噻二唑化合物和其使用方法

专利名称：噻二唑化合物和其使用方法
技术领域：
本发明涉及如下文所定义的噻二唑化合物；包含有效剂量的噻二唑化合物的组合物；和治疗或预防金属蛋白酶相关病症的方法，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物。

背景技术：
已知金属蛋白酶(包括基质金属蛋白酶和聚集蛋白聚糖酶)在结缔组织断裂中起作用。基质金属蛋白酶(“MMP”)构成蛋白水解酶超家族，所述蛋白水解酶在遗传学上相关且能够降解限制细胞运动的几乎所有细胞外基质和基膜组份。聚集蛋白聚糖酶是ADAMTS(具有凝血酶敏感蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶)蛋白家族的成员。聚集蛋白聚糖酶-1和聚集蛋白聚糖酶-2分别被称为ADAMTS-4和ADAMTS-5(唐(Tang)，国际生物化学与细胞生物学杂志(Int.J.Biochem.Cell.Biol.)3333-44(2001))。
所述ADAMTS家族与以下有关裂解聚集蛋白聚糖(一种软骨组份，也已知其为较大聚集的硫酸软骨素蛋白聚糖)(阿巴斯在德(Abbaszade)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)27423443-23450(1999))、前胶原加工(格里志(Golige)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)942374-2379(1997))、血管发生和肿瘤侵入(瓦兹奎兹(Vazquez)等人，生物化学杂志27423349-23357(1999))、炎症(库诺(Kuno)等人，生物化学杂志272556-562(1997))。已显示MMP也裂解聚集蛋白聚糖。
已显示聚集蛋白聚糖损失与关节炎性疾病中的关节软骨恶化有关，例如骨关节炎是侵袭至少3000万美国人的衰竭性疾病。关节软骨恶化和因而发生的慢性疼痛可严重降低生活质量。骨关节炎进程的早期及重要特征是细胞外基质中损失聚集蛋白聚糖，导致软骨的生物力学特征缺陷。同样，已知MMP和聚集蛋白聚糖酶在其中发生细胞外蛋白降解或破坏的许多病症中起作用，所述病症是例如癌症、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其它眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少和牙周病。
因此，需要诸如MMP和聚集蛋白聚糖酶的抑制剂等金属蛋白酶抑制剂。本发明可满足此需要。


发明内容
本发明涉及噻二唑化合物；包含有效剂量的噻二唑化合物的组合物；和治疗或预防诸如下述金属蛋白酶相关病症的方法关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物。
在一个实施例中，本发明提供具有式(I)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X是-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m为0或1； 各Y均为-C(R3)-； R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代或经一或多个R4基团取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2； 各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R4独立地为-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明提供具有式(II)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m为0或1； n为0或1； 各Y1独立地为-C(R3)-或-N-，其中出现的Y1至少有一个为-N-； R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代或经一或多个R4基团取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2； 各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R4独立地为-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明提供具有式(III)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； m为0或1； n为0或1； 各Y独立地为-C(R3)-或-N-； R5是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其未经取代或经一或多个R4基团取代； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2； 各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R4独立地为-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明提供具有式(IV)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X2是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-、-(CH2)m-C(O)NR2-或-(CH2)m-SO2-； 各Y独立地为-C(R3)-或-N-； m为0或1； n为0或1； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2， 其中绘示于式(IV)中的-OCH3占据其所连接的苯基环的对位或邻位或间位。
在一个实施例中，本发明提供具有式(V)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X3是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-； 各Y独立地为-C(R8)-或-N-； m为0或1； n为0或1； 各R6独立地为-H、-C1-C6烷基或-卤基； R7是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6-炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)，使得当n是0时，R7不为-H；且 各R8独立地为-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一个实施例中，本发明提供具有式(VI)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH或-(CH2)m-SO2-； 各Y独立地为-C(R3)-或-N-； m为0或1； n为0或1； 各R9独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-卤基； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2， 使得 当n是0且R2是-H、甲基、乙基、丁基、戊基或未经取代或经单-或二-取代的-(C1-C6烷基)-芳基时，每个R9和每个R3不同时为-H； 当n是0，仅一个R3基团是溴基、异丙基、乙基或甲基且其它R3基团是-H时，R9和R2不同时为-H； 当每个R9和R3基团均为-H且n是0时，R2不为萘基、甲基、丁基或戊基； 当n是0，仅一个R9基团是甲基而其它R9基团是-H，且每个R3基团均为-H或仅一个R3基团是甲基或乙基而其它R3基团是-H时，R2不为-H或甲基； 当(X)n是-CH2-且每个R9和R3基团均为-H或仅一个R9基团是甲基且其它R9和R3基团是-H时，R2不为经仅一个-卤基或一个-NO2基团取代的萘基、或经仅一个-卤基或一个-NO2基团取代的苯基； 当仅一个R9基团是甲基，n是0，且每个R3基团均为-H时，R2不为-H、甲基或-(C1-C6烷基)-(5或6-元非芳香族杂环)； 当每个R3均为-H，n是1，且每个R9均为-H或仅一个R9是-O-(C1-C6烷基)且其它R9基团是-H时，X4不为-C(O)-且R2不为丙基或甲基； 当三个R3基团是-H且各R9基团均为-H或对位上的R9基团是甲基且其它R9基团是-H，且R2是-H时，仅另外一个R3基团不为甲基、乙基或异丙基；且 当n是0且R2和每个R9均为-H时，所述R3基团在二氢吲哚环的6和7位置上不包含仅一个甲基和仅一个-卤基的情况或所述R3基团不包含仅两个甲基的情况。
在一个实施例中，本发明提供具有式(VII)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物， 其中 X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH、-(CH2)m-C(O)NR2或-(CH2)m-SO2-； 各Y独立地为-C(R3)-或-N-； m为0或1； n为0或1； 各R9独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或卤基； R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且 各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其医药上可接受的盐或水合物(下文中各单独地或共同地称为“噻二唑化合物”)可用于治疗或预防关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少、牙周病或金属蛋白酶相关病症(下文中各单独地或共同地称为“病状”)。
本发明也提供包含有效剂量的噻二唑化合物和生理上可接受的载剂或媒剂的组合物。所述组合物可用于治疗或预防病状。
本发明进一步提供治疗或预防病状的方法，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物。
本发明的详细内容在下文随附说明书中予以阐述。根据说明书和权利要求书可清楚地了解本发明的其它特征、目标和优点。出于所有目的，本说明书中所引用的所有专利、专利申请案和公开案的全文均以引用方式并入本文中。




具体实施例方式 定义和缩写 本文所用的术语“C1-C6烷基”是指具有1个至6个碳原子的直链或具支链饱和碳氢化合物。代表性C1-C6烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和新己基。除非予以说明，否则所述C1-C6烷基未经取代。
术语“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或具支链碳氢化合物。代表性C2-C6烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基和异己烯基。在一个实施例中，所述C2-C6烯基经一或多个以下基团取代-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中各R’独立地为-H或未经取代的C1-C6烷基。除非予以说明，否则所述C2-C6烯基未经取代。在一个实施例中，“C2-C6烯基”不包括烯丙基。
术语“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或具支链碳氢化合物。代表性C2-C6炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基和异己炔基。在一个实施例中，所述C2-C6炔基经一或多个以下基团取代-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中各R’独立地为-H或未经取代的C1-C6烷基。除非予以说明，否则所述C2-C6炔基未经取代。
本文以基团或基团的一部分使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。除非予以说明，否则芳基未经取代。
术语“5-或6-元芳香族或非芳香族杂环”是指其中环碳原子中的1-4个独立地经N、O或S原子代替的5-或6-元芳香族或非芳香族单环状环烷基。5-或6-元芳香族或非芳香族杂环经由环碳或环氮原子连接。在一个实施例中，5-或6-元芳香族或非芳香族杂环与苯环稠合。5-或6-元芳香族或非芳香族杂环基团的代表性实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、二氧戊环基(dioxolanyl)、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基。除非予以说明，否则所述5-或6-元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代。
本文定义中所用的碳原子的数量仅指所定义官能团的碳骨架中碳原子的数量且不包括任何与所定义官能团连接的取代基中存在的碳原子。
本文所用的术语“卤基”是指-F、-Cl、-Br或-I。
本文所用的术语“金属蛋白酶相关病症”是指调节金属蛋白酶的活性对其有益的病状。例示性金属蛋白酶相关病症包括(但不限于)关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病。
术语“金属蛋白酶调节剂”是指能够调节金属蛋白酶表达的化合物。例如，金属蛋白酶调节剂可增强金属蛋白酶表达。金属蛋白酶调节剂也可为金属蛋白酶抑制剂。
本文所用的术语“经分离的和经纯化的”是指与来自反应混合物或天然来源的其它组份分开的分离物。在某些实施例中，以分离物重量计，所述分离物含有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的化合物或所述化合物的医药上可接受的盐或水合物。
本文所用的术语“有效剂量”是指可有效治疗或预防病状的噻二唑化合物的量。
本文所用的短语“医药上可接受的盐”是指酸与噻二唑化合物的碱性氮原子的盐。例示性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))等盐。医药上可接受的盐也可为樟脑磺酸盐。术语“医药上可接受的盐”也指具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的噻二唑化合物与碱的盐。适宜碱包括(但不限于)诸如钠、钾和锂等碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁等碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌等其它金属的氢氧化物；氨和有机胺，例如未经取代或经羟基取代的单-、二-、或三-烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-、或三-(2-OH-低碳数烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟基甲基)甲基胺、N，N-二-低碳数烷基-N-(羟基-低碳数烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和其类似物。术语“医药上可接受的盐”也可包括噻二唑化合物的水合物的医药上可接受的盐。
“哺乳动物”是人类、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、母牛、猪或非人类灵长类动物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一个实施例中，哺乳动物是人类。
本文采用以下缩写且其具有所示定义ACN是乙腈；CHO是中国仓鼠卵巢；DMSO是二甲基亚砜；EtOH是乙醇；Et2O是二乙醚；HEPES是N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N′-(2-乙磺酸)；HPLC是高效液相色谱；LC/MS是液相色谱/质谱；且RFU是相对荧光单位。
噻二唑化合物 具有式(I)的噻二唑化合物 如上所述，本发明涵盖具有式(I)的噻二唑化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，其中X、Y、R1和R2与上文对于具有式(I)的噻二唑化合物所定义者相同。
