用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸的利记博彩app

专利名称：：用作dp-2拮抗剂的取代的苯乙酸的利记博彩app用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸
背景技术：
：前列腺素D2(PGD》是之前敏化宿主接触变应原后激活的肥大细胞大量分泌的主要促炎介导物。PGD2能够引发与炎性疾病有关的大量病理生物学应答，包括气道收縮、白细胞内流、血管通透性提高、水肿和黏液分泌。PGD2的生物学作用是由至少3种不同的G-蛋白偶联受体介导的高亲和力受体DP-1(以前称为DP)和DP-2(以前称为孤独受体"G-蛋白受体44"，GPR44和"Th2细胞中表达的化学引诱物受体同源物"，CRTH2(参见Hirai，H.等，/2001，193(2):25561;Nagata，K.，iegw/.ifomeoW.2003，17(4):334-7)和PGD2以低亲和力结合的血栓烷A2受体TP。DP-2受体是PGD2的病理生理学作用的主要参与者。因此，靶向此受体的药物可能对疾病，特别是具有变应性组分的炎性疾病如哮喘的宿主有治疗益处(参见Huang，J.，J脸威o/./画歸/./一"2005，38(3):158-63)。DP-2在人体嗜酸细胞、嗜碱细胞和高度极化的Th2细胞中选择性表达。众所周知，这些细胞类型是炎性疾病和其它病症的参与者。化学引诱物受体DP-2的激活能在体外和体内刺激人Th2细胞、嗜酸细胞和嗜碱细胞的趋化作用，并可介导将相关细胞类型征集到患病部位并加重终端器官损伤。DP2激动剂能够直接激活炎性细胞和DP-2-介导的活化，曾报道由嗜酸细胞和嗜碱细胞释放介导物(参见Gervais，F.G.等，J」〃ergyC7/"/mm""o/(2004)，108(6):982-8;Yoshimura-Uchiyama，C.等，C//"五x/v4〃ergv2004，34(8):1283-90)。而且，Th2效应物T淋巴细胞将响应DP-2刺激而加工(elaborate)炎性细胞因子IL4、IL5和IL-13(参见Xue，L.等，//廳丽/.2005，175(10):6531-6)。进而，这些细胞因子用作炎症反应的重要调节物，并支持Th2细胞分化，肥大细胞生长、分化和IgE合成，以及嗜酸细胞的分化、浸润和存活。这表明，PGD2/DP-2通路在与PGD2产生过多或调节异常有关的疾病中用作正反馈环，并能提高病理应答。因此，干扰此通路的药物可用于治疗各种变应性和炎性疾病和其它疾病。采用雷马曲班②(贝纳斯(Baynas)，BAYu3405)的临床研究支持将PGD2拮抗剂用于治疗炎性疾病。临床研究证明，雷马曲班对鼻炎症状以及鼻灌洗液中炎症标记物的有益作用，提示它有消炎活性。最初将雷马曲班@描述为TP选择性拮抗剂，相信它对鼻炎的临床作用是TP介导的。然而，近年来发现，雷马曲班@具有双特异性，能拮抗TP和DP-2受体(参见Sugimoto，H.等，/尸/zmvnaco/.五x;.77^.2003，305(1):347-52)。由于参与过敏性鼻炎的关键炎性细胞上存在DP2以及PGD2和其它DP-2激动剂对这些细胞的刺激作用，合理地假定雷马曲班@在过敏性鼻炎中的临床益处主要是由其拮抗02受体的活性所致。因此可推知，DP2选择性拮抗剂可用于治疗过敏性鼻炎、其它炎性病症、PGD2通路失调的其它病症以及确定雷马曲班@有用的其它疾病。Minami等已证明雷马曲班@在实验性变应性结膜炎中对水肿的有效性(参见Minami，K.等，/mmw"op/z。rm。co/.2004，4(12):15315)。已证明，DP陽2在变应性疾病中起到重要作用，具体是慢性接触性过敏中发生的IgE-介导的皮肤反应(参见Mitsumori，S.，Cwr.D仏，2004，10(28):3533-8);Moroi，R.等，第30届日本实验皮肤病学学会年会(30thA皿u.Meet.Jpn.Soc.Invest.Dermato1.)(2005年4月20日-4月22日，横滨)，摘要48)。已报道许多化合物是PGD2受体调节剂和/或可用于治疗变应性和炎性疾病。WO2006021418公开了具有DP2或PGD2拮抗活性的一系列氨磺酰-苯并咪唑-1_基_乙酸化合物。WO2006021759公开了具有PGDz和DP-2调节活性的一系列联苯氧基乙酸(biphenyloxyaceticacid)衍生物，据说可用于治疗呼吸道疾病。WO2005019171、WO2004106302和WO2005054232公开了一系列乙酸陽吲哚、-H引唑和-苯并咪唑化合物，据说可用于治疗呼吸道疾病。WO2005105727公开了具有dp-2拮抗活性的苯氧基乙酸化合物。wo2005018529公开了苯氧基乙酸化合物，据说可用于治疗哮喘和鼻炎。WO2005040114和WO2005040112公开了具有DP-2或PGD2拮抗活性的一系列化合物，据说可用于治疗变态反应、哮喘和特应性皮炎。WO2004058164，美国专利公开号2005038070和WO2005007094公开了据说可用于治疗变态反应、哮喘、癌症和炎症的一系列化合物。WO2004096777公开了一系列嘧啶衍生物，可用于治疗DP-2介导的病症，包括哮喘、结膜炎、皮炎，特应性鼻炎、变应性鼻窦炎。