合物进行了体外和体内药物学试验，试验证实了其作为具有治疗活性物质的益处。本发明的化合物还表现出在水中溶解性的特征，这有利于其在体内的优良活性。对辣椒素诱发大鼠(mt)DRG电流的抑制作用的测试-大鼠的背根神经节(DRG)细胞的初始培养DRG神经元天然地表达TRPV1受体。新生大鼠的DRG的初培养物使用一天年龄的大鼠(mtons)进行制备。简要地，在解剖之后，神经节进行胰蛋白酶化，细胞通过温和的研磨(tnturationm6nag6e)进行机械离解。将细胞重新悬浮在含有10%胎牛血清、25mMKCl、2mM谷氨酰胺、100|ng/mL庆大霉素和50ng/mLNGF的Eagle基础培养介质中，然后将细胞沉积在涂有昆布氨酸(laminine)的薄玻璃片上(每片0.25x106个细胞)，然后将玻璃片放在12孔的Corning盒中。在含有5%的002和95%空气的潮湿气氛下在37。C培育这些细胞。在培养48h之后加入P-D-阿糖胞苷(lpM),以防止非神经元细胞发生(d6vel叩pement)。将上述薄玻璃片转移到实验室中，以在培养7~10天之后进行膜片钳(patch-clamp)研究。-电生理学将装有细胞制剂的测量室(容积800)iL)放置在装配有Hoffman光学件(ModulationContrast,NewYork)的倒置显微镜(01ympusIMT2)上，放大400倍进行观察。借助于8入口接受溶液的分配器(distributeurdesolutionsacceptant8entrdes)通过重力才寺续输液到所述测量室(2.5mL/min),分配器的由聚乙烯管构成的(开孔(ouverture)500pm)唯一出口被放置少于3mm的研究细胞。使用膜片钳技术的"整细胞"结构。借助于3D压电显微操作器(Burleigh,PC1000),使硅硼玻璃细管(电阻5~IOMQ)接近细胞。用AxopatchID放大器(AxonInstrument,Foster市，Californie)纪录总电流(膜电位固定在-60mV),该放大器通过Pclamp8(AxonInstruments)的软件连接到操纵计算机。在纸上纪录电流迹线并同时进行数字化(采样频率1525Hz)并储存在计算机的硬盘上。应用辣椒素的微摩尔溶液在DRG细胞上(电压被固定在-70mV)激起输入阳离子电流。为了使受体的脱敏最小化，遵循两次应用辣椒素之间的最小间隔为一分钟。在控制期间(p6riodecontrme)(只使辣椒素的响应稳定化)之后，待测试的化合物仅仅在给定浓度(10nM或者O.lnM浓度)下应用4~5分钟时间，在此过程中进行多次辣椒素+化合物的测试(得到最大抑制作用)。结果表示以控制的辣椒素响应的抑制百分数。对于以lOnM-0.1nM浓度进行测试的本发明最活性化合物，辣祐又素响应的抑制百分数为20%-100%(参看在表2中的实例)。因此，本发明的化合物是TRPV1型受体的在体有效拮抗剂。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>小鼠角膜刺激测试由于角膜最受到c纤维神经支配的一种器官，所以在角膜处很容易评价辣椒素的刺激特征。在这种情况下，根据初步实验，在动物角膜的表面上施用很微量的辣椒素(2iliL,浓度160pM),将导致一定量的与刺激有关而且4艮容易列举的定型化行为(comportementsstereotypes)。其中，注意到眨眼、用同侧的前爪摩4察滴注后的眼睛、用两前爪摩纟察脸、用后爪摩擦同侧的面部等。观察到上述行为的持续时间不超过2分钟，然后动物又恢复了其正常的活动。另外其外表也是正常的。小鼠不会竖毛蜷曲在角落里，也不会发展为任何可观察到的痛苦迹象。可以得出结论，在上述剂量下的辣椒素的作用时间小于2分钟。方法学总结该系列实验的原理是确定本发明的化合物是否能够影响由给定量的辣椒素所诱发的行为响应。开始时将辣椒素在DMSO中稀释到25mM,并为了其最终使用在具有10y。的Tween80的生理血清中进行稀释。从控制研究可以看出，在上述条件下溶剂没有任何影响。在实践中，待测试的化合物(在DMSO中被制备成25mM并为了它们的最终使用在具有10%的Tween80的生理血清中稀释到500)liM的最高浓度)通过在角膜表面局部施用给药低于2pL的体积，0分钟后施用辣椒素。动物接受的眼滴注量是2pL的160pM辣椒素溶液(如在前面所指出地进行制备)。在滴注之后2分钟的观察期间，对每只动物计数用同侧前爪多次摩擦被滴注的眼睛的次数。对于给定組，如下计算出保护百分数(pourcentagedeprotection):P=1OO-((用化合物处理的组的搔抓平均数/用溶剂处理的组的搔抓平均数)x100)对于每一组动物(1!=用本发明化合物测试的动物数)，使保护百分数进行平均。在此模型中，对于最高活性的本发明化合物，使用500pM浓度时，计算出的保护百分数为20~100%(参见表3的实施例)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>上述实验结果表明，本发明最高活性的化合物阻断了由刺激TRPV1受体所诱发的效应。因此本发明的化合物可用于制备药物，特别是用于制备用来预防或治疗其中涉及到TRPV1型受体的病理的药物。因此，按照其另一方面，本发明的目的是药物，其含有通式(I)化合物或者可药用盐，还或者所述化合物的水合物或溶剂化物。所述药物可用于治疗用途，特别是用于预防和/或治疗疼痛和炎症、慢性疼痛、神经疼痛(创伤性、糖尿病性、代谢性、感染性、中毒性、抗癌治疗诱发的疼痛或医原性(hiatrog^ie)疼痛)、(骨)关节炎性疼痛、风湿性疼痛、纤维肌痛(fibromyagies)、背部疼痛、与癌症有关的疼痛、面部神经痛、头痛、偏头痛、牙疼、烧伤痛、日光灼伤、叮或咬痛、后疱疹性神经痛、肌肉疼痛、(中枢和/或外周)神经压迫疼痛、髓和/或大脑创伤痛、(髓和/或大脑)局部缺血疼痛、神经变性疼痛、(髓和/或大脑)出血性血管意外的疼痛、后休克疼痛。