在一个实施例中，Y在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，出现的Y有三个为-CH-。
在一个实施例中，出现的Y有三个为-CH-且出现的Y有一个为-C(R3)-。
在一个实施例中，X是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一实施例中，X是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一实施例中，X是-(CH2)m-SO2-。
在一个实施例中，R1是芳基。
在一个实施例中，R1是苯基。
在一个实施例中，R1是经一或多个-O-(C1-C6烷基)基团取代的苯基。
在另一实施例中，R1是2-甲氧基苯基。
在又一实施例中，R1是3-甲氧基苯基。
在再一实施例中，R1是4-甲氧基苯基。
在一个实施例中，R1是经一或多个-C1-C6烷基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一或多个甲基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一个异丙基取代的苯基。
在另一实施例中，R1是3-甲基苯基。
在另一实施例中，R1是4-甲基苯基。
在另一实施例中，R1是4-异丙基苯基。
在一个实施例中，R1是经一或多个卤基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一个氟基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一个氯基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是4-氟苯基。
在另一具体实施例中，R1是萘基。
在一个实施例中，R2是-H。
在另一实施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具体实施例中，R2是甲基。
在另一具体实施例中，R2是乙基。
在一个实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具体实施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一个实施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一实施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一实施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具体实施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一实施例中，R2是-芳基。
在具体实施例中，R2是-苯基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具体实施例中，R2是-苄基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在另一实施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Cl。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Br。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-O-(C1-C6烷基)。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCH3。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为异丙基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R3有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R3有一个为C1-C6烷基且出现的另一个R3为卤基。
在另一实施例中，出现的R3有一个为5或6-元非芳香族杂环且出现的另一个R3为卤基。
在一个实施例中，具有式(I)的化合物呈经分离和经纯化形式。
具有式(II)的噻二唑化合物 如上所述，本发明涵盖具有式(II)的噻二唑化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，其中X1、Y1、n、R1和R2与上文对于具有式(II)的噻二唑化合物所定义者相同。
在一个实施例中，出现的Y1有三个为-C(R3)-且出现的Y1有一个为-N-。
在另一实施例中，出现的Y1有两个为-C(R3)-且出现的Y1有两个为-N-。
在再一实施例中，出现的Y1有一个为-C(R3)-且出现的Y1有三个为-N-。
在一个实施例中，Y1在每次出现时均为-N-。
在一个实施例中，-C(R3)-在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，X1是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一实施例中，X1是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一实施例中，X1是-CH2-。
在再一实施例中，X1是-(CH2)m-C(O)-。
在又一实施例中，X1是-(CH2)m-SO2-。
在另一实施例中，X1是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在一个实施例中，m为1。
在另一实施例中，m为0。
在一个实施例中，n是1。
在另一实施例中，n是0。
在一个实施例中，R1是芳基。
在一个实施例中，R1是苯基。
在一个实施例中，R1是经一或多个-O-(C1-C6烷基)基团取代的苯基。
在另一实施例中，R1是2-甲氧基苯基。
在又一实施例中，R1是3-甲氧基苯基。
在再一实施例中，R1是4-甲氧基苯基。
在一个实施例中，R1是经一或多个-C1-C6烷基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一或多个甲基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一个异丙基取代的苯基。
在另一实施例中，R1是3-甲基苯基。
在另一实施例中，R1是4-甲基苯基。
在另一实施例中，R1是4-异丙基苯基。
在一个实施例中，R1是一或多个卤基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一个氟基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是经一个氯基取代的苯基。
在一个实施例中，R1是4-氟苯基。
在另一具体实施例中，R1是萘基。
在一个实施例中，R2是-H。
在另一实施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具体实施例中，R2是甲基。
在另一具体实施例中，R2是乙基。
在一个实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具体实施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一个实施例中，R2是-C(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一实施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一实施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具体实施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一实施例中，R2是-芳基。
在具体实施例中，R2是-苯基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具体实施例中，R2是-苄基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在另一实施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Cl。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Br。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-O-(C1-C6烷基)。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCH3。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为异丙基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R3有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R3有一个为C1-C6烷基且出现的另一个R3为卤基。
在另一实施例中，出现的R3有一个为5或6-元非芳香族杂环且出现的另一个R3为卤基。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为-Cl。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-Br。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-O-(C1-C6烷基)。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为-OCH3。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R4至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为异丙基。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R4有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R4有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R4有一个为C1-C6烷基且出现的另一个R4为卤基。
在另一实施例中，出现的R4有一个为5或6-元非芳香族杂环且出现的另一个R4为卤基。
在一个实施例中，具有式(II)的化合物呈经分离和经纯化形式。
具有式(III)的噻二唑化合物 如上所述，本发明涵盖具有式(III)的噻二唑化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，其中X1、Y、n、R5和R2与上文对于具有式(III)的噻二唑化合物所定义者相同。
在一个实施例中，出现的Y有三个独立地为-C(R3)-且出现的Y有一个为-N-。
在另一实施例中，出现的Y有两个独立地为-C(R3)-且出现的Y有两个为-N-。
在再一实施例中，出现的Y有一个为-C(R3)-且出现的Y有三个为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时均为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时独立地为-C(R3)-。
在具体实施例中，Y在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，-C(R3)-在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，X1是-(CH2)m-C(O)-。
在另一实施例中，X1是-CH2-。
在又一实施例中，X1是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在一个实施例中，n是1。
在另一实施例中，n是0。
在一个实施例中，R2是-H。
在另一实施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具体实施例中，R2是甲基。
在另一具体实施例中，R2是乙基。
在一个实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具体实施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一个实施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一实施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一实施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具体实施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一实施例中，R2是-芳基。
在具体实施例中，R2是-苯基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具体实施例中，R2是-苄基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在另一实施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Cl。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Br。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-O-(C1-C6烷基)。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCH3。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为异丙基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R3有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R3有一个为C1-C6烷基且出现的另一个R3为卤基。
在另一实施例中，出现的R3有一个为5或6-元非芳香族杂环且出现的另一个R3为卤基。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为-Cl。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-Br。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-O-(C1-C6烷基)。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为-OCH3。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R4至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为异丙基。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R4至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R4至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R4至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R4有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R4有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R3有一个为C1-C6烷基且出现的另一个R3为卤基。
在另一实施例中，出现的R4有一个为5或6-元非芳香族杂环且出现的另一个R4为卤基。
在一个实施例中，R5是5-元芳香族杂环； 在一个实施例中，R5是6-元芳香族杂环； 在一个实施例中，R5是5-元非芳香族杂环； 在一个实施例中，R5是6-元非芳香族杂环； 在一个实施例中，具有式(III)的化合物呈经分离和经纯化形式。
