可以得到白藜芦醇和四羟反式茋的合成(e)-茋衍生物的新方法

专利名称：可以得到白藜芦醇和四羟反式茋的合成(e)-茋衍生物的新方法
专利说明可以得到白藜芦醇和四羟反式茋的合成(E)-茋衍生物的新方法 本发明的主题是以得到白藜芦醇和四羟反式茋为具体目标的一种合成(E)-茋衍生物的新方法。
本发明更具体地涉及一种合成本专利申请中所述的式(VI)的(E)-茋衍生物，特别是(E)-三甲基白藜芦醇、(E)-三苄基白藜芦醇和(E)-四甲基四羟反式茋的方法，这些衍生物可以得到白藜芦醇和四羟反式茋。
多羟基茋是存在于多种植物中的化合物，因其具有各式各样的治疗性能而受到特别的注意。
这些衍生物包括白藜芦醇((E)-3，5，4’-三羟基茋)和四羟反式茋((E)-3，5，3’，4’-四羟基茋)，其化学式为
白藜芦醇
四羟反式茋 白藜芦醇和四羟反式茋属于多元酚类化合物，以具有能阻止或延缓氧化应激的有害影响的抗氧化作用而闻名。
在治疗领域，白藜芦醇被列为抗血小板聚集剂，消炎药或血管舒张药，或作为细胞增生抑制剂。
这些产品已导致发展了多种合成路线，但从工业观点来看，它们不能令人满意。
所设想的合成路线，在大多数情形都要求将酚官能基以醚衍生物(一般为甲基、异丙基、苄基或甲硅烷基衍生物)或酯衍生物(一般为乙酰或苯甲酰衍生物)的形式进行保护，随后利用已知方法释放出该官能基，得到多羟基茋化合物。
在许多出版物和专利申请中，包括EP 1 466 884和WO2003/086414，描述了应用最广的得到白藜芦醇或四羟反式茋的方法。该方法包括，将被保护的羟基芳族(或多羟基芳族)醛，例如被保护的3，5-二羟基苯甲醛，与一种鏻盐，或者膦酸盐，如被保护的溴化4-羟基苄基三苯基鏻，按照“Wittig”或“Wittig-Horner”条件缩合。
然而，Wittig反应或Wittig-Horner反应通常形成(E)型(Z)型茋异构体的混合物，它们艰难分离，需要额外的步骤以便将不想要的Z型异构体，按照US 2004/00115020中所公开的利用催化剂碘，或是按照Chem.pharm.Bull.(1992).40(10)，2842-2844中所述，利用与二芳基二硫醚反应，转化成E型异构体。在这种情况下，这一额外的步骤形成了副产物，它需要一个困难的纯化步骤，这在工业上是不理想的。Z异构体向E异构体的转化可以通过Z型异构体与钯(II)络合物反应来实现，如J.Org.Chem.(2002)，67，4627-4629中所述。然而，需要使用大量的该络合物[20mol％的(MeCN)2PdCl2]使得所述方法很昂贵。
另一种用来得到白藜芦醇或四羟反式茋的常用方法，如WO2000/69430和Tetrahedron，59，(2003)，3315-3312中所述，包括利用羟基(或多羟基)苯乙酸(或其醚/酯衍生物)与(保护的或未保护的)羟基(或多羟基)芳族醛的Perkin反应，得到α-苯基肉桂酸。然后该肉桂酸衍生物进行脱羧反应(Cu/喹啉，260℃)，生成茋衍生物。
然而，后一反应需要严酷的条件(高温，污染的金属催化剂)进行脱羧作用，并且一般主要形成(2)型异构体，需要额外的异构化步骤。
合成白藜芦醇和四羟反式茋的另一方法利用Heck型反应，如在WO2005/023740中所述的3，5-二乙酰氧基苯乙烯与4-乙酰氧基溴化苯的缩合反应，或WO 2001/60774中所述的4-乙酰氧基苯乙烯与3，5-二甲氧基苯甲酰氯的缩合反应，或WO 2005/069998中所述的与3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯的缩合反应。
然而，这些反应需要使用难以得到的起始物，例如3，5-二乙酰氧基苯乙烯，而且基于钯盐的催化剂价格昂贵，在所要求的反应条件下不很稳定，这造成产率低而且变化无常。
为了解决上述合成路线的缺点和降低白藜芦醇及四羟反式茋的生产成本，本发明人发展了合成多羟基茋化合物的另一路线。
这一新路线包括从1，2-二芳基乙酮衍生物得到(E)型茋衍生物。
所得到的(E)型茋衍生物是E型异构体，它随后被去保护，得到所要的产物，例如白藜芦醇或四羟反式茋。
这一新的合成路线，除了省去了在先有技术中作为问题存在的分离E和Z异构体的步骤之外，还具有使用1，2-二芳基乙酮衍生物作为起始物的优点，它可以从例如羟基芳族酸(可任选地醚化)和羟基芳族酯等反应物以低成本得到。


图1示例说明了本专利申请中公开的合成多羟基茋的新路线。
本申请的第一个主题是一种合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中 A代表氢或OR2基团，和 R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3， 该方法的特征在于，式(IV)的1，2-二芳基乙酮作为合成的中间体起反应
其中 A代表氢或OR2基团，和 R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3。
在本发明及后文中，在R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基的场合，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。当R1、R2、R’1和R’2代表含7-16个碳原子的芳烷基时，它是例如苄基、1-苯乙基、萘甲基或1-萘乙基。
在本发明及后文中，关于取代基，术语“烷氧基”代表，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
卤素基团意味着Cl、Br、F或I。
本发明的一个优选的方面包括合成以下的式(VI)的(E)-茋衍生物 -(E)-三甲基白藜芦醇，其中A代表氢原子，R1、R’1和R’2是甲基，或 -(E)-三苄基白藜芦醇，其中A代表氢原子，R1、R’1和R’2是苄基，用于得到白藜芦醇，以及 -(E)-四甲基四羟反式茋，其中A代表-OCH3，R1、R’1和R’2是甲基，用于得到四羟反式茋。
这些式(VI)产物在文献中已有描述。
式(IV)中间体，其中A代表氢，R1、R’1和R’2各代表苄基，或者其中A代表-OCH3基团，R1、R’1和R’2各代表甲基，或者其中A代表氢，R’1和R’2代表甲基，R1代表异丙基，或者其中A代表-OR2基团，R’1和R’2代表甲基，并且R1和R2形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，n＝1，都是新产物，它们代表本发明的另一主题。
这些新的式(IV)化合物特别包括以下化合物 -1-(3，5-二苄氧基苯)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮(或3，5，4’-三苄氧基脱氧苯偶姻)； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮(或3，5，3’，4’-四甲氧基脱氧苯偶姻)； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酮，和 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酮， 它们分别用于制造以下的式(VI)衍生物； -(E)-三苄基白藜芦醇，它在后述步骤中可用来得到白藜芦醇； -(E)-四甲基白藜芦醇，它在后述步骤中可以得到白藜芦醇； -(E)-3，5-二甲氧基-4’-异丙氧基茋，和 -(E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亚甲二氧基茋。
本发明的另一个优选的方面包括从式(IV)化合物1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(或3，5，4’-三甲氧基脱氧苯偶姻)合成(E)-三甲基白藜芦醇(式(VI)化合物)。
式(IV)化合物可以用来以两种不同的方式得到作为本发明的核心的式(VI)的(E)-茋衍生物 -将式(IV)化合物还原得到式(V)的醇，然后将形成的醇脱水(路线A)； -通过式(IV)化合物与芳基磺酰肼反应，合成芳基磺酰腙化合物，然后使形成的芳基磺酰腙与碱反应(路线B)。
式(IV)的1，2-二芳基乙酮的合成 在本发明方法中使用的式(IV)的1，2-二芳基乙酮优选通过从式(III)的β-酮酯出发的脱羧反应得到
其中 A代表氢或OR2基团，和 R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3， R是含1至6个碳原子的直链或支链烷基。
在本发明及后文中，当R代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基时，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
式(III)的β-酮酯脱羧化生成结构式(IV)的酮的反应，如AdvancedOrgnic Chemistry，Reactions，Mechanisms and Structrue，John Wiley &Sons，4th edition，p.629中所示，可以在酸性条件下，于酸/溶剂对存在下，例如在浓盐酸/乙酸、浓盐酸/乙醇或硫酸/乙酸存在下，或者不加溶剂，在硼酸或酸酐存在下进行。