本发明化合物可用于制备用来预防和/或治疗泌尿科疾病，如膀胱机能亢进、膀胱反射亢进、膀胱不稳定、失禁症、尿急、尿失禁、膀胱炎、肾绞痛、盆腔过敏和盆腔疼痛等的药物。本发明化合物可用来制备用于预防和/或治疗妇科疾病，比如外阴痛、与输卵管炎有关的疼痛、痛经有关的疼痛的药物。还可以使用上述产品以制备用于预防和/或治疗胃肠疾病比如胃食管反流病(d6sordredur爸flexegastroesophagique)、胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良、结肠炎、IBS、Crohn疾病、胰腺炎、食道炎、肝绞痛的药物。本发明化合物还可用来制备用于治疗糖尿病的药物。同样，本发明的产品可用在预防和/或治疗呼吸疾病，比如。孝喘、咳嗽、COPD、支气管收缩和炎性疾病中。这些产品还可用来预防和/或治疗牛皮癣、瘙痒症、皮肤、眼睛或粘膜发炎、疱渗、带状疱疹。本发明化合物还用来制备用于治疗抑郁症的药物。按照本发明的另一方面，其涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种本发明的化合物，或者所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用的赋形剂。所述赋形剂根据所希望的药物形式和给药模式在本领域专业人员公知的传统赋形剂中进行选择。在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(t叩ique)、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)的活性成分，或其任选的盐、溶剂化物或水合物可以以单位给药形式，与传统的可药用的赋形剂混合，给予动物或人类以预防和/或治疗如上所述的各种疾病或障碍。32适当的单位给药形式包括口服途径形式，如片剂、软胶嚢或硬胶嚢、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液、舌下、含服(buccale)、气管内、目艮内、鼻内、吸入给药的形式、体表、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式、直肠和植入物给药形式。为了体表施用，可以以乳剂、凝胶、油膏或洗剂形式使用本发明的化合物。作为实例，本发明化合物的呈片状的给药单一形式，可含有如下的组分根据本发明的化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交联甲羧纤维素钠6.0mg玉米淀粉15.0mg羟丙基-曱基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.0mg按照盖仑制剂形式(formegaWmque)，所述单位形式的剂量使得能够每kg体重每日给药0.001~30mg活性成分。可以存在特定的情况，在这些情况中更多或更少的剂量是适当的，这些剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，对每一个病人适当的剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应来确定。按照本发明的另一方面，其还涉及治疗如上指出各种病理的方法，包括对病人给药有效剂量的本发明的化合物，或其可药用的盐或水合物或溶剂化物的一种。权利要求1.对应于式(I)的化合物其中X1表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；X2表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；X3和X4彼此独立地表示氢原子或卤素原子原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；Z1，Z2，Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，至少一个对应于氮原子和至少一个对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述氮原子或多个氮原子中的一个被定义为1位的氮，其任选地被R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；n等于0，1，2或3；Y表示芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，羟基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR1R2，硝基，NR1R2，C1-C6-硫代烷基，硫羟，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，芳基-C1-C6-亚烷基或芳基，其中芳基和芳基-C1-C6-亚烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，羟基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，芳基或杂芳基，其中Ra和Rb可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