具有式(IV)的噻二唑化合物 如上所述，本发明涵盖具有式(IV)的噻二唑化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，其中X2、Y、n和R2与上文对于具有式(IV)的噻二唑化合物所定义者相同，且其中绘示于式(IV)中的-OCH3占据其所连接的苯基环的对位或邻位或间位。
在一个实施例中，出现的Y有三个独立地为-C(R3)-且出现的Y有一个为-N-。
在另一实施例中，出现的Y有两个独立地为-C(R3)-且出现的Y有两个为-N-。
在再一实施例中，出现的Y有一个为-C(R3)-且出现的Y有三个为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时均为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时独立地为-C(R3)-。
在具体实施例中，Y在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，-C(R3)-在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，X2是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一实施例中，X2是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一实施例中，X2是-CH2-。
在又一实施例中，X2是-(CH2)m-SO2-。
在另一实施例中，X2是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在一个实施例中，n是1。
在另一实施例中，n是0。
在一个实施例中，绘示于式(IV)中的-OCH3占据其所连接的苯基环的对位。
在另一实施例中，绘示于式(IV)中的-OCH3占据其所连接的苯基环的邻位。
在又一实施例中，绘示于式(IV)中的-OCH3占据其所连接的苯基环的间位。
在一个实施例中，R2是-H。
在另一实施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具体实施例中，R2是甲基。
在另一具体实施例中，R2是乙基。
在一个实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具体实施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一个实施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一实施例中，R2是-C2-C6烯基。
在另一实施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具体实施例中，R2是-CH2-OCH。
在另一实施例中，R2是-芳基。
在具体实施例中，R2是-苯基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具体实施例中，R2是-苄基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在另一实施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R3有一个为-Cl。
在另一具体实施例中，出现的R3有一个为-Br。
在另一具体实施例中，出现的R3有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-O-(C1-C6烷基)。
在具体实施例中，出现的R3有一个为-OCH3。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为异丙基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R3有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R3有一个为C1-C6烷基且出现的另一个R3为卤基。
在另一实施例中，出现的R3有一个为5或6-元非芳香族杂环且出现的另一个R3为卤基。
在一个实施例中，具有式(IV)的化合物呈经分离和经纯化形式。
具有式(IV)的化合物的例示性实例是下文列示的化合物 和其医药上可接受的盐或水合物。
具有式(V)的噻二唑化合物 如上所述，本发明涵盖具有式(V)的噻二唑化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，其中X3、Y、n、R6和R7与上文对于具有式(V)的噻二唑化合物所定义者相同。
在一个实施例中，出现的Y有三个独立地为-C(R8)-且出现的Y有一个为-N-。
在另一实施例中，出现的Y有两个独立地为-C(R8)-且出现的Y有两个为-N-。
在再一实施例中，出现的Y有一个为-C(R8)-且出现的Y有三个为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时均为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时独立地为-C(R8)-。
在一个实施例中，X3是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一实施例中，X3是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一实施例中，X3是-CH2-。
在又一实施例中，X3是-(CH2)m-SO2-。
在一个实施例中，n是1。
在另一实施例中，n是0。
在一个实施例中，m为1。
在另一实施例中，m为0。
在一个实施例中，R6在每次出现时均为-H。
在另一实施例中，出现的R6有四个为-H。
在又一实施例中，出现的R6有三个为-H。
在一个实施例中，出现的R6有一个为C1-C6烷基。
在另一实施例中，出现的R6有两个为C1-C6烷基。
在又一实施例中，出现的R6有一个为甲基。
在再一实施例中，出现的R6有一个为异丙基。
在一个实施例中，R6为卤基。
在另一实施例中，出现的R6有一个为-F。
在一个实施例中，R6在其所连接的苯基环的对位上。
在另一实施例中，R6在其所连接的苯基环的邻位上。
在又一实施例中，R6在其所连接的苯基环的间位上。
在一个实施例中，R7是H。
在另一实施例中，R7不为H。
在再一实施例中，R7是-C1-C6烷基。
在具体实施例中，R7是甲基。
在另一具体实施例中，R7是乙基。
在一个实施例中，R7是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具体实施例中，R7是-(CH2)2N(CH3)2。
在一个实施例中，R7是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一实施例中，R7是-C2-C6烯基。
在另一实施例中，R7是-C2-C6炔基。
在具体实施例中，R7是-CH2-OCH。
在另一实施例中，R7是-芳基。
在具体实施例中，R7是-苯基。
在另一实施例中，R7是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具体实施例中，R7是-苄基。
在另一实施例中，R7是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在另一实施例中，R7是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在一个实施例中，出现的R8至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R8至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R8至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R8至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R8至少有一个为异丙基。
在具体实施例中，出现的R8至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R8至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R8至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R8至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R8至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R8至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R8至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R8至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R8有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R4有两个为甲基。
在一个实施例中，具有式(V)的化合物呈经分离和经纯化形式。
具有式(VI)的噻二唑化合物 如上所述，本发明涵盖具有式(VI)的噻二唑化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，其中X4、Y、n、R9和R2与上文对于具有式(VI)的噻二唑化合物所定义者相同。
当n是0且R2是-H、甲基、乙基、丁基、戊基或未经取代或经单-或二-取代的-(C1-C6烷基)-芳基时，每个R9和每个R3不同时为-H； 当n是0，仅一个R3基团是溴基、异丙基、乙基或甲基且其它R3基团是-H时，R9和R2不同时为-H； 当每个R9和R3基团均为-H且n是0时，R2不为萘基、甲基、丁基或戊基； 当n是0，仅一个R9基团是甲基而其它R9基团是-H，且每个R3基团均为-H或仅一个R3基团是甲基或乙基而其它R3基团是-H时，R2不为-H或甲基； 当(X)n是-CH2-且每个R9和R3基团均为-H或仅一个R9基团是甲基且其它R9和R3基团是-H时，R2不为经仅一个-卤基或一个-NO2基团取代的萘基、或经仅一个-卤基或一个-NO2基团取代的苯基； 当仅一个R9基团是甲基，n是0，且每个R3基团均为-H时，R2不为-H、甲基或-(C1-C6烷基)-(5或6-元非芳香族杂环)； 当每个R3均为-H，n是1，且每个R9均为-H或仅一个R9是-O-(C1-C6烷基)且其它R9基团是-H时，X4不为-C(O)-且R2不为丙基或甲基； 当三个R3基团是-H且各R9基团均为-H或对位上的R9基团是甲基且其它R9基团是-H，且R2是-H时，仅另一个R3基团不为甲基、乙基或异丙基；且 当n是0且R2和每个R9均为-H时，所述R3基团在二氢吲哚环的6和7位置上不包含仅一个甲基和仅一个-卤基的情况或所述R3基团不包含仅两个甲基的情况。
在一个实施例中，出现的Y有三个独立地为-C(R3)-且出现的Y有一个为-N-。
在另一实施例中，出现的Y有两个独立地为-C(R3)-且出现的Y有两个为-N-。
在再一实施例中，出现的Y有一个为-C(R3)-且出现的Y有三个为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时均为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时独立地为-C(R3)-。
在具体实施例中，Y在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，-C(R3)-在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，X4是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一实施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一实施例中，X4是-CH2-。
在又一实施例中，X4是-(CH2)m-SO2-。
在另一实施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在再一实施例中，X4是-C(O)-。
在一个实施例中，n是1。
在另一实施例中，n是0。
在一个实施例中，m为1。
在另一实施例中，m为0。
在一个实施例中，R9在每次出现时均为-H。
在另一实施例中，出现的R9有四个为-H。
在又一实施例中，出现的R9有三个为-H。
在一个实施例中，出现的R9有一个为C1-C6烷基。
在另一实施例中，出现的R9有两个为C1-C6烷基。
在又一实施例中，出现的R9有一个为甲基。
在再一实施例中，出现的R9有一个为异丙基。
在另一实施例中，出现的R9有一个为叔丁基。
在一个实施例中，R9是-卤基。
在另一实施例中，出现的R9至少有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R9至少有一个为-O-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R9至少有一个为-O-甲基。
在一个实施例中，R9在其所连接的苯基环的对位上。
在另一实施例中，R9在其所连接的苯基环的邻位上。
在又一实施例中，R9在其所连接的苯基环的间位上。
在一个实施例中，R2是H。
在另一实施例中，R2不为H。
在再一实施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具体实施例中，R2是甲基。
在另一具体实施例中，R2是乙基。
在再一具体实施例中，R2是丙基。
在又一具体实施例中，R2是异丙基。
在一个实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具体实施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一个实施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一实施例中，R2是C2-C6烯基。
在一个实施例中，R2是烯丙基。
在另一实施例中，R2是C2-C6炔基。
在具体实施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一实施例中，R2是芳基。
在具体实施例中，R2是苯基。
在另一实施例中，R2是经取代的芳基。
在再一实施例中，R2是经至少一个C1-C6烷基取代的-苯基。
在具体实施例中，R2是经至少一个甲基取代的-苯基。
在另一实施例中，R2是经至少一个-卤基取代的-苯基。
在具体实施例中，R2是经至少一个-F或-Cl取代的-苯基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具体实施例中，R2是-苄基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在另一实施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为异丙基。
在实施例中，R3是-H。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCF3。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-O-C1-C6烷基。
在又一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-O-甲基。
在一个具体实施例中，出现的R3至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R3有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-F或-Cl。
在另一具体实施例中，出现的R3有两个为氟化物。
在另一具体实施例中，出现的R3有两个为氯化物。
在一个实施例中，具有式(VI)的化合物呈经分离和经纯化形式。
下文列示具有式(VI)的噻二唑化合物的例示性实例 和其医药上可接受的盐或水合物。