优选该脱羧反应在不加溶剂和1-5当量的硼酸或硼酸酐存在下，于100-180℃的温度下进行，更优选1-2当量的硼酸，或者最好是在1当量的硼酸存在下进行。
为此，本发明提供了新的式(III)化合物，其中 R代表甲基，并且 A代表氢、R1、R’1和R’2基团代表甲基或苄基， 或者A代表-OCH3基团，R1、R’1和R’2基团各代表甲基， 或者A代表氢，R’1和R’2代表甲基，R1代表异丙基， 或者A代表-OR2基团，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成一个结构为-(CH2)n的烃链，n＝1； 特别包括以下化合物 -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二苄氧苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯； -3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基-3-氧代丙酸甲酯； 这些化合物使得有可能分别得到以下的式(IV)化合物 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮； -1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮； -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酮；和 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酮； 它们可分别用于制造(E)-三甲基白藜芦醇，(E)-三苄基白藜芦醇，(E)-四甲基四羟反式茋，(E)-3，5-二甲氧基-4’-异丙氧基茋和(E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亚甲二氧基茋。
式(III)的β-酮酯可以优选地通过例如在Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，John Wiley & Sons，4thedition，p491-493中所述的醚/酯衍生物(I)与酯/酯衍生物(II)之间的Claisen型缩合反应得到，如以下所示
在式(I)和式(II)中， A代表氢或OR2基团，和 R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3，和 R和R’彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基。
在本发明中，在R’代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基的情形，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
此缩合反应通常在强碱存在下，于反应介质的回流温度，用化学计量数量的醚/酯衍生物(I)和(II)进行。
作为强碱的实例，可以提到碱金属醇盐，例如乙醇钠，或碱金属氢化物，例如氢化钠。
在实施上述方法的优选条件下，使用2-5当量的强碱，特别是2-2.5当量。
起始物醚/酯(I)和(II)可以从相应的羟基芳族酸、羟基芳族酯或醚化的羟基芳族酸出发，利用已知的方法合成，例如在J.Med.Chem.，30(11)，(1987)，2121-26；Terahedron，59，(2003)，3315-22；Chem.Lett.，11，(1999)，1193-94；J.Am.Chem.Soc.，126(32)，(2004)，9882-83中描述的方法。这些起始物是本领域技术人员容易使用的廉价的反应物。
4-羟基苯乙酸、间苯二酚羧酸或3，4-二羟基苯乙酸可以作为羟基芳族酸的实例。
合成式(VI)化合物的路线A 这一路线包括将上述的式(IV)的酮还原，以便得到式(V)的1，2-二芳基乙醇衍生物，如下式所示
其中 A代表氢或OR2基团，和 R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3。
式(IV)的酮可以通过采用或者修改例如在Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，John Wiley & Sons，4thedition，p.910-918中所述的方法进行还原。
在上述方法的优选条件下，式(IV)的酮通过金属氢化物(例如LiAlH4或NaBH4)的作用被还原成式(V)的醇。此还原反应通常用0.25-3当量的金属氢化物进行。特别是，可以使用1当量的NaBH4。
或者是，对于式(IV)的酮，其中A代表氢或OR2基团，R1、R2、R’1和R’2各自独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，n＝1至3，该还原反应可利用氢化进行。在优选的条件下，氢化反应在催化剂(例如Pd/C)存在下于溶剂(例如甲醇或乙醇)中，于3×105Pa(3巴)至50×105Pa(50巴)的氢气压力和从室温至约50℃的温度下进行。特别是，该氢化反应在5×105Pa至10×105Pa的氢气压力下，于室温和相对于式(IV)的酮的5-20％重量的Pa/C存在下进行。
这一反应特别是有可能得到以下的优选的式(V)化合物 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，和 -1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇， 特别是一种新的式(V)化合物，其中A代表氢，R1、R’1和R’2代表苄基，特别是包括1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙醇。这一新化合物是通过式(IV)化合物1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮按以上所述进行反应得到的。
一旦形成了结构式(V)的醇，就将后者在催化数量的强酸，例如硫酸、对甲苯磺酸或磷酸的存在下脱水。
优选该脱水反应在芳族溶剂(例如甲苯)中，于回流温度和相对于式(V)的醇为1-20mol％、优选为5-10mol％的催化数量的对甲苯磺酸存在下进行。反应过程中形成的水一般用共沸蒸馏法除去。按照这一步骤得到了本发明的结构(VI)的(E)-茋衍生物。
合成式(VI)化合物的路线B 此另一路线，在第一步中包括式(IV)化合物与芳基磺酰肼反应合成式(VII)的芳基磺酰腙化合物，如以下示意图所示
此反应通常在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)或芳族溶剂(例如甲苯)中进行，必要时有催化数量的酸(例如硫酸或盐酸)存在。
芳族磺酰肼化合物是文献中已知的，或有商业产品。作为实例可以提到Aldrich销售的苯基磺酰肼和对甲苯磺酰肼。
在优选的条件下，此反应使用1.1-1.5当量的过量的芳基磺酰肼，优选对甲苯磺酰肼，在乙醇或甲苯中于回流温度下进行。
这样合成的式(VII)化合物
其特征在于 Ar代表苯基，或者邻、间或对甲苯基， A代表氢或OR2基团，和 R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3。
特别是，本发明提供了新的式(VII)化合物，其特征在于 Ar代表对甲苯基，和 A代表氢，所有三个R1、R’1和R’2基团都代表甲基或苄基， 或者A代表-OCH3基团，R1、R’1和R’2基团各代表甲基， 或者A代表氢，R’1和R’2代表甲基，R1代表异丙基， 或者A代表-OR2基团，R’1和R’2代表甲基，并且R1和R2形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，n＝1。
这些新化合物特别包括以下化合物 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼， -N-[(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，和 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼； 这些化合物特别适用于根据本发明得到白藜芦醇，以及 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼和 -N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼； 这些化合物特别适合根据本发明得到四羟反式茋。
根据本发明的方法，在第二步中，通过利用或者修改在例如OrganicChemistry，Reactions，Mechanisms and Structure，John Wiley & Sons，4thedition，p.1019-1021中所述的方法，在“Shapiro”或“Banford-Stevens”条件下，使结构(VII)的芳基磺酰腙反应。