的Rc基团取代；Rc表示卤素原子，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，氰基，C(O)NR1R2，NR1R2，SO2NR1R2，NR3COR4，NR3SO2R5，OC(O)NR1R2，NR3COOR4，NR3CONR1R2，羟基，硫羟，氧代，硫代，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-氟代烷氧基，硝基或氰基；R1和R2彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基或芳基；或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂id="icf0002"file="A2007800281610003C1.tif"wi="6"he="5"top="254"left="163"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，其中所述基团任选被C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基取代；R3和R4彼此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；R5表示C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，芳基-C1-C6-亚烷基，芳基或杂芳基；R6表示氢原子或卤素原子或C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，C1-C6-硫代烷基，-S(O)-C1-C6-烷基，-S(O)2-C1-C6-烷基，芳基，芳基-C1-C6-亚烷基，杂芳基，羟基，硫羟，氧代或硫代基；R7表示氢原子，C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C3-亚烷基，C1-C6-氟代烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C7-环烷基-C1-C6-亚烷基-O-，C1-C6-氟代烷氧基，芳基，芳基-C1-C6-亚烷基或杂芳基通式(I)化合物的一个或多个氮原子可以是氧化形式；为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于Xi,X2,X3和X4彼此独立地选自氢原子或卣素原子或d-CV烷基或d-CV氟代烷基。3.根据权利要求2的式(I)化合物，特征在于Xi和X4表示氢原子；X2和X3彼此独立地选自氢原子或卣素原子或d-C6-氟代烷基。4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，特征在于Z!，Z2,Z3，Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，它们中至少两个对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述氮原子或多个氮原子中的一个被定义为l位的氮，其任选地被R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；FU和R7如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。5.根据权利要求4的式(I)化合物，特征在于Z!和Z2表示C(R6)基团和Z3和Z4表示氮原子；R6对应于氢原子。6.根据权利要求4的式(I)化合物，特征在于Zl5Z2,Z3,Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，其中一个对应于氮原子和其他的对应于C(R6)基团；在该环中存在的所述氮原子被定义为l位的氮，其任选地被R7取代，而相对于该参照氮原子的2或4位的碳原子被氧代基或硫代基取代；R6和R7如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。7.根据权利要求6的式(I)化合物，特征在于Z!和Z2表示C(R6)基团，Z3和Z4彼此独立地表示氮原子或C(R6)基团，Z3和Z4中的一个对应于C(R6)基团；R6表示氬原子或卤素原子或d-CV烷基或C,-CV氟代烷基。8.根据权利要求7的式(I)化合物，特征在于Z4表示氮原子和Z,,Z2和Z3彼此独立地表示C(R6)基团；R6表示氢原子或卣素原子或C!-C6-烷基或CrCV氟代烷基。9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物，特征在于n等于l。10.根据权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，特征在于Y表示任选地被一个或多个卣素原子取代的芳基或杂芳基。11.根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物，特征在于Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或d-CV烷基，C3-CV环烷基，C3-C-环烷基-C广C;r亚烷基，C广C6-氟代烷基，羟基，C广C6-烷氧基，(^-07-环烷基-<:1-0)-亚烷基-O-,其中Ra和Rb可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的Rc基团取代；Rc表示C!