具有式(VII)的噻二唑化合物 在一个实施例中，本发明提供具有式(VII)的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，其中X4、Y、n、R9和R2与上文对于具有式(VII)的噻二唑化合物所定义者相同。
在一个实施例中，出现的Y有三个独立地为-C(R3)-且出现的Y有一个为-N-。
在另一实施例中，出现的Y有两个独立地为-C(R3)-且出现的Y有两个为-N-。
在再一实施例中，出现的Y有一个为-C(R3)-且出现的Y有三个为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时均为-N-。
在一个实施例中，Y在每次出现时独立地为-C(R3)-。
在具体实施例中，Y在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，-C(R3)-在每次出现时均为-CH-。
在一个实施例中，X4是-(CH2)m-C(O)O-。
在另一实施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NH-。
在又一实施例中，X4是-CH2-。
在又一实施例中，X4是-(CH2)m-SO2-。
在另一实施例中，X4是-(CH2)m-C(O)NR2-。
在再一实施例中，X4是-C(O)-。
在一个实施例中，n是1。
在另一实施例中，n是0。
在一个实施例中，m为1。
在另一实施例中，m为0。
在一个实施例中，R9在每次出现时均为-H。
在另一实施例中，出现的R9有四个为-H。
在又一实施例中，出现的R9有三个为-H。
在一个实施例中，出现的R9有一个为C1-C6烷基。
在另一实施例中，出现的R9有两个为C1-C6烷基。
在又一实施例中，出现的R9有一个为甲基。
在再一实施例中，出现的R9有一个为异丙基。
在另一实施例中，出现的R9有一个为叔丁基。
在一个实施例中，R9是-卤基。
在另一实施例中，出现的R9有一个为-F。
在一个实施例中，出现的R9至少有一个为-O-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R9至少有一个为-O-甲基。
在一个实施例中，R9在其所连接的苯基环的对位上。
在另一实施例中，R9在其所连接的苯基环的邻位上。
在又一实施例中，R9在其所连接的苯基环的间位上。
在一个实施例中，R2是H。
在另一实施例中，R2不为H。
在再一实施例中，R2是-C1-C6烷基。
在具体实施例中，R2是甲基。
在另一具体实施例中，R2是乙基。
在再一具体实施例中，R2是丙基。
在又一具体实施例中，R2是异丙基。
在一个实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2。
在具体实施例中，R2是-(CH2)2N(CH3)2。
在一个实施例中，R2是-(CH2)mC(O)O-(C1-C6烷基)。
在另一实施例中，R2是-C2-C6烯基。
在一个实施例中，R2是烯丙基。
在另一实施例中，R2是-C2-C6炔基。
在具体实施例中，R2是-CH2-C＝CH。
在另一实施例中，R2是-芳基。
在具体实施例中，R2是-苯基。
在另一实施例中，R2是经取代的-芳基。
在再一实施例中，R2是经至少一个C1-C6烷基取代的-苯基。
在具体实施例中，R2是经至少一个甲基取代的-苯基。
在具体实施例中，R2是经-CF3取代的-苯基。
在具体实施例中，R2是经-OCF3取代的-苯基。
在另一实施例中，R2是经至少一个-卤基取代的-苯基。
在具体实施例中，R2是经至少一个-F或-Cl取代的-苯基。
在另一具体实施例中，R2是经两个氟化物或两个氯化物取代的-苯基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-芳基。
在具体实施例中，R2是-苄基。
在具体实施例中，R2是经至少一个C1-C6烷基取代的-苄基。
在具体实施例中，R2是经至少一个-卤基取代的-苄基。
在具体实施例中，R2是经至少一个-CF3取代的-苄基。
在具体实施例中，R2是经至少一个-OCF3取代的-苄基。
在另一实施例中，R2是-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在另一实施例中，R2是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在一个实施例中，R3是-H。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为甲基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为乙基。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为正丙基。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为异丙基。
在实施例中，R3是-H。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-CF3。
在另一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-OCF3。
在再一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-O-C1-C6烷基。
在又一具体实施例中，出现的R3至少有一个为-O-甲基。
在一个具体实施例中，出现的R3至少有一个为-NO2。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-5或6-元芳香族或非芳香族杂环。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为哌嗪-1-基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基。
在一个实施例中，出现的R3有两个独立地为C1-C6烷基。
在具体实施例中，出现的R3有两个为甲基。
在一个实施例中，出现的R3至少有一个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R3有两个为-卤基。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Br。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-F。
在具体实施例中，出现的R3至少有一个为-Cl。
在一个实施例中，具有式(VII)的化合物呈经分离和经纯化形式。
下文列示具有式(VII)的噻二唑化合物的例示性实例 和其医药上可接受的盐或水合物。
本发明噻二唑化合物可含有一或多个不对称中心，且因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管绘示时未考虑到本发明化合物或本发明化合物的医药上可接受的盐的立体化学，但本发明包括所述光学异构体和非对映异构体、以及外消旋和经解析、对映异构体纯的R和S立体异构体、以及R和S立体异构体的其它混合物和其医药上可接受的盐。当提供立体异构体时，在一些实施例中，可提供实质上不含对应相对对映异构体的立体异构体。
另外，本发明化合物和本发明化合物的医药上可接受的盐可以互变异构体形式存在。所述互变异构体可为暂时的或可以稳定产物分离的。所述互变异构体均在本发明范围内。
制备噻二唑化合物的方法 可用于制备二苯并萘啶衍生物的方法的实例阐述于下文实例中且概括于反应图1-4中。
反应图1展示制备具有(I)-(VII)的噻二唑化合物的方法 反应图1
具有(I)-(VII)的噻二唑化合物 其中Ra是R1、R4、R6或R9；Rb是R2或R7；且Rc是R3或R8，其与对于具有式(I)-(VII)的化合物所定义者相同。
可按照阐述于汤臣(Tomchin)，俄罗斯有机化学杂志(Zhurnal OrganicheskoiKhimii.)171561(1981)和汤臣，俄罗斯有机化学杂志231305(1987)中的程序使具有式A的硫代苯甲酰肼化合物与具有式B的靛红化合物在回流条件下于乙醇中反应。
反应图2展示制备具有式A的硫代苯甲酰肼化合物的方法。
反应图2
可如韦拜尔(Werbel)等人，杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)1979，16，881中所述使具有式D的芳基溴化镁与二硫化碳在乙醚中反应并随后使用氯乙酸进行烷基化以提供具有式E的羧酸，可随后按照阐述于瑞武(Reeve)等人，加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)57444(1979)中的程序使所述羧酸与肼在碱性条件下反应以提供具有式A的硫代苯甲酰肼化合物。具有式D的芳基溴化镁可市面购得或利用揭示于科瓦兰恩(Kovalainen)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1999，42，1193中的方法自可市面购得的具有式C的芳基溴制备。
反应图3展示制备具有式B的靛红化合物的方法，其中R2不为氢。
反应图3
具有式B的各种靛红化合物可市面购得或自具有式F的靛红中间体制备。具有式F的靛红衍生物可利用阐述于以下文献中的方法制备马(Ma)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，419089(2000)；罗西特(Rossiter)，四面体快报，434671(2002)；及瑞卡斯特勒(Rewcastle)等人，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，34217(1991)。可利用阐述于以下文献中的方法来合成具有式B的靛红衍生物马克赫亚(Makhija)等人，生物有机与药物化学(Bioorganic & Medicinal Chemistry)，122317(2004)；迟延组(Chiyanzu)等人，生物有机与药物化学快报(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)，133527(2003)；艾孜孜安(Azizian)等人，合成通讯(SyntheticCommunications)，33789(2003)；辛格(Singh)等人，有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)，666263(2001)；和拉姆(Lam)等人，四面体快报，423415(2001)。
反应图4展示制备具有式F的靛红中间体的方法。
反应图4展示制备具有式F的靛红化合物的方法，具有式F的靛红化合物是用于制备具有式B的靛红化合物的有用中间体，其中R2不为氢。
反应图4
依序向水合氯醛的水溶液中添加Na2SO4水溶液、具有式G的苯胺的水溶液和浓盐酸。在高温下向所得混合物中添加盐酸羟胺水溶液以提供具有式H的羟基亚氨基中间体，随后将其用浓H2SO4处理以提供具有式F的靛红中间体。具有式F的中间体至具有式B的化合物的转化可通过所属领域的技术人员所熟知的方法达成。
治疗/预防投与和本发明组合物 由于噻二唑化合物具有活性，其可有利地用于人类和兽医医学。如上所述，噻二唑化合物可用于在有需要的哺乳动物中治疗或预防病状。
当投与给哺乳动物时，所述噻二唑化合物可以包含生理上可接受的载剂或媒剂的组合物的组份形式投与。包含噻二唑化合物的本发明组合物可经口投与。所述噻二唑化合物也可通过任何其它常用途径投与，例如通过输注或浓注、通过穿过上皮或皮肤粘膜衬里(例如，口腔、直肠或肠粘膜)吸收、通过气管内投与、或通过吸入，且可与另一生物活性剂一起投与。投与可为全身性或局部。可使用多种已知递送系统，包括囊封于脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中。
投与方法包括但不限于皮内、气管内、肌内、腹膜腔内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、经舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠、通过吸入、或局部投与，尤其投与到耳朵、鼻子、眼睛或皮肤。在一些情形下，投与使得所述噻二唑化合物释放到血流中。投与方式取决于医师的判断。
在一个实施例中，经口投与所述噻二唑化合物。
在另一实施例中，经静脉内投与所述噻二唑化合物。
在另一实施例中，局部投与所述噻二唑化合物。
在又一实施例中，经由吸入投与所述噻二唑化合物。
在其它实施例中，可能期望局部投与所述噻二唑化合物。此可通过(例如但不限于)在外科手术期间进行局部输注、在外科手术后进行局部施用(例如，结合创伤敷料)、通过注射、借助导管、通过插管、借助栓剂或灌肠、或借助植入物(所述植入物是多孔、非多孔或凝胶状材料，包括诸如硅橡胶膜(sialastic membrane)等膜或纤维)来达成。
在某些实施例中，可能期望通过任何适宜途径将所述噻二唑化合物引入到中枢神经系统、循环系统或胃肠道中，所述适宜途径包括心室内、鞘内注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌肠、和通过在外周神经邻近处注射。可通过心室内导管(例如，与诸如翁玛亚(Ommaya)储存器等储存器连接)促成心室内注射。
也可利用肺投与，例如，通过使用喷雾器的吸入器、通过插管、和与气溶胶化剂一起调配、或经由存于碳氟化合物或合成性肺表面活性剂中灌注。在某些实施例中，可将所述噻二唑化合物与传统粘合剂和诸如甘油三酸酯等赋形剂一起调配成栓剂形式。
在另一实施例中，所述噻二唑化合物可在囊泡中递送(尤其为脂质体)(参见兰格(Langer)，科学(Science)2491527-1533(1990)和洛佩兹-贝瑞斯坦(Lopez-Berestein)等人，传染病和癌症治疗中的脂质体(Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer)，317-327和353-365(1989))。
在再一实施例中，所述噻二唑化合物可在控释系统或缓释系统中递送(参见，例如，古德森(Goodson)，控释的医学应用(in Medical Applications of Controlled Release)，见上文，第2卷，第115-138页(1984))。可使用论述于兰格的综述(科学2491527-1533(1990))中的其它控释系统或缓释系统。在一个实施例中，可使用泵(兰格，科学2491527-1533(1990)；塞弗顿(Sefton)，生物医学工程CRC评论(CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.)14201(1987)；布奇沃德(Buchwald)等人，外科(Surgery)88507(1980)；和索德克(Saudek)等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)321574(1989))。在另一实施例中，可使用聚合材料(参见控释的医学应用(Medical Applications of ControlledRelease)(兰格和瓦艾兹(Wise)编辑，1974)；受控药物生物可利用性、药物产品设计和性能(Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance)(斯莫仑(Smolen)和鲍尔(Ball)编辑，1984)；润格(Ranger)和佩尔帕斯(Peppas)，大分子科学杂志-大分子化学评论(J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.)261(1983)；利维(Levy)等人，科学228190(1935)；都瑞(During)等人，神经学年刊(Ann.Neural.)25351(1989)；和霍华德(Howard)等人，神经外科杂志(J.Neurosurg.)71105(1989))。
在再一实施例中，可将控释系统或缓释系统置于噻二唑化合物的靶标附近，例如，脊柱、脑、结肠、皮肤、心脏、肺、气管或胃肠道，由此仅需要全身剂量的一部分即可。
本发明组合物可任选地包含适宜量的生理上可接受的赋形剂。