此反应通常在溶剂中和碱存在下进行，必要时在催化数量的相转移催化剂或表面活性剂存在下进行。
在实施上述方法的优选条件下，使用2-3当量的过量强碱，例如锂衍生物，如甲基锂、乙基锂、丁基锂或二异丙基氨基化锂，在非羟基化溶剂，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF或二氧六环中，于0-5℃的温度下反应。
在其它的优选条件下，在反应介质的回流温度下，在沸点至少为90℃、优选至少100℃的羟基化或非羟基化溶剂，优选非羟基化溶剂，如芳族溶剂，例如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯、乙苯或氯苯、二氧六环或乙二醇中，或在沸点至少100℃的乙二醇醚中，使用至少1当量的强碱，更优选过量的2-5当量的强碱，例如碱金属醇盐，如甲醇钠、叔丁醇钾或氨基化钠，或碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾，或碱金属碱，例如氢氧化钠或钾，或者碳酸钠或钾。
为促进碱在反应介质中的溶解，可以使用相转移催化剂，例如季铵盐，如氯化三乙基苄基铵，或聚乙二醇醚，例如Triton
在其它的优选条件下，反应在沸点至少为100℃的非羟基化溶剂中，于反应介质的回流温度下，在相对于式(VII)的芳基磺酰腙为2.1-2.2当量的叔丁醇钾和1-10mol％的Triton

存在下进行。
于是得到如上定义的式(VI)的(E)-茋衍生物，它可如后文所述地转化成多羟基茋衍生物。
特别是，本发明提供了一种新的式(VI)化合物，其特征在于 A代表氢，R’1和R’2代表甲基，R1代表异丙基。
这种新化合物包括以下化合物 (E)-3，5-二甲氧基-4’-异丙氧基茋。
本发明的一个特别优选的方面包括从如上所述的式(VII)化合物合成(E)-三甲基白藜芦醇，(E)-三苄基白藜芦醇和(E)-四甲基四羟反式茋。从式(VI)的(E)-茋衍生物制备多羟基茋衍生物(白藜芦醇和四羟反式茋) 式(VI)的(E)-茋衍生物可以用文献中已知的方法去保护。这一去保护反应可以利用或者修改例如在WO 2003/086414，WO 2001/060774，EP 1,466,884或Tetrahedron，59(18)，(2003)，3315-3321中所述的方法进行。
在优选的加工条件下，在-30℃和环境温度之间的温度下使用3-10摩尔当量的三溴化硼。
于是，按照下述的示意图得到了例如白藜芦醇形式(B代表H)的式(VIII)的(E)-羟基茋衍生物
根据此方法，可以按照本发明的方法，从以上定义的式(IV)化合物，特别是从式(VII)化合物，得到白藜芦醇和四羟反式茋。
本发明还涉及使用选自本专利申请中定义的式(I)、(II)、(III)和(IV)中至少一种化合物合成上述的式(VII)化合物的一种方法。
本发明还包括了上面定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物作为中间体在合成式(VI)的(E)-茋衍生物，特别是(E)-三甲基白藜芦醇，(E)-三苄基白藜芦醇或(E)-四甲基四羟反式茋，或是作为中间体在合成(E)-多羟基茋化合物，例如白藜芦醇或四羟反式茋中的任何应用。
以下实施例的目的是完成本说明，而不是引入对本发明的限制。
实施例1 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 24.1g的60％氢化钠/矿物油(0.601mol)，用2×60ml环己烷和60ml THF洗，加入到一只1000ml的三口圆底烧瓶中。然后在环境温度下加入48.2g 3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.243mol)在100ml THF中的溶液。将该混合物回流，于10小时内加入溶在60ml THF中的43.8g对甲氧基苯甲酸甲酯(0.243mol)。将该混合物保持回流5小时，冷却至0-5℃，在该温度下于半小时内加入乙酸(38.0g，即，0.633mol)在100mlTHF中的溶液。然后在环境温度下加入150ml水，蒸馏出THF。该介质用500ml甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，有机相用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗，用50ml水洗，在旋转蒸发仪上浓缩，回收到黄色油状的74.4gβ-酮酯粗品，即，粗产率89％。
向60g该粗制的β-酮酯中加入200ml甲醇，将此混合物保持在环境温度下搅拌1小时。随后滤出得到的沉淀，用150ml甲醇重复此操作，回收到24.7g白色固体。
将5g上述沉淀置于50ml MTBE中，加热回流，使温度回到室温，滤出不溶物(0.5g)。将滤液浓缩至干，得到的沉淀在20ml甲醇中重新浆化，加热回流。在回到室温后，滤出形成的沉淀，在滤器上用5ml甲醇洗，这样回收到3.6g白色固体，该固体熔点为76℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.75s(3H)；δ3.8s(9H)；δ5.5s(1H)；δ6.6t(1H)；δ6.9d(2H)；δ7.1d(2H)；δ7.35d(2H)； C13(Dept 135)δ52.5(COOCH3)；δ55.07和55.37(OCH3)；δ59.49(CH)；δ105.65(芳族CH)；δ106.60；114.20；130.45(芳族CH). 实施例2 3-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 18.9g 60％的氢化钠/矿物油(0.47mol)用2×50ml环己烷洗，然后用100ml THF洗，加入到1000ml圆底烧瓶中，然后加入在100ml THF中的65.7g 3，5-二苄氧基苯甲酸甲酯(0.189mol)。将反应混合物加热回流，在10小时内加入48.3g 4-苄氧基苯乙酸甲酯(0.189mol)在120ml THF中的溶液。将该混合物保持回流4小时，然后冷却至0-5℃，在该温度下加入29.4g乙酸(0.49mol)在240ml THF中的溶液。接着加入360ml水，在常压下蒸馏出THF。加入360ml MTBE，静置分离，回收有机相，用100ml碳酸氢钠饱和水溶液洗。将有机相在旋转蒸发仪上浓缩，得到106.5g粘稠的黄色油状β-酮酯，粗产率98％。
1g该产物在硅胶柱上洗脱(乙酸乙酯/庚烷，20/80)，回收到0.5g3-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯，为粘稠的浅黄色油状物。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.75s(3H)；δ5.05s(6H)；δ5.48s(1H)；δ6.78t(1H)；δ6.95d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.28d(2H). C13δ52.8(COOCH3)；δ59.6(CH)；70.1和70.4(CH2OPh)；δ107-160(芳族CH)；δ169.6(C＝O). 实施例3 3-(3，5-二甲氧基苯)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 23.8g 60％NaH/矿物油(0.59mol)加入到1升的圆底烧瓶中，在该圆底烧瓶中用2×60ml环己烷洗，然后加入溶在200ml THF中的46.7g 3，5-甲氧基苯甲酸甲酯(0.238mol)。将该混合物加热回流，于10小时内加入溶在120ml THF中的50g 3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯(0.238mol)。将此混合物保持回流2小时，冷却至0-5℃，在此温度下逐滴加入用120ml THF稀释的37.1g(0.61mol)乙酸。然后加入300ml水，蒸馏出THF。使此混合物回到环境温度，用400ml MTBE萃取，有机相同100ml水洗，将介质浓缩，回收到92.9g粘稠的黄色油状粗产物3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.75s(3H)；δ3.80s(6H)；δ3.95s(3H)；δ3.98s(3H)；δ5.5(1H)；δ6.5-7.3m(6H) C13δ52.5(COOCH3)；δ56.46和56.53(OCH3)；δ59.88(CH)；δ99.67；106.24；111.50；112.02；121.02；125.98；146.48；148.72；149.29；159.27(芳族CH)；δ167.89(C＝O)；δ198.97(COOCH3). 实施例4 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮的合成 向一只装有蒸馏头的圆底烧瓶中加入按照实施例1制备的26.7g硼酸(0.43mol)和74.4g 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯粗品(0.216mol)。