-C6-烷氧基，NEb或羟基。12.根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物，特征在于Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C]-CV烷基，CVC7-环烷基，其中Ra和Rb可以任选地被一个或多个彼此相同或不同的Rc基团取代；Rc表示氧代基。13.制备根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(IV)化合物其中X!，X2,X3,X4，Y和n如在根据权利要求1的通式(I)中所定义和B表示氯原子，与通式(V)的胺在溶剂中反应，RaRbN':4(v)其中Z!,Z2,Z3，Z4,Ra和Rb如在根据权利要求1的通式(I)中所定义。14.制备根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物的方法，特征在于使通式(IV)化合物(IV)其中X,,X2,X3,X4，Y和n如在根据权利要求1的通式(I)中所定义和B表示羟基，与通式(V)的胺在偶联剂和碱存在下在溶剂中反应H,N、、HRaRbN'(V)其中Z!，Z2,Z3,Z4,Ra和Rb如在根据权利要求1的通式(I)中所定义,15.式(Va)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>16.式(Vb)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>17.药物，特征在于它包含根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物，或式(I)化合物的可药用的盐或水合物或溶剂化物。18.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物，或这种化合物的可药用的盐，水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用的赋形剂。19.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗其中涉及TRPV1类型受体的病理。20.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用来预防或治疗疼痛、炎症、泌尿科疾病、妇科疾病、胃肠疾病、呼吸疾病、牛皮癣、瘙痒症、皮肤、眼睛或粘膜发炎、疱疹、带状疱渗等或治疗抑郁症或糖尿病。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物其中X₁表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₃-亚烷基，C₁-C₆-氟代烷基，氰基，C(O)NR₁R₂，硝基，C₁-C₆-硫代烷基，-S(O)-C₁-C₆-烷基，-S(O)₂-C₁-C₆-烷基，SO₂NR₁R₂，芳基-C₁-C₆-亚烷基，芳基或杂芳基，芳基和杂芳基任选地被取代；X₂表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₃-亚烷基，C₁-C₆-氟代烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₆-亚烷基-O-，C₁-C₆-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR₁R₂，C₁-C₆-硫代烷基，-S(O)-C₁-C₆-烷基，-S(O)₂-C₁-C₆-烷基，SO₂NR₁R₂，芳基-C₁-C₆-亚烷基，芳基或杂芳基，芳基和杂芳基任选地被取代；X₃和X₄彼此独立地表示氢原子或卤素原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₃-亚烷基，C₁-C₆-氟代烷基，C₁-C₆-烷氧基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₆-亚烷基-O-，C₁-C₆-氟代烷氧基，氰基，C(O)NR₁R₂，硝基，NR₁R₂，C₁-C₆-硫代烷基，-S(O)-C₁-C₆-烷基，-S(O)₂-C₁-C₆-烷基，SO₂NR₁R₂，NR₃COR₄，NR₃SO₂R₅，芳基-C₁-C₆-亚烷基，芳基或杂芳基，芳基和杂芳基任选地被取代；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄彼此独立地表示氮原子或C(R₆)基团；n等于0，1，2或3；Y表示任选地被取代的芳基或杂芳基；Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或C₁-C₆-烷基，C₃-C₇-环烷基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₃-亚烷基，C₁-C₆-氟代烷基，羟基，C₁-C₆-烷氧基，C₃-C₇-环烷基-C₁-C₆-亚烷基-O-，C₁-C₆-氟代烷氧基，芳基或杂芳基，Ra和Rb可以任选地被取代；它们为碱或与酸的加成盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。制备方法和治疗应用。文档编号C07D401/12GK101495469SQ200780028161公开日2009年7月29日申请日期2007年7月20日优先权日2006年7月24日发明者A·马兰达,L·杜博伊斯,Y·埃文诺申请人:赛诺菲-安万特