所述生理上可接受的赋形剂可为液体，例如水和油，油包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油和其类似物。所述生理上可接受的赋形剂可为盐水、金合欢树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶质二氧化硅、尿素和其类似物。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施例中，当投与给哺乳动物时所述生理上可接受的赋形剂是无菌的。当经静脉内投与所述噻二唑化合物时，水是尤其有用的赋形剂。尤其对于可注射溶液，也可使用盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液作为液体赋形剂。适宜生理上可接受的赋形剂也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇和其类似物。若需要，本发明组合物也可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明组合物可采取以下形式溶液、悬浮液、片剂、丸剂、弹丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、粉剂、缓释调配物、栓剂、乳液、气溶胶、喷雾剂或任一其它适于使用的形式。在一个实施例中，所述组合物呈胶囊形式。适宜生理上可接受的赋形剂的其它实例阐述于雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)1447-1676((Alfonso R.Gennaro)编辑，第19版，1995)中，其以引用方式并入本文中。
在一个实施例中，按照常规程序将所述噻二唑化合物调配成适于经口投与给人类的组合物。用于经口递送的组合物可呈(例如)片剂、菱形片剂、水性或油性悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂形式。经口投与的组合物可含有一或多种可使制剂医药上可口的试剂(例如，诸如果糖、天冬甜素或糖精等甜味剂；诸如薄荷、冬青油或樱桃等矫味剂；着色剂；和防腐剂)。而且，当呈片剂或丸剂形式时，所述组合物可具有包衣以延迟在胃肠道内崩解和吸收，由此在长时间内提供持续作用。围绕驱动噻二唑化合物的渗透活性平台的选择性渗透性膜也适于经口投与的组合物。在所述后者平台中，通过驱动化合物来吸取胶囊周围环境中的流体，所述化合物会膨胀以经由孔转移药剂或药剂组合物。与即刻释放调配物的有尖顶曲线相比，所述递送平台可提供实质上零级递送曲线。也可使用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯等延时材料。经口组合物可包括诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁等标准赋形剂。在一个实施例中，赋形剂为医药级。
在另一实施例中，所述噻二唑化合物可经调配用于静脉内投与。通常，用于静脉内投与的组合物包含无菌等渗水性缓冲剂。需要时，所述组合物也可包括增溶剂。用于静脉内投与的组合物可任选地包括诸如利多卡因(lignocaine)等局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。所述组合物组份可单独提供或以单位剂型混合在一起，例如，作为无水冻干粉末或不含水的浓缩物存于诸如安瓿或药囊等标明噻二唑化合物的量的密封容器中。当通过输注来投与所述噻二唑化合物时，其可用(例如)含有无菌医药级水或盐水的输液瓶来分发。当通过注射来投与所述噻二唑化合物时，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿以便在投与之前混合这些成份。
噻二唑化合物可通过控释或缓释手段或通过所属领域的技术人员所熟知的递送装置来投与。可使用所述剂型使用不同比例的(例如)羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合来提供一或多种活性成份的控释或缓释，从而提供期望释放曲线。可容易地选择与本发明活性成份一起使用的所属领域的技术人员已知的适宜控释或缓释调配物(包括本文所阐述者)。因此，本发明涵盖适于经口投与的单一单位剂型，例如(但不限于)适于控释或缓释的片剂、胶囊、胶囊锭和囊片。
在一个实施例中，控释或缓释组合物包含在最短时间内治疗或预防病状的最少量的噻二唑化合物。控释或缓释组合物的优点包括药物活性延长、给药频率降低和患者依从性提高。此外，控释或缓释组合物可有利地影响药物作用或其它特征(例如，噻二唑化合物的血液含量)的开始时间，且因此能够减少不利副作用的发生。
控释或缓释组合物可首先释放迅速产生期望的治疗或预防效果的量的噻二唑化合物，并逐渐且继续释放其它量的噻二唑化合物以在延长时间段内保持此治疗或预防效果水平。为使噻二唑化合物在体内保持恒定含量，可以一定速率自剂型释放噻二唑化合物，所述速率能够代替代谢和自体内排出的噻二唑化合物的量。活性成份的控释或缓释可能受多种条件刺激，包括但不限于pH值改变、温度改变、酶的浓度或可利用性、水的浓度或可利用性、或其它生理学条件。
可有效治疗或预防病状的噻二唑化合物的量可通过标准临床技术来确定。此外，可任选地采用活体外或活体内分析以帮助确定最佳剂量范围。拟采用的准确剂量也可视投与途径和所治疗病状的严重性而定且可根据卫生保健医师的判断来决定。然而，适宜有效剂量量在约每隔4h约10微克至约5克范围内，尽管其通常为约500mg或更少/每隔4小时。在一个实施例中，有效剂量为每隔4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g、或约5.0g。可经多个不同时间段投与等效剂量，多个不同时间段包括(但不限于)约每隔2小时、约每隔6小时、约每隔8小时、约每隔12小时、约每隔24小时、约每隔36小时、约每隔48小时、约每隔72小时、约每隔一周、约每隔两周、约每隔三周、约每隔一个月和约每隔两个月。对应于完整疗程的剂量的次数和频率可根据卫生保健医师的判断来确定。本文所述的有效剂量量是指所投与的总量；即，若投与多于一种噻二唑化合物，则有效剂量量对应于所投与的总量。
可有效治疗或预防病状的噻二唑化合物的量通常在约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天范围内，在一个实施例中为约0.1mg/kg至约50mg/kg体重/天，且在另一实施例中为约1mg/kg至约20mg/kg体重/天。
当噻二唑化合物是用于保持离体器官生存能力的溶液的组份时，可有效保持器官生存能力的溶液中噻二唑化合物的浓度介于约1nM至约1mM之间。
可在用于人类之前在活体外或活体内对噻二唑化合物的期望治疗或预防活性进行分析。可使用动物模型系统来展示安全性和功效。
用于治疗或预防病状的本发明方法可进一步包含向已投与噻二唑化合物的哺乳动物投与另一治疗剂。在一个实施例中，另一治疗剂是以有效剂量投与。
其它治疗剂的有效剂量已为所属领域的技术人员所熟知。然而，确定其它治疗剂的最佳有效剂量范围在所属领域的技术人员的范围内。在本发明的一个实施例中，将另一治疗剂投与给哺乳动物时噻二唑化合物的有效剂量小于不投与另一治疗剂时噻二唑化合物的有效剂量。在此情况下，不受限于理论，我们认为噻二唑化合物与另一治疗剂协同起作用。
在一个实施例中，另一治疗剂是抗炎剂。可用抗炎剂的实例包括(但不限于)肾上腺皮质类固醇，例如氢化可的松(Cortisol)、可的松(cortisone)、氟可的松(fluorocortisone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)和地塞米松(dexamethasone)；和非类固醇抗炎剂(NSAID)，例如阿司匹林(aspirin)、醋氨酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、二氯酚酸(diclofenac)、酮咯酸(ketorolac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、罗非昔布(rofecoxib)、塞来昔布(celecoxib)、依托度酸(etodolac)和尼美舒利(nimesulide)。
在又一实施例中，另一治疗剂是抗心血管疾病剂。可用抗心血管疾病剂的实例包括(但不限于)卡尼汀(carnitine)；硫胺素(thiamine)；利多卡因；胺碘酮(miodarone)；普鲁卡因胺(procainamide)；美西律(mexiletine)；溴苄铵托西酸盐(bretylium tosylate)；心得安(propanolol)；索他洛尔(sotalol)；和毒蕈碱受体拮抗剂，例如阿托品(atropine)、东莨菪碱(scopolamine)、后马托品(homatropine)、托吡卡胺(tropicamide)、哌仑西平(pirenzipine)、异丙托铵(ipratropium)、噻托溴铵(tiotropium)和托特罗定(tolterodine)。
噻二唑化合物与另一治疗剂可加性或(在一个实施例中)协同起作用。在一个实施例中，噻二唑化合物是与另一治疗剂同时投与。在另一实施例中，本发明组合物可进一步包含另一治疗剂。在又一实施例中，可投与包含有效剂量的噻二唑化合物和有效剂量的另一治疗剂的组合物。或者，可同时投与包含有效剂量的噻二唑化合物的组合物和包含有效剂量的另一治疗剂的不同组合物。在另一实施例中，有效剂量的噻二唑化合物是在有效剂量的另一治疗剂投与之前或之后投与。在此实施例中，在另一治疗剂发挥其治疗效果时投与噻二唑化合物，或在噻二唑化合物发挥其治疗或预防病状的预防或治疗效果时投与另一治疗剂。
可利用包含将噻二唑化合物与生理上可接受的载剂或赋形剂混合的方法来制备本发明组合物。混合可利用用于将化合物(或盐)与生理上可接受的载剂或赋形剂混合的熟知方法来达成。
噻二唑化合物的治疗或预防用途 在一个实施例中，本发明噻二唑化合物和其组合物可用作金属蛋白酶调节剂。
在另一实施例中，本发明噻二唑化合物和其组合物可用于治疗或预防病状。
在一个实施例中，本发明提供治疗或预防病状(例如金属蛋白酶相关病症)的方法，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物或其组合物。
所述噻二唑化合物和其组合物可用于治疗或预防以下病症关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病。
在一个实施例中，所述病症是骨关节炎。
在一个实施例中，本发明提供在有需要的哺乳动物中治疗或预防病症的方法，所述方法包含投与有效剂量的噻二唑化合物或其医药上可接受的盐或水合物，其中所述病症是关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少、或牙周病。
试剂盒 本发明涵盖可使本发明噻二唑化合物或组合物至哺乳动物的投与得以简化的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含单位剂量的噻二唑化合物。在一个实施例中，存于可为无菌的容器中的单位剂型所含有的有效剂量的噻二唑化合物为包含噻二唑化合物和生理上可接受的媒剂的医药组合物。在另一实施例中，存于容器中的单位剂型所含有的有效剂量的噻二唑化合物为包含呈冻干产物形式的噻二唑化合物或医药上可接受的盐的医药组合物。在此情况下，所述试剂盒可进一步包含另一含有用于重组所述冻干产物或溶解所述盐的溶液的容器。所述试剂盒也可包含关于噻二唑化合物用途的标签或印刷说明。
在又一实施例中，所述试剂盒包含单位剂型的本发明组合物。
本发明试剂盒可进一步包含一或多种用于投与本发明单位剂型的噻二唑化合物或组合物的装置。所述装置的实例包括(但不限于)任选地含有所述单位剂型的注射器、滤袋、贴片或灌肠剂。
本发明的范围并不限于实例中所揭示的具体实施例，所述实例意欲阐述本发明的数个方面且任何功能等效实施例均在本发明范围内。
实例 实例1 制备噻二唑化合物的一般方法
具有式(I)-(VII)的噻二唑化合物 将具有式A的硫代苯甲酰肼化合物(1eq)用乙醇稀释以提供浓度为约0.2mmol/mL的溶液并向所得溶液中添加具有式B的靛红类似物(1.2eq)。将所得反应加热至40℃并使其在此温度下搅拌约2小时。将反应混合物冷却至室温以提供悬浮液，过滤悬浮液并原样使用所采集的固体粗产物或经由自适当溶剂重结晶进一步纯化或使用制备型HPLC进行纯化。若在反应混合物冷却后未形成悬浮液，则向所述反应混合物中添加水直至出现油状产物。在此情况下，将液体与油状物分开以提供例示性噻二唑化合物，其经由重结晶或制备型HPLC进一步纯化。
制备型HPLC方法 若期望经由制备型HPLC实施纯化，则可使用以下条件来纯化噻二唑化合物。将粗残留物溶解于DMSO:MeCN(3:1)中，通过0.45μm GMF过滤，并在吉尔森(Gilson)HPLC上使用菲罗门(Phenomenex)露娜(LUNA)C18柱(60mm x 21.20mm(内径)，5μm粒径)用ACN/水(含有0.2％TFA或Et3N)梯度洗脱进行纯化。如下所述通过LC/MS对适当流份进行分析。合并纯净流份并在真空干燥机(Speed-Vac)中蒸发溶剂以分离出标题化合物。
实例1A 制备1-丁酰基-5-乙基靛红(K)
将5-乙基靛红(1g，5.7mmol)(J)溶解于3ml丁酸酐中并使溶液回流48h。将反应冷却至室温并过滤出沉淀并干燥以得到1-丁酰基-5-乙基靛红(K)，其为具有式B的化合物，其中R2不为氢。产率75％。
实例1B 制备5-乙基靛红(J) 向水合氯醛(15g，90.75mmol)的H2O(86ml)溶液中逐滴添加Na2SO4水溶液(80g，150ml)、4-乙基苯胺(10g，82.5mmol)的H2O(32ml)溶液和HCl 36％(7.5ml)、和盐酸羟胺(18g，69.49mmol)的H2O(70ml)溶液。将所得混合物回流2h，期间观察到有沉淀形成，随后将混合物在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀，在真空中干燥并自乙醇/水结晶以获得N-(4-乙基-苯基)-2-[(E)-羟基亚氨基]-乙酰胺。产率75％。
然后，将92ml浓H2SO4在磁力搅拌下预加热到50℃。在保持温度低于65℃下逐滴添加N-(4-乙基-苯基)-2-[(E)-羟基亚氨基]-乙酰胺(11.9g，61.9mmol)。将混合物在60℃下加热1小时，随后在室温下冷却并用冰骤冷(300ml)。将水相用乙酸乙酯萃取，用NaHCO3洗涤并经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，通过硅胶色谱法用己烷与乙酸乙酯的混合物洗脱对褐色粗残留物进行纯化。分离出8克鲜橙色固体状5-乙基靛红(J)。产率74％。
实例2 制备5′-(4-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-3′H-螺[吲哚3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物1) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5，7-二甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物1。
实例3 制备5′-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物2) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物2。
实例4 制备5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物3) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物3。
实例5 制备5-溴-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物4) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-溴二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物4。
实例6 制备5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物5) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物5。
实例7 制备5-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物6) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-甲氧基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物6。