进行加热，将温度逐渐升至100℃1小时，120℃1小时，140℃1小时，然后160℃4小时，同时蒸馏出轻质产物。将混合物冷却至80℃，依次加入250ml水和200ml甲苯，将该混合物在60℃保持搅拌1小时，沉降分离，回收甲苯相，用100ml碳酸氢钠饱和水溶液洗，在旋转蒸发仪上浓缩。得到的粗制的油质产物置于200ml MTBE中以使产物沉淀，滤出沉淀并干燥。于是，在干燥后得到33.6g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮，为乳白色固体，相对于起始物β-酮酯粗品，产率为54.4％。熔点93-94℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.5s(3H)；δ3.6ppm s(6H)；δ4.2s(2H)；δ6.62t(1H)；δ6.85d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.18d(2H) C13(Dept 135)δ44.6(CH2)；δ55.1和55.4(OCH3)；δ105.2；106.3；114；130.2(芳族CH). 实施例5 1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮的合成 将按照实施例2制备的34.8g粗制的3-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(0.0608mol)和7.51g硼酸(0.121mol)加入到250ml圆底烧瓶中。将反应混合物在100℃加热1小时，140℃1小时，150-155℃5小时，同时蒸馏出轻质产物。将混合物冷却至60℃，加入溶在175ml水中的8.5g粒状氢氧化钠的溶液。将混合物回流3小时，然后回到60℃，加250ml甲苯，沉降分离，回收有机相，用75ml水洗，然后将甲苯相在旋转蒸发仪上浓缩。回收到19.4g粗制的1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮。
将15g上述粗产物在140ml甲醇中回流，将混合物冷却，在20-25℃保持1小时。滤出得到的沉淀，在75ml甲醇中重新浆化，过滤，并在40℃干燥，得到7g 1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮，为白色固体，其熔点为87℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ4.15s(1H)；δ5.05s(2H)；δ5.1s(4H)；δ6.8t(1H)；δ6.95d(2H)；δ7.2d(2H)；δ7.75d(2H)；δ7.45宽峰(15H) C13δ44.5(CH2)；δ69.9(O-CH2-Ph)；δ70.2(O-CH2-Ph)；δ106.9-159.9(芳族CH)；δ197.3(C＝O). 实施例6 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮的合成 向一只250ml三口圆底烧瓶中加入90.9g按照实施例3制备的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯和30g硼酸。将该混合物在搅拌下于100℃加热1小时，120℃1小时，140℃1小时，然后160℃4小时，同时蒸馏出轻质产物。将混合物冷却至约60℃，逐滴加入226g 15％氢氧化钠溶液，将混合物在搅拌下保持回流2小时。在环境温度下用350ml甲苯萃取反应混合物，用100ml水洗。将有机相浓缩，回收到51.70g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮，为深棕色油状物。
将1g粗制的酮自25ml庚烷中纯化，除去不溶的重质油状物，放置过夜后滤出在庚烷溶液中出现的沉淀，得到0.17g纯化的酮，熔点66℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.8s(6H)；δ3.85s(6H)；δ4.2s(2H)；δ6.6-7.7多重峰(6H). C13δ45.25(CH2)；δ55.59；55.91(OCH3)；δ105.35；106.64；111.56；112.57；121.62；127.04；138.56；148.08；149.12；161.03(芳族CH)；δ197.56(C＝O). 实施例7 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇的合成 在一只加氢反应器中加入160ml甲醇，32.6g按照实施例4制备的重结晶过的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(114mmol)和3.25g 5％Pd/C(JM型87L)，在环境温度和5-6巴的压力下引入氢气10小时。在40℃滤出催化剂，使温度回到环境温度，回收到29g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，即，相对于起始物酮的产率为88.4％，熔点101-102℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ2.9m(2H)；δ3.8s(9H)；δq(1H)；δ6.3-7.2m(7H)； C13(Dept 135)δ44.9(CH2)δ55.2(OCH3)；δ75.2(CHOH)；δ99.9；103.7；113.8；130.3(芳族CH). 实施例8 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇的合成 将5g按照实施例4制备的沉淀的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.74mmol)加入到装在一只250ml三口圆底烧瓶内的75ml甲醇和62.5ml THF中。在环境温度下于约1小时内加入0.78g硼氢化钠(1.1当量)。将反应混合物保持搅拌1小时并浓缩，残余物溶在50ml水/甲醇(体积比50/50)混合物中。滤出得到的沉淀，在滤器上用25ml水/甲醇(体积比50/50)洗。回收到5g白色沉淀，根据NMR，该沉淀相应于预期的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，即，基本上定量产率。
实施例9 1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙醇的合成 将按照实施例5制备的2g(3.9mmol)重结晶的1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮加入到一只100ml的圆底烧瓶中，溶在30ml甲醇和25ml THF中。在环境温度下于1小时内分小份加入约0.147g硼氢化钠。将反应混合物保持搅拌1小时并且浓缩，加入30ml水，用60ml MTBE萃取。将MTBE相浓缩，得到2g淡黄色油状物，它随时间逐渐晶化。向此产物中加5ml甲醇，保持搅拌混合物1小时，滤出形成的白色沉淀。在35℃真空干燥后，回收到1.3g白色固体形式的1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙醇，熔点80-81℃，即，相对于起始物酮，产率为65％。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ2d(1H)；δ2.95多重峰(2H)；δ4.8多重峰(1H)；δ5.05s(4H)；δ5.1s(2H)；δ6.05t(1H)；δ6.15d(2H)；δ6.95d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.2-7.6宽峰(15H). C13δ44.88(CH2)；δ69.92(O-CH2)；δ75.2(CHOH)；δ101.17；104.98；114.78；127.31；127.80；128.44；130.11；130.40；136.97；146.36；157.54；159.86(芳族CH). 实施例10 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇的合成 将0.16g(0.5mmol)按照实施例6合成并自庚烷中纯化的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮溶在5ml甲醇中，在环境温度和搅拌下加入0.02g硼氢化钠。保持搅拌该反应混合物1小时并浓缩至干，加入5ml水，用10ml MTBE萃取。有机相用5ml水洗，浓缩，得到0.16g 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇，为无色油状物，即，定量产率。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ2.95多重峰(2H)；δ3.75s(6H)；δ3.85s(3H)；δ3.97s(3H)；δ4.8多重峰(1H)；δ6.35-7.28未判定的宽峰(6H). C13δ44.51(CH2)；δ54.34；54.78；54.88(OCH3)；δ74.29(CH-OH)；δ98.51；102.80；110.22；111.69；120.49；129.35；145.42；146.81；147.83；159.81(芳族CH). 实施例11 (E)-三甲基白藜芦醇的合成 将2g按照实施例7或8制备的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基乙醇)(6.9mmol)和0.019g对甲苯磺酸(PTSA)一水合物(6mol％)加入到装在250ml圆底三口烧瓶内的200ml甲苯中。将该混合物回流2小时30分，同时共沸蒸馏除去水。将该混合物降至环境温度，加入30ml碳酸氢钠饱和水溶液，用30ml水洗，将甲苯相浓缩，得到1.95g黄色油状物。将该油置于3.8ml甲醇中，加热回流，再回到环境温度。滤出得到的沉淀，在滤器上用1ml甲醇洗，回收到1.31g浅棕色的沉淀，其熔点为55-56℃，根据NMR，相应于三甲基白藜芦醇，即，产率为70％。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.83s(9H)；δ6.40t(1H)；δ6.68d(2H)；δ6.9d(1H)；δ6.92d(2H)；δ7.10d(1H)；δ7.48d(2H) C13δ55.32；55.37(OCH3)；δ99.73；104.49；114.27；(芳族CH)；126.68；128.84(亚乙基CH)；δ127.97；130.04；139.84；159.54；161.13(芳族CH). 实施例12 (E)-三苄基白藜芦醇的合成 将按照实施例9制备的2g 1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙醇(3.9mmol)和0.04g一水合PTSA在200ml甲苯中的溶液(6mol％)加到一只250ml圆底烧瓶中。将混合物加热回流4小时，同时利用共沸蒸馏蒸出水。将混合物冷却至环境温度，用20ml碳酸氢钠饱和水溶液洗，然后用10ml水洗，将甲苯相浓缩，得到1.95g乳白色固体。将该固体溶在8ml MTBE中，混合物在环境温度下继续搅拌2小时。滤出沉淀，在滤器上用2ml MTBE洗。得到0.99g棕色油，它随时间逐渐结晶。将该产物在环境温度下溶在4ml MTBE中。滤出得到的产物，在滤器上用少量MTBE洗，得到0.42g浅奶油色的白色3，5，4’-三苄基白藜芦醇，熔点117-118℃，其NMR谱相应于(E)-三苄基白藜芦醇。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ5.12(6H)；δ6.63t(1H)；δ6.83d(2H)；δ6.95d(1H)；δ7.02d(1H)；δ7.1d(1H)；δ7.3-7.6未判定的宽峰(16H) C13δ70.16；70.24(0-CH2)；δ101.40；105.78；115.24(芳族CH)；δ126.77(亚乙基CH)；δ127.63；128.00；128.96(芳族CH)；δ130.29(亚乙基CH)；δ137.03；139.90；158.76；160.31(芳族CH). 实施例13 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 将105.7g(0.37mol)按照实施例4制备的沉淀的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮和75.6g(0.407mol)对甲苯磺酰肼加入到在一只2升的三口圆底烧瓶内的950ml乙醇中。将混合物回流8小时，冷却至环境温度，然后滤出得到的沉淀，在滤器上用少量乙醇洗。得到133.6g淡奶油色沉淀形式的对甲苯磺酰肼(产率80％)。将产物重新浆化在400ml，然后860ml的MTBE中，得到123.6g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼白色沉淀，相对于起始物酮，产率为74％，熔点120-121℃。
NMR(CDCl3)100MHz 质子δ2.4s(3H)；δ3.8s(9H)；δ2.4s(3H)；δ3.9s(2H)；δ2.4s(3H)；δ6.4-7.8m(11H) C13δ21.4(CH3)；δ32.5(CH2)；δ55.04和55.23(OCH3)；δ143.9(C＝N)；δ100.3和161.4(CH). 实施例14 N-[1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 将5g按照实施例5制备的1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙酮、2.35g对甲苯磺酰肼(12.6mmol)在25ml乙醇中的溶液和20滴35％盐酸加入到100ml三口圆底烧瓶中。将反应混合物加热回流3小时并浓缩，残余物于环境温度下置于50ml MTBE中并搅拌1小时，然后滤出沉淀，在滤器上用少量MTBE洗，得到5.1g N-[1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，为白色沉淀形式，相对于起始物酮的产率为77％，熔点147℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ2.4s(3H)；δ3.85s(2H)；δ2.4s(3H)；δ5.0s(4H)；δ5.05s(2H)；δ2.4s(3H)；δ6.5-7.7m(26H) C13δ21.4(CH3)；δ32.5(CH2)；δ55.04和69.9(OCH2Ph)；δ143.8(C＝N)；δ100.3-159.8(芳族CH). 实施例15 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 5g(15.8mmol)按照实施例6制备的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酮和3.24g对甲苯磺酰肼(17.4mmol)加入到装在100ml三口圆底烧瓶内的33ml无水乙醇中。将混合物加热回流3小时，使温度回到环境温度，将混合物保持搅拌2小时。滤出得到的沉淀，然后在滤器上用5ml乙醇洗。得到5.25g沉淀，将其置于50ml MTBE中，回流2小时，回到环境温度后过滤，在滤器上用10ml MTBE洗。回收到5g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，为略带棕色的白色固体，相对于粗制的起始物酮，产率为65.4％，熔点132-133℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ2.5s(3H)；δ3.6s(3H)；δ3.75s(6H)；δ3.8s(3H)；δ3.85s(2H)；δ6.4-7.8m(10H) C13δ21.95(CH3)；δ33.67(CH2)；δ55.80；56.31；56.41(OCH3)；δ102.04；105.21；110.97；112.08；120.12；126.16；128.33；135.63；139.62；129.95(芳族CH)；δ144.43(C＝N)；δ148.74；150.06；154.03；161.16(芳族CH). 实施例16 (E)-三甲基白藜芦醇的合成 向一只2升的三口圆底烧瓶中加入按照实施例13制备的50g(0.110mol)N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼和27.16g(0.242mol)叔丁醇钾在含2.5g Triton

的1升甲苯中的溶液。将混合物回流3小时，冷却至环境温度，加入1升水，沉降分离，回收有机相。水相用0.4升甲苯萃取。合并的有机相在旋转蒸发仪上浓缩，得到29.6g黄色固体形式的粗产物。将该产物置于90ml乙醇中，在环境温度下搅拌过夜，得到17.4g浅橙色固体形式的3，5，4’-三甲基白藜芦醇。将该产物在34ml甲醇中重结晶，在0-5℃下过滤，得到16.6g白色固体形式的(E)-三甲基白藜芦醇，即，相对于起始物腙，产率为58％，其熔点为56-57℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.83s(9H)；δ6.40t(1H)；δ6.68d(2H)；δ6.9d(1H)；δ6.92d(2H)；δ7.10d(1H)；δ7.48d(2H) C13δ55.32；55.37(OCH3)；δ99.73；104.49；114.27(芳族CH)；126.68；128.84(亚乙基CH)；δ127.97；130.04；139.84；159.54；161.13(芳族CH). 实施例17 (E)-三甲基白藜芦醇的合成 在1.36g叔丁醇钾和0.125g Triton