实例8 制备5′-(4-甲氧基苯基)-1-丙-2-炔-1-基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物7) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(丙-2-炔基)二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物7。
实例9 制备5′-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3′H-螺 [吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物8) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(3-三氟甲基苯基)二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物8。
实例10 制备[5′-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-1(2H)-基] 乙酸乙酯(化合物9) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及乙基-2-(2，3-二氧代二氢吲哚-1-基)乙酸酯作为靛红化合物来制备化合物9。
实例11 制备1-苄基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物10) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-苄基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物10。
实例12 制备1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物11) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(2-(二甲基氨基)乙基)二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物11。
实例13 制备6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物12) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及6-氯二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物12。
实例14 制备5-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物13) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-氯二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物13。
实例15 制备4-(4-苄基哌嗪-1-基)-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物14) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及4-(4-苄基哌嗪-1-基)二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物14。
实例16 制备5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物15) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及6-丙基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物15。
实例17 制备5′-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物16) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-硝基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物16。
实例18 制备6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮 (化合物17) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及6-氯-7-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物17。
实例19 制备5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物18) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及7-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物18。
实例20 制备5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物19) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及6-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物19。
实例21 制备7-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物20) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及6-甲基-7-甲基氧基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物20。
实例22 制备1-乙基-5-氟-5′-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物21) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-乙基-5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物21。
实例23 制备1-苄基-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物22) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-苄基-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物22。
实例24 制备5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(2-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物23) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(2-甲基苯基)-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物23。
实例25 制备5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物24) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(4-甲基苯基)-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物24。
实例26 制备1-(4-氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物25) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(4-氯苯基)-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物25。
实例27 制备1-(3，4-二氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物26) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物26。
实例28 制备5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(3-硝基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物27) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(3-硝基苯基)-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物27。
实例29 制备1-苄基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物28) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-苄基-6-丙基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物28。
实例30 制备5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物29) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物29。
实例31 制备5-乙基-5′-(3-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物30) 利用实例1中所述的方法并使用3-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物30。
实例32 制备5′-苯基-5-(三氟甲氧基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物31) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-(三氟甲氧基)异丙基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物31。
实例33 制备5-甲基-1-(2-甲基苯基)-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物32) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(2-甲基苯基)-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物32。
实例34 制备1-苄基-5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物33) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-苄基-5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物33。
实例35 制备5，7-二甲基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物34) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5，7-二甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物34。
实例36 制备5-甲氧基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物35) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-甲氧基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物35。
实例37 制备1-(4-氯苯甲酰基)-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物36) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-(4-氯苯甲酰基)二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物36。
实例38 制备5′-(4-甲基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物37) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及6-丙基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物37。
实例39 制备1，5′-二苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物38) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-苯基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物38。
实例40 制备5，6-二氟-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物39) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5，6-二氟-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物39。
实例41 制备4，7-二氯-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物40) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及4，7-二氯-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物40。
实例42 制备1-烯丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物41) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-烯丙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物41。
实例43 制备1-异丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物42) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-异丙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物42。
实例44 制备5-乙基-5′-(4-氟苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物43) 利用实例1中所述的方法并使用4-氟-苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物43。
实例45 制备5′-(4-叔丁基苯基)-5-乙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮(化合物44) 利用实例1中所述的方法并使用4-叔丁基-苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物44。
实例46 制备1-丁酰基-5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物45) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基-苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-丁酰基-5-乙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物45。
实例47 制备1-丁酰基-5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2(1H)-酮(化合物46) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲氧基-苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-丁酰基-5-乙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物46。
实例48 制备5-乙基-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮(化合物47) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物47。
实例49 制备5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物48) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-乙基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物48。
实例50 制备5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物49) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-甲基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物49。
实例51 制备5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物50) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物50。
实例52 制备1-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物51) 利用实例1中所述的方法并使用4-甲基苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物51。
实例53 制备1-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物52) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物52。
实例54 制备5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物53) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物53。
实例55 制备5-溴-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮(化合物54) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-溴二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物54。
实例56 制备5-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物55) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及5-甲基二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物55。
实例57 制备1-乙酰基-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4] 噻二唑]-2-酮(化合物56) 利用实例1中所述的方法并使用苯并硫代酰肼作为硫代苯甲酰肼化合物及1-N-乙酰基-二氢吲哚-2，3-二酮作为靛红化合物来制备化合物56。
实例58 例示性噻二唑化合物的质谱数据 使用带有安捷伦(Agilent)MSD检测器的安捷伦1100LC/MS仪器利用以下MSD条件(对应HPLC条件在下文实例59中以(1.)给出)获得例示性噻二唑化合物的质谱数据 电离模式大气压电离-电喷雾(API-ES)； 气体温度350℃； 干燥气体11.0L/min.； 喷雾器压力55psig； 极性50％正，50％负； 毛细管电压(Vcap)3000V(正)，2500V(负)； 碎片电压80(正)，120或140(负)； 质量范围100-1000m/z； 阈值150； 步长0.15； 增益1；且 峰宽0.15min。
在沃特斯(Waters)ZQ LC/MS仪器上使用替代条件获得例示性噻二唑化合物的质谱数据，所述数据列示于下文表1中，其所列示的HPLC保留时间超过5分钟。所述替代条件较上文所给出的条件有所改动(对应替代HPLC条件在下文实例59中以(2.)给出)质谱检测器沃特斯ZQ2000MSD；质量范围100-700，毛细管电压3.2KV，锥电压20V，倍数500。
实例59 计算例示性噻二唑化合物的HPLC保留时间 使用安捷伦1100仪器并使用以下条件(1.)计算例示性噻二唑化合物的HPLC保留时间，其保留时间列示于下文表1中，短于5分钟 (1.)柱热电阿库思乐(Thermo Aquasil)C18，50 x 2.1mm，5μm 流动相A存于水中的0.1％甲酸 B存于ACN中的0.1％甲酸 流速0.800mL/min 柱温40℃ 注射体积5mL UV215、230、254、280和300nm检测 除非另外说明否则报告254nm时的纯度 溶剂梯度表 时间(min) ％B(剩余部分为％A) 0 5 2.595 4.095 4.15 5.55 使用替代HPLC条件(2.)并使用沃特斯ZQ LC/MS仪器计算例示性噻二唑化合物的HPLC保留时间，其保留时间列示于下文表1中，超过5分钟。以下是替代HPLC条件(2.) (2.)柱沃特斯艾斯特拉(Waters Xterra)MS C18 50mm x 2.1mm(内径)，3.5μm；或露娜(Luna)C18 30mm x 2.1mm(内径)，2.5μm 流速0.25ml/min 运行时间11min 柱温室温 UV254nm检测 洗脱液A)95/5水/乙腈+0.1％TFA B)5/95水/乙腈+0.1％TFA 溶剂梯度表 时间(min)％溶剂 0min 100％相A，0％相B 1min 100％相A，0％相B 5min 0％相A，100％相B 9min 0％相A，100％相B 9.1min 100％相A，0％相B 11min100％相A，0％相B 下文表1展示例示性噻二唑化合物(分别利用在实例47和48中所述的方法)的质谱数据和HPLC保留时间。
表1 实例60 例示性噻二唑化合物的聚集蛋白聚糖酶2抑制效果 利用连续活体外荧光分析，其中此分析中所用的酶是经纯化的重组人类聚集蛋白聚糖酶-2(Agg2-Phe628)(MW＝41,737)，其为在CHO细胞中表达并在使用前经纯化的全长人类聚集蛋白聚糖酶-2的截短形式。Agg2-Phe628的最终浓度为0.5μg/ml。此分析中所用的缓冲剂是50mM HEPES(pH7.5)、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS、5％甘油。此分析中所用的底物是具有ABz-TESESRGAIY-Dap(Dnp)-KK-NH2序列的合成肽(通过HPLC测定纯度大于95％，安纳思柏克(AnaSpec)公司)，其中Abz是指邻氨基苄基，此荧光基团通过能量转移至2，4-二硝基苯基而淬灭。分析中底物的最终浓度为25μM并在354nm处使用消光系数18,172M-1cm-1实施分光光度法测定。经测定，此酶/底物反应的Vmax和Km不受高达至少10％(v/v)的DMSO影响。
将例示性噻二唑化合物(一式两份)以2mM至0.01μM连续稀释于DMSO中。总反应体积为100μl。首先添加缓冲剂和酶，随后自稀释板添加10X抑制剂。包括单独酶和缓冲剂样品以获得底物裂解的最大速率。使反应在30℃下静置15分钟，随后添加底物，混合所得溶液。使所得反应物继续进行反应并在30℃下使用λex＝340nm和λem＝420nm(GeminiXS分子装置(GeminiXS Molecular Devices))以动力学模式监测40分钟。
使N2-{(2R)-2-[(1S)-1-羟基氨甲酰基-2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-4-甲基-戊酰基}-N-甲基-1-苯基丙氨酰胺(Agg2 IC50值为36+/-4nM的异羟肟酸)流过每块板(一式两份)作阳性对照用于在下列浓度下进行分析200nM、20nM和10nM，其分别对应于Agg2-Phe628活性的100％、60％和40％抑制。
数据分析 数据采集时间期间荧光强度是线性的。直线的斜率(Vmax/sec)代表起始反应速率v。在无抑制剂存在下测定底物裂解的最大速率。使用以下公式计算在抑制剂存在下活性的抑制百分比 抑制百分比(％)＝(1-v(RFU/sec))/最大速率(RFU/sec))*100 通过将每一抑制剂浓度下的起始速率v或抑制百分比％代入以下公式获得IC50值 y＝(a-d)/(1+C/IC50)^n)+d 此模型阐述具有可调节基线的S型曲线，其中 y是反应的抑制百分比％或起始速率； C是所测试抑制剂的浓度； a是C接近零时的极限响应。随C无限制增大，y趋近于其下限d； y是当C＝IC50时下渐近线与上渐近线之间的中点；且 n是希尔系数(Hill coefficient)。当响应随剂量增加而增加时n的符号为正且当响应随剂量增加而降低(抑制)时符号为负。
利用此方法获得的分析结果显示于下文表2中。
表2 NA＝不可用 实例61 MMP-13活性的活体外荧光分析 材料和方法 利用连续分析，其中底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合成肽，所述荧光基团通过能量转移至2，4-二硝基苯基而淬灭。当MMP裂解所述肽时，可观察到荧光有较大增强。分析中酶的来源是在剑桥(Cambridge)惠氏研究(Wyeth-Research)制备的MMP-13(165个氨基酸，残基104-268，19kDa)的重组人类催化结构域。所用底物是肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH。分析缓冲剂由50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35组成。96-孔板的每一孔含有200μL反应混合物，所述反应混合物由分析缓冲剂、经纯化的MMP(最终浓度为0.5nM，通过用分析缓冲剂稀释而制备)、和多种浓度的抑制剂(通过将给定抑制剂连续稀释于96-孔聚丙烯板中的DMSO中而制备)组成。随后将板在30℃下培育15分钟。通过添加底物使最终浓度为20μM并用移液管混合10次开始酶促反应。分析中DMSO的最终浓度为约6.0％。裂解反应的起始速率可在30℃下于添加底物后即刻使用荧光板读取器(330nm激发滤波片和395nm发射滤波片)测定。
结果 抑制剂浓度对抑制百分比的曲线符合以下公式y＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，此为具有希尔斜率(Hill slope)(a比d)的一般S型曲线。x是所测试抑制剂的浓度，y是抑制百分比。a是x接近零时的极限响应。随x无限制增大，y趋近于其限值d。c是曲线的拐点(IC50)。即，y是当x＝c时下渐近线与上渐近线之间的中点。b是斜率因子或希尔系数。(参见，纳爱特(Knight)等人，欧洲生物化学学会联合会快报(FEBS Lett.)，296，263-266，(1992))。
实例62 MMP-14活性的活体外荧光分析 材料和材料 利用连续分析，其中底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合成肽，所述荧光基团通过能量转移至2，4-二硝基苯基而淬灭。当MMP裂解所述肽时，可观察到荧光有较大增强。分析中酶的来源是MMP-14(177个氨基酸，对应于成熟人类酶的Tyr89-Gly265；20kDa；凯美肯国际(Chemicon International)公司，(目录号为CC1041))的重组人类催化结构域。所用底物是肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH。分析缓冲剂由50mM Hepes(pH7.4)、100mMNaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35组成。96-孔板的每一孔含有200μL反应混合物，所述反应混合物由分析缓冲剂、MMP(最终浓度为25ng/ml，通过用分析缓冲剂稀释而制备)、和多种浓度的抑制剂(通过将给定抑制剂连续稀释于96-孔聚丙烯板中的DMSO中而制备)组成。随后将板在30℃下培育15分钟。通过添加底物使最终浓度为20μM并用移液管混合10次开始酶促反应。分析中DMSO的最终浓度为约6.0％。裂解反应的起始速率是在30℃下于添加底物后即刻使用荧光板读取器(330nm激发滤波片和395nm发射滤波片)测定。
结果 抑制剂浓度对抑制百分比的曲线符合以下公式y＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，此为具有希尔斜率(Hill slope)(a比d)的一般S型曲线。x是所测试抑制剂的浓度，y是抑制百分比。a是x接近零时的极限响应。随x无限制增大，y趋近于其限值d。c是曲线的拐点(IC50)。即，y是当x＝c时下渐近线与上渐近线之间的中点。b是斜率因子或希尔系数。(参见，纳爱特等人，欧洲生物化学学会联合会快报，296，263-266，(1992))。
实例63 MMP-2活性的活体外荧光分析 材料和方法 利用连续分析，其中底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素；Mca)的合成肽，所述荧光基团通过能量转移至2，4-二硝基苯基而淬灭。当MMP裂解所述肽时，可观察到荧光有较大增强。分析中酶的来源是重组人类MMP-2(66kDa；癌基因研究产物(Oncogene Research Products)(目录号PF023，来自卡尔生物化学(Calbiochem)))。所用底物是肽Mca-PQGL-(3-[2，4-二硝基苯基]-L-2，3-二氨基丙酰基)-AR-OH。分析缓冲剂由50mM Hepes(pH7.4)、100mM NaCl、5mM CaCl2和0.005％Brij-35组成。96-孔板的每一孔含有200μL反应混合物，所述反应混合物由分析缓冲剂、MMP(最终浓度为25ng/ml，通过用分析缓冲剂稀释而制备)、和多种浓度的抑制剂(通过将给定抑制剂连续稀释于96-孔聚丙烯板中的DMSO中而制备)组成。随后将板在30℃下培育15分钟。通过添加底物使最终浓度为20μM并用移液管混合10次开始酶促反应。分析中DMSO的最终浓度为约6.0％。裂解反应的起始速率是在30℃下于添加底物后即刻使用荧光板读取器(330nm激发滤波片和395nm发射滤波片)测定。
结果 抑制剂浓度对抑制百分比的曲线符合以下公式y＝(a-d)/[1+(x/c)b]+d，此为具有希尔斜率(Hill slope)(a比d)的一般S型曲线。x是所测试抑制剂的浓度，y是抑制百分比。a是x接近零时的极限响应。随x无限制增大，y趋近于其限值d。c是曲线的拐点(IC50)。即，y是当x＝c时下渐近线与上渐近线之间的中点。b是斜率因子或希尔系数。(参见，纳爱特(Knight，C.G.)，威廉布洛克(Willenbrock，F.)和墨菲(Murphy，G.)，欧洲生物化学学会联合会快报(1992)296，263-266)。
尽管已阐释并阐述了本发明的具体实施例，但所属领域的技术人员应明了在不背离本发明精神和范围的情况下可做出各种其它改变和修改。因此，在随附权利要求书中意欲涵盖本发明范围内的所有所述改变和修改。
权利要求
1、一种具有下式的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，
其中
X是-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
m为0或1；
各Y均为-C(R3)-；