存在下，于12.5ml甲苯中，使2.5g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼进行与实施例16中相同的反应，得到1.47g粗制的3，5，4’-三甲基白藜芦醇，它自5ml甲醇中重结晶，得到0.91g白色固体形式的(E)-三甲基白藜芦醇，即，相对于起始物腙，产率为63.6％。
实施例18 (E)-三苄基白藜芦醇的合成 向一只2升的三口圆底烧瓶中加入28g(41mmol)按照实施例14制备的N-[1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼和10.1g(100mmol)叔丁醇钾在含1.4g Triton

的560ml甲苯中的溶液。将该混合物回流3小时，使温度回到环境温度，加560ml水，沉降分离有机相。水相用400ml甲苯再萃取。合并的甲苯相经洗涤和浓缩后得到21.8g黄色沉淀形式的粗产物，将其置于70ml MTBE中，过滤，在滤器上用MTBE上洗，得到11.9g(E)-三苄基白藜芦醇，其熔点为118℃，即，相对于起始物腙，产率为58％。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ5.12(6H)；δ6.63t(1H)；δ6.83d(2H)；δ6.95d(1H)；δ7.02d(1H)；δ7.1d(1H)；δ7.3-7.6未判定的宽峰(16H) C13δ70.16和70.24(O-CH2)；δ101.40；105.78；115.24(芳族CH)；δ126.77(亚乙基CH)；δ127.63；128.00；128.96(芳族CH)；δ130.29(亚乙基CH)；δ137.03；139.90；158.76；160.31(芳族CH). 实施例19 (E)-三苄基白藜芦醇的合成 向一只100ml三口圆底烧瓶中加入1.46g实施例14中制备的N-[1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼(2.1mmol)，0.28g粒状氢氧化钾(85％)和含0.07g Triton

的30ml甲苯。将该混合物回流2小时。在环境温度下加入30ml水，沉降分离，回收甲苯相，用15ml水洗。将甲苯相浓缩，得到1g黄色沉淀形式的固体，将该沉淀置于4ml MTBE中，过滤后得到0.8g(E)-三苄基白藜芦醇，即，相对于起始物腙，产率为76％。
实施例20 (E)-四甲基四羟反式茋的合成 将2.6g(5.0mmol)按照实施例15制备的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼、1.24g(11.4mmol)叔丁醇钾和0.13g Tritox

加入到在一只100ml三口圆底烧瓶内的25ml甲苯中。将混合物回流3小时，使温度回到约90℃，逐滴加入15ml水，在约60℃下沉降分离该反应介质，有机相用15ml水洗，将有机相在旋转蒸发仪上浓缩，回收到1.55g浅棕色油状物。将此油加入到10ml甲醇中，使温度回到环境温度并保持2小时。滤出沉淀，在滤器上用3ml甲醇洗。回收到1.03g(E)-四甲基四羟反式茋，为略带奶油色的白色沉淀，相对于起始物腙，产率为68.6％，熔点68℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.8s(6H)；δ3.88s(3H)；δ3.92s(3H)；δ6.40t(1H)；δ6.68d(2H)；6.85d(1H)；δ6.95d(1H)；δ6.98-7.12m(3H). C13(Dept 135)δ55.38和55.97(OCH3)；δ99.75；104.40；108.84；120.08(芳族CH)；δ126.81；129.03(亚乙基CH). 实施例21 (E)-四甲基四羟反式茋的合成 2g(3.86mmol)按照实施例15制备的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，0.97g叔丁醇钾(2.1当量)和0.10g Triton

加入到装在50ml三口圆底烧瓶内的20ml1，3，5-三甲苯中。将反应混合物回流2小时，然后回到60℃的温度，加入10ml水，沉降分离，回收有机相，用5ml水洗。将有机相于5mm Hg下在最高80℃下浓缩，回收到1.06g黄色油状物。将该油在6ml甲醇中回流，使温度回到室温，保持搅拌2小时，滤出沉淀，在滤器上用2ml甲醇洗。回收0.55g(E)-四甲基四羟反式茋，为略带黄色的白色沉淀，相对于起始物腙的产率为47.8％。
实施例22 (E)-四甲基四羟反式茋的合成 将2g(3.86mmol)按照实施例15制备的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，0.431g甲醇钠和0.10g Triton

加入到在50ml三口圆底烧瓶内的20ml甲苯中。将该混合物回流5小时，冷却至约60℃，慢慢加入10ml水，在该温度下沉降分离。甲苯相用5ml水洗，有机相在旋转蒸发仪上浓缩，得到1.18g橙色油。将该油在6ml甲醇中回流，使温度回到环境温度，保持搅拌2小时，滤出沉淀，在滤器上用2ml甲醇洗。回收到0.68g(E)四甲基四羟反式茋，为略带黄色的白色沉淀，相对于起始物腙的产率为59.1％。
实施例23 (E)-四甲基四羟反式茋的合成 进行与实施例22中相同的反应，但是使用0.34g事先在圆底烧瓶中用2×5ml环己烷洗过的60％NaH/油(8.5mmol)。将该混合物保持回流3小时，按照实施例22进行处理，得到1.32g橙黄色油状物。在像实施例22一样地从7ml甲醇中沉淀之后，回收到0.66g略带橙色的白色固体形式的(E)-四甲基四羟反式茋，相对于起始物腙的产率为57.4％。
实施例24 (E)-白藜芦醇的合成 在氮气氛下向装在三口圆底烧瓶中的100ml二氯甲烷中加入37.9ml三溴化硼(约100g，400mmol)。将反应混合物冷却至约-20℃，在此温度下于1个半小时内加入溶在20ml二氯甲烷中的10.8g(约40mmol)(E)-三甲基白藜芦醇。使反应混合物在搅拌下回到环境温度，在此温度下保持搅拌4小时。然后将反应混合物慢慢倒在800g冰/水混合物上，依次用325ml和200ml MTBE萃取，有机相用2×75ml碳酸氢钠饱和水溶液洗，然后用75ml水洗。合并的有机相在旋转蒸发仪上浓缩。将固体残留物加入到100ml三氯甲烷中，过滤并干燥，得到8.1g粗制的白藜芦醇。
将该沉淀在60℃溶于乙醇，加入水产生沉淀以得到白藜芦醇，熔点262-264℃。NMR氢谱和碳谱相应于预期的产物。
实施例25 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 向一只三口圆底烧瓶中加入用2×50ml甲苯洗过的14.4g 60％氢化钠/矿物油(0.36mol)，然后加和90ml甲苯和28.3g 3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.144mol)。将该混合物加热回流，于10小时内加入溶在95ml甲苯中的30g对异丙氧基苯乙酸甲酯。将混合物保持回流2小时，然后冷却至0-5℃，慢慢加入冰乙酸(22.5g 0.374mol)在25ml甲苯中的溶液。接着，在环境温度下慢慢加入135ml水。
倒出有机相，水相用25ml甲苯萃取。将合并的有机相浓缩，得到58克粗制的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯，为深棕色的粘稠油状物。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ1.35d(6H)；δ3.75s(3H)；δ3.8s(6H)；δ4.5hept(1H)；δ5.5s(1H)；δ6.6t(1H)；δ6.85d(2H)；δ7.10d(2H)；δ7.30d(2H)； C13(Dept 135)δ22(CH3-CH)；δ52.7(COOCH3)；δ55.5(2OCH3)；δ59.7(CH-COOMe)；δ69.9(CH-CH3)；δ105.8；106.8；116.0；130.7(芳族CH). 实施例26 3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯的合成 向三口圆底烧瓶中加入用2×60ml甲苯洗过的19.7g 60％氢化钠/矿物油(0.49mol)，然后加入120ml甲苯，4g Triton

和38.6g 3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.197mol)。将混合物回流，于10小时内加入38.2g 3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯(0.197mol)在130ml甲苯中的溶液。将混合物保持回流2小时。冷却至0-5℃后逐滴加入冰乙酸(30.7g，0.51mol)在30ml甲苯中的溶液。将该混合物搅拌1小时并回到环境温度，然后慢慢加入180ml水，回收有机相。水相用40ml甲苯再萃取。将合并的有机相浓缩，得到76.5g粗制的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯，为深色的粘稠油状物。
向1g该粗产物加入1ml甲醇，生成白色沉淀，将其过滤，在滤器上用甲醇洗后干燥，该沉淀物的溶点为51℃。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.75s(3H)；δ3.8s(6H)；δ5.5s(1H)；δ5.95m(2H)；δ6.6t(1H)；δ6.8 to 7.3芳族(5H)； C13(Dept 135)δ52.8(COOCH3)；δ55.6(2OCH3)；δ59.9(CH-COOMe)；δ101.3(O-CH2-O)；δ105.9；106.8；108.6；109.8；123.1(芳族CH). 实施例27 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酮的合成 在圆底烧瓶中加入9.65g(16mol)硼酸和58g(0.16mol)按照实施例25制备的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯粗品。将混合物在150-155℃于搅拌下加热3小时，然后冷却至约80℃。加入200ml甲苯，然后加150ml水。沉降分离，回收有机相。水相用20ml甲苯再萃取。将有机相浓缩，得到48.8g粗制的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酮，为深棕色的粘稠油状物。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ1.35d(6H)；δ3.8s(6H)；δ4.2s(2H)；δ4.5hept(1H)；δ6.6t(1H)；δ6.85d(2H)；δ7.15d(2H)；δ7.20d(2H)； C13(Dept 135)δ22.1(CH3-CH)；δ44.8(CH2)；δ55.5(2OCH3)；δ69.9(CH-CH3)；δ105.3；106.5；116.1；130.5(芳族CH). 实施例28 1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酮的合成 向圆底烧瓶中加入13g(0.21mol)硼酸和75g(0.21mol)按照实施例26制备的3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯粗品。将反应混合物在140℃加热1小时，然后在150-155℃加热3小时。将混合物冷却至80℃，依次加入360ml甲苯和190ml水。沉降分离，水相用70ml甲苯再萃取。将有机相浓缩，回收到63.6g棕色固体，将其用100ml乙醇处理。滤出沉淀，在滤器上用25ml乙醇洗，干燥，得到44.7g粗制的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酮，为奶油色固体，相对于粗制的起始物酮酯，产率为71％。
将2g该产物自20ml乙醇中重结晶，得到熔点为123℃的白色沉淀。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.85s(6H)；δ4.2s(2H)；δ5.95s(2H)；δ6.65t(1H)；δ6.7-6.8m(3H)；δ7.15d(2H)； C13(Dept 135)δ45.3(CH2-CO)；δ55.6(2OCH3)；δ101.0(O-CH2-O)；δ105.4；106.5；108.5；109.9；122.6(芳族CH) 实施例29 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 将48.5g(0.14mol)按照实施例27制备的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)乙酮粗品和31.8g(0.17mol)对甲苯磺酰肼加入到在一只三口圆底烧瓶内的250ml乙醇中。将该混合物回流6小时，冷却至环境温度，将其搅拌5小时。然后滤出得到的沉淀，在滤器上用25ml乙醇洗。将沉淀置于100ml MTBE中，于环境温度下搅拌1小时，然后滤出沉淀，在滤器上用25ml MTBE洗后干燥。回收到31.4g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，为白色固体，熔点101℃，相对于粗制的起始物酮，产率为42％。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ1.35d(6H)；δ2.4s(3H)；δ3.8s(6H)；δ3.9s(2H)；δ4.5hept(1H)；δ6.4t(1H)；δ6.7d(2H)；δ6.83d(2H)；δ6.85d(2H)；δ7.25d(2H)；δ7.68d(2H)； C13(Dept 135)δ21.7(CH3)；δ22.0(CH3-CH)；δ32.7(CH2)；δ55.4(2OCH3)；δ69.9(CH-CH3)；δ101.7；104.8；116.7；128.0；128.8；129.5(芳族CH). 实施例30 N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼的合成 将42.7g(0.142mol)按照实施例28制备的1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酮和29g(0.155mol)对甲苯磺酰肼加入在三口圆底烧瓶内的270ml乙醇中。将该混合物回流5小时，冷却至室温，保持搅拌3小时，然后在0-5℃搅拌2小时。滤出得到的沉淀，在滤器上用冷却至0-5℃的20ml乙醇洗。将沉淀用100ml MTBE处理，过滤并干燥，回收到44.6g N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，为奶油色固体，熔点143-144℃，相对于起始物酮的产率为67％。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ2.4s(3H)；δ3.75s(6H)；δ3.85s(2H)；δ5.95s(2H)；δ6.35d(1H)；δ6.45t(1H)；δ6.6d(1H)；δ6.8d(2H)；δ7.25d(2H)；δ7.25s(1H)；δ7.7d(2H)； C13(Dept 135)δ21.7(CH3)；δ33.1(CH2-CN-)；δ55.5(2OCH3)；δ101.3(O-CH2-O)；δ101.7；104.8；108.2；108.8；120.6；128.0；129.5(芳族CH) 实施例31 (E)-3，5-二甲氧基-4’-异丙氧基茋的合成 向装有100ml甲苯的三口圆底烧瓶中加入19g(0.39mol)按照实施例29制备的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，9.3g叔丁醇钾(0.83mol)和1.9g Triton

将混合物加热回流3小时，冷却至约90℃，加入70ml水。沉降分离，水相用50ml甲苯再萃取。甲苯相用50ml水洗，浓缩后得到12.3g黄色的粘稠产物，将其置于10ml甲醇中保持搅拌3小时。滤出沉淀，在滤器上用甲醇洗后干燥。回收到白色固体形式的6.5g(E)-3，5-二甲氧基-4’-异丙氧基茋，熔点61℃，相对于起始物腙，产率55.6％。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ1.35d(6H)；δ3.85s(6H)；δ4.6hept(1H)；δ6.4t(1H)；δ6.7d(2H)；δ6.9d(1H)；δ6.93d(2H)；δ7.09d(1H)；δ7.45d(2H)； C13(Dept 135)δ22.5(CH3-CH)；δ55.7(2OCH3)；δ70.3(CH-CH3)；δ100.0；104.8；116.4(芳族CH)；δ126.9；128.2(CH＝)；δ129.2(芳族CH) 实施例32 (E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亚甲二氧基茋的合成 在装有190ml甲苯的三口圆底烧瓶中加入39.4g(0.084mol)按照实施例30制备的N-[1-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)亚乙基]-N’-甲苯磺酰肼，19.9g(0.177mol)叔丁醇钾，和3.9g Triton

将混合物回流4小时，冷却至约80℃，加入130ml水。沉降分离，水相用90ml甲苯再萃取。甲苯相用50ml水洗，浓缩，得到27.8g棕色固体，将其在30ml甲醇中搅拌1小时。滤出沉淀，在滤器上用甲醇洗后干燥。回收到16.6g棕色固体形式的(E)-3，5-二甲氧基-3’，4’-亚甲二氧基茋，熔点96℃，相对于起始物腙的产率为69％。