R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代或经一或多个R4基团取代；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R4独立地为-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
2、一种具有下式的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，
其中
X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
m为0或1；
n为0或1；
各Y1独立地为-C(R3)-或-N-，其中出现的Y1至少有一个为-N-；
R1是-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其中所述-芳基或-5或6-元芳香族或非芳香族杂环基团未经取代或经一或多个R4基团取代；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R4独立地为-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
3、一种具有下式的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，
其中
X1是-CH2-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-C(O)NR2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
m为0或1；
n为0或1；
各Y独立地为-C(R3)-或-N-；
R5是-5或6-元芳香族或非芳香族杂环，其未经取代或经一或多个R4基团取代；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R4独立地为-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
4、一种具有下式的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，
其中
X2是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-、-(CH2)m-C(O)NR2-或-(CH2)m-SO2-；
各Y独立地为-C(R3)-或-N-；
m为0或1；
n为0或1；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2，
其中绘示于式(IV)中的所述-OCH3占据其所连接的苯基环的对位或邻位或间位。
5、一种具有下式的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，
其中
X3是-CH2-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH-或-(CH2)m-SO2-；
各Y独立地为-C(R8)-或-N-；
m为0或1；
n为0或1；
各R6独立地为-H、-C1-C6烷基或-卤基；
R7是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6-炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)，使得当n是0时，R7不为-H；且
各R8独立地为-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
6、一种具有下式的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，
其中
X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH或-(CH2)m-SO2-；
各Y独立地为-C(R3)-或-N-；
m为0或1；
n为0或1；
各R9独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-卤基；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2，
使得
当n是0且R2是-H、甲基、乙基、丁基、戊基或未经取代或经单-或二-取代的-(C1-C6烷基)-芳基时，每个R9和每个R3不同时为-H；
当n是0，仅一个R3基团是溴基、异丙基、乙基或甲基且其它R3基团是-H时，R9和R2不同时为-H；
当每个R9和R3基团均为-H且n是0时，R2不为萘基、甲基、丁基或戊基；
当n是0，仅一个R9基团是甲基而其它R9基团是-H，且每个R3基团均为-H或仅一个R3基团是甲基或乙基而其它R3基团是-H时，R2不为-H或甲基；
当(X)n是-CH2-且每个R9和R3基团均为-H或仅一个R9基团是甲基且其它R9和R3基团是-H时，R2不为经仅一个-卤基或一个-NO2基团取代的萘基、或经仅一个-卤基或一个-NO2基团取代的苯基；
当仅一个R9基团是甲基，n是0，且每个R3基团均为-H时，R2不为-H、甲基或-(C1-C6烷基)-(5或6-元非芳香族杂环)；
当每个R3均为-H，n是1，且每个R9均为-H或仅一个R9是-O-(C1-C6烷基)且其它R9基团是-H时，X4不为-C(O)-且R2不为丙基或甲基；
当其它三个R3基团是-H且各R9基团均为-H或对位上的R9基团是甲基且其它R9基团是-H，且R2是-H时，仅一个R3基团不为甲基、乙基或异丙基；且
当n是0且R2和每个R9均为-H时，所述R3基团在二氢吲哚环的6和7位置上不包含仅一个甲基和仅一个-卤基的情况或所述R3基团不包含仅两个甲基的情况。
7、如权利要求4所述的化合物，其中Y在每次出现时均为-C(R3)-。
8、如权利要求4所述的化合物，其中Y在每次出现时均为-CH-。
9、如权利要求4所述的化合物，其中绘示于式(IV)中的所述-OCH3占据其所连接的苯基环的对位。
10、如权利要求4所述的化合物，其中绘示于式(IV)中的所述-OCH3占据其所连接的苯基环的间位。
11、如权利要求4所述的化合物，其中n是0且R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6炔基或-(C1-C6烷基)-芳基。
12、如权利要求8所述的化合物，其中出现的R3至少有一个为-卤基、-C1-C6烷基或-NO2。
13、如权利要求5所述的化合物，其中Y在每次出现时均为-C(R8)-。
14、如权利要求6所述的化合物，其中Y在每次出现时均为-C(R3)-。
15、如权利要求14所述的化合物，其中Y在每次出现时均为-CH-。
16、如权利要求14所述的化合物，其中R9在每次出现时均为-H。
17、如权利要求14所述的化合物，其中n是0且R2是-芳基、-C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)-芳基。
18、如权利要求14所述的化合物，其中出现的R3至少有一个为-C1-C6烷基、-CF3、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环或-OCF3。
19、一种化合物，其为
5′-(4-甲氧基苯基)-5，7-二甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-溴-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-1-丙-2-炔-1-基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
[5′-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-1(2H)-基]乙酸乙酯；
1-苄基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
6-氯-5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
7-甲氧基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-乙基-5-氟-5′-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-苄基-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(2-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-(4-氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-(3，4-二氯苯基)-5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1-(3-硝基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-苄基-5′-(4-甲氧基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(3-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-苯基-5-(三氟甲氧基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲基-1-(2-甲基苯基)-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-苄基-5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5，7-二甲基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲氧基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-(4-氯苯甲酰基)-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲基苯基)-6-丙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1，5′-二苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5，6-二氟-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
4，7-二氯-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-烯丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-异丙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(4-氟苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-叔丁基苯基)-5-乙基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-丁酰基-5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；或
1-丁酰基-5-乙基-5′-(4-甲氧基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
或其医药上可接受的盐或水合物。
20、一种医药组合物，其包含如权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐或水合物和生理上可接受的媒剂。
21、一种在有需要的哺乳动物中治疗或预防病症的方法，其包含投与有效剂量的如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐或水合物，其中所述病症是关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少、或牙周病。
22、一种在有需要的哺乳动物中治疗或预防病症的方法，其包含投与有效剂量的具有下式的化合物
或其医药上可接受的盐或水合物，
其中
X4是-CH2-、-C(O)-、-(CH2)m-C(O)O-、-(CH2)m-C(O)NH、-(CH2)m-C(O)NR2或-(CH2)m-SO2-；
各Y独立地为-C(R3)-或-N-；
m为0或1；
n为0或1；
各R9独立地为-H、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或卤基；
R2是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)，其中所述-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-芳基、-(C1-C6烷基)-芳基、-5或6-元芳香族或非芳香族杂环、或-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)基团未经取代或经一或多个以下基团取代-卤基、-O-C1-C6烷基、-O-C2-C6烯基、-O-C2-C6炔基、-O-芳基、-O-(C1-C6烷基)-芳基、-O-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-O-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2；且
各R3独立地为-H、-卤基、-OR2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CF3、-OCF3、-NO2、-(C1-C6烷基)-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-CH2-芳基、-(5或6-元芳香族或非芳香族杂环)-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-NHSO2(C1-C6烷基)、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)NH(C1-C6烷基)、或-C(O)N(C1-C6烷基)2，
其中所述病症是关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少、或牙周病。
23、如权利要求22所述的方法，其中所述化合物是
5-乙基-5′-苯基-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-乙基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-甲基-5′-(4-甲基苯基)-3′H-螺[吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2(1H)-酮；
1-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
5-溴-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
5-甲基-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；或
1-乙酰基-5′-苯基-3′H-螺[二氢吲哚-3，2′-[1，3，4]噻二唑]-2-酮；
或其医药上可接受的盐或水合物。
24、如权利要求21-23中任一权利要求所述的方法，其中所述病症是骨关节炎。
全文摘要
本发明涉及具有(例如)下式的噻二唑化合物；包含有效剂量的噻二唑化合物的组合物；和治疗或预防例如下述各项的金属蛋白酶相关病症的方法关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡、眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统病症、伤口愈合异常、血管发生、再狭窄、硬变、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少或牙周病，所述方法包含向有需要的哺乳动物投与有效剂量的噻二唑化合物。
文档编号C07D513/10GK101490061SQ200780026724
公开日2009年7月22日 申请日期2007年6月7日 优先权日2006年6月9日
发明者马修·G·布尔萨维奇, 萨布里纳·隆巴尔迪, 阿达姆·M·吉尔伯特 申请人:惠氏公司