NMR(CDCl3)200MHz 质子δ3.8s(6H)；δ6s(2H)；δ6.4t(1H)；δ6.65t(2H)；δ6.8d(1H)；δ6.9d(1H)；δ6.95d(1H)；δ7.05d(1H)；δ7.25s(1H)； C13(Dept 135)δ55.5(2OCH3)；δ99.8(芳族CH)；δ101.2(O-CH2-O)；δ104.4；105.6；108.5；121.7；127.0；128.9(芳族CH)
权利要求
1.合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中
A代表氢或OR2基团，和
R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3，
其特征在于，式(III)化合物
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定义如上，R是含1-6个碳原子的直链或支链烷基，作为合成中间体进行脱羧反应，得到式(IV)化合物
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定义如上，然后将式(IV)化合物
-在醇中还原，然后使形成的醇脱水，
-或是与芳基磺酰肼反应，然后使这样形成的芳基磺酰腙与碱反应，从而得到上述的式(VI)的(E)-茋衍生物。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述的式(IV)化合物被还原成式(V)的醇
其中
A代表氢或OR2基团，和
R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3，
所述反应包括式(IV)化合物的还原，随后式(V)的1，2-二芳基乙醇衍生物脱水形成权利要求1中定义的式(VI)化合物。
3.权利要求2的方法，其特征在于，该还原反应在金属氢化物，优选硼氢化钠存在下进行。
4.权利要求2的方法，其特征在于，该还原反应通过式(IV)的酮的氢化进行，式(IV)中A代表氢或OR2基团，R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3。
5.权利要求2至4中任一项的方法，其特征在于，式(V)化合物的脱水在催化数量的强酸存在下进行。
6.权利要求1的方法，其特征在于，权利要求1中定义的式(IV)化合物与芳基磺酰肼化合物反应，生成式(VII)的芳基磺酰腙化合物中间体，
其中
Ar代表苯基或者邻、间或对甲苯基，
A代表氢或OR2基团，和
R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3，
所述的式(VII)化合物随后与强碱反应。
7.权利要求6的方法，其特征在于，该式(VII)化合物在碱金属醇盐、碱金属氢化物、碱金属碱，或者碳酸钠或钾存在下被处理，以便得到权利要求1中定义的式(VI)化合物。
8.权利要求6或7的方法，其特征在于，式(VII)化合物与强碱的反应在沸点至少为90℃的溶剂存在下进行。
9.权利要求6至8中任一项的方法，其特征在于，式(VII)化合物与强碱的反应在一种非羟基化溶剂存在下进行。
10.权利要求1的方法，其特征在于，该式(III)化合物通过式(I)的醚/酯衍生物和式(II)的醚/酯衍生物之间在强碱存在下的缩合反应得到
其中，
A代表氢或OR2基团，和
R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3，
R和R’彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基。
11.权利要求10的方法，其特征在于，式(I)和(II)的醚/酯由羟基芳族酸、羟基芳族酯或醚化的羟基芳族酸得到。
12.权利要求11的方法，其特征在于，所述的羟基芳族酸选自4-羟基苯乙酸、间苯二酚羧酸或3，4-二羟基苯乙酸得到。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其特征在于，式(VI)的(E)-茋衍生物选自(E)-三甲基白藜芦醇、(E)-三苄基白藜芦醇或(E)-四甲基四羟反式茋。
14.合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中
-A代表氢，R1、R’1和的R’2各代表苄基，
-或者A代表-OCH3基团，R1、R’1和R’2各代表甲基，
该方法的特征在于，式(IV)化合物
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定义如上，作为合成的中间体，被还原成式(V)的醇，
其中A、R1、R2、R’1和R’2的定义如上，然后使形成的醇脱水，得到上述的式(VI)的(E)-茋衍生物。
15.权利要求14的方法，其特征在于，式(IV)化合物的还原反应在金属氢化物、优选硼氢化钠存在下进行。
16.权利要求14的方法，其特征在于，式(VI)化合物的还原反应通过氢化进行。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其特征在于，式(V)化合物的脱水在催化数量的强酸存在下进行。
18.合成式(VI)的(E)-茋衍生物的方法
其中
A代表氢或OR2基团，和
R1、R2、R’1和R’2彼此独立地代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，或含7-16个碳原子的芳烷基，它可任选地被一个或多个烷氧基或卤素基团取代，R1和R2还可以形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，其中n＝1至3，
该方法的特征在于，式(IV)化合物
其中A、R1、R2、R’1的R’2的定义如上，作为合成的中间体与芳基磺酰肼反应，得到式(VII)的芳基磺酰腙
其中A、R1、R2、R’1和R’2定义如上，Ar代表苯基或者邻、间或对甲苯基，
然后使这样形成的芳基磺酰腙与碱反应，得到上述式(VI)的(E)-茋衍生物。
19.权利要求18的方法，其特征在于，权利要求18中定义的式(IV)化合物与芳基磺酰肼化合物反应，产生权利要求18中定义的式(VII)芳基磺酰腙化合物中间体，该式(VII)化合物随后与强碱反应。
20.权利要求19的方法，其特征在于，式(VII)化合物在碱金属醇盐、碱金属氢化物、碱金属碱或者碳酸钠或钾存在下被处理，以便得到权利要求18中定义的式(VI)化合物。
21.权利要求19或20中之一的方法，其特征在于，式(VII)化合物与强碱的反应在沸点至少为90℃的溶剂存在下进行。
22.权利要求19至21中任一项的方法，其特征在于，式(VII)化合物与强碱的反应在非羟基化溶剂存在下进行。
23.式(III)化合物
其中
R代表甲基，和
-A代表氢，R1、R’1和R’2代表甲基或苄基，
-或者A代表-OCH3基团，R1、R’1和R’2基团各代表甲基，
-或者A代表氢，R’1和R’2代表甲基，R1代表异丙基，
-或者A代表-OR2基团，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成结构为-(CH2)n-的烃链，n＝1。
24.式(IV)化合物
其中
-A代表氢，R1、R’1和R’2各代表苄基，
-或者A代表-OCH3基团，R1、R’1和R’2各代表甲基，
-或者A代表氢，R’1和R’2代表甲基，R1代表异丙基，
-或者A代表-OR2基团，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成结构为-(CH2)n-的烃链，n＝1。
25.式(V)化合物
其中
A代表氢，R1、R’1和R’2各代表苄基，该化合物包括1-(3，5-二苄氧基苯基)-2-(4-苄氧基苯基)乙醇。
26.式(VII)化合物
其中
Ar代表对甲苯基，和
-A代表氢，R1、R’1和R’2基团代表甲基或苄基，
-或者A代表-OCH3基团，R1、R’1和R’2基团代表甲基，
-或者A代表氢，R’1和R’2代表甲基，R1代表异丙基，
-或者A代表-OR2基团，R’1和R’2代表甲基，R1和R2形成一个结构为-(CH2)n-的烃链，n＝1。
27.权利要求10至26中任一项定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物作为合成式(VI)的(E)-茋衍生物的中间体的应用。
28.权利要求27的应用，其特征在于，式(VI)的茋衍生物选自(E)-三甲基白藜芦醇，(E)-三苄基白藜芦醇或(E)-四甲基四羟反式茋。
29.权利要求10至27中任一项定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物作为合成多羟基茋化合物的中间体的应用。
30.权利要求29的应用，其特征在于，该多羟基茋化合物是白藜芦醇或四羟反式茋。
全文摘要
本发明的主题是一种特别以得到白藜芦醇和四羟反式茋为目标的合成(E)-茋衍生物的新方法。
文档编号C07C37/055GK101495436SQ200780027871
公开日2009年7月29日 申请日期2007年7月25日 优先权日2006年7月28日
发明者A·肖蒂滕, S·朱斯, J·-C·瓦莱约斯 申请人:克拉里安特专业精细化学(法国)公司