WO2004078719公开了一系列吲哚化合物，据说可用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。美国专利公开号2004132772公开了用作DP-2拮抗剂的一系列四氢喹啉化合物，据说可用于治疗变应性哮喘和过敏性鼻炎。WO2003066046、WO2003066047、WO2003101961、WO2003101981、WO2004007451公开了一系列吲哚-乙酸，据说可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎和其它病症。WO2003097598公开了据说具有PGD2受体拮抗性的一系列化合物。美国专利号4,656,192公开了一系列环庚三烯酚酮化合物，据说是有用的抗肿瘤剂。EP1170594公开了鉴定用于治疗孤独受体DP2配体--前列腺素D2介导的病症的化合物的方法。GB1356834公开了据说具有消炎、止痛和解热活性的一系列化合物。、即便如此，市场上销售的选择性调节非胺能配体化(liganded)G-蛋白偶联受体的药物相对较少(参见BeaumontK等，BioorgMedChemLett.，2005，15(16):3658陽64)。发明概述目前，令人惊讶地发现，某些苯乙酸是强效DP-2受体拮抗剂。在某些实施方式中，相对于其它PGD2受体，苯乙酸是DP-2受体的选择性拮抗剂。预计本发明苯乙酸化合物在治疗或预防响应DP-2拮抗的医学病症或疾病，或这类医学病症或疾病有关的症状，例如具有变应性或炎性组分的疾病中特别有用。下面提供可用本发明化合物和组合物治疗或预防的病症或疾病的例子。在本发明的几个方面中，本发明提供可用于治疗或预防与炎性和/或变应性过程有关的病症和疾病的化合物、药物组合物和方法。具体说，本发明提供可用于治疗或预防哮喘、变应性病症、炎性病症、癌症和病毒感染的化合物、药物组合物和方法。本发明化合物具有以下通式结构(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)在上述通式中，l迭自cr6r7、co、cnr6或cs。A是具有1-4个环杂原子的5-14元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被1-3个RS取代基取代。Q'选自键、-C广Q亚垸基-、-C广Q杂亚垸基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-丽CONH-、-NHSOq隱、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。R1、R2、R3、R6和R7各自独立地选自H、Cl6院基、Co-6烷基芳基或Co.6垸基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被C,-6烷基、CN、0R、Q-6卤代烷基、CL6杂烷基、NR2、N02、卤素、C(O)R、C02R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(0)NR2、NRC(0)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。r4各自独立地逸自Cl6院基、0).4烷基(:3.1()环垸基、C(m烷基芳基、c0.4烷基杂芳基、Cw烯基芳基、C2.4炔基芳基、C。.4烷基杂环基、CN、氨基、NHCOR1、羟基、CL6烷氧基、oc(o)r1、-oc(m垸基芳基、oc(m垸基杂芳基、-oc(m垸基(^3.1()环垸基、OCoV烷基(:3.1()杂环垸基、00).4烷基NR8、硝基、卤素或卤代CL6烷基；或者结合在一起或与RS—起形成芳基或含有1-2个杂原子的杂环基环体系，所述杂原子选自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和杂环基部分各自任选地被l-3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自Cl6院基、CN、CONHR1、C02R1、氨基、CL6烷氧基、卤素、卤代CL6烷基或SOqR1。RS迭自Cl6焼基、0).4烷基芳基、C2,4烯基芳基、(:2.4炔基芳基、C(m烷基杂芳基，各自任选地被1-3个W取代基取代。r8各自独立地迭自Cl6院基、0).6垸基<:3.6环垸基、<:。.6烷基芳基、c0.6烷基杂芳基、氧代(oxo)、CL6垸基、CN、OR、CL6卤代垸基、Cw杂垸基、NR2、N02、齒素、C(O)R、C02R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(0)NR2、NRC(0)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。R9各自独立地选自Cl6院基、CN、OR、氧代、CL6卤代烷基、CL6杂垸基、NR2、N02、齒素、C(O)R、C02R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(0)NR2、NRC(0)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。R各自独立地选自H、Cl6焼基、C(m垸基杂芳基、C(m杂环基、(23.8环烷基或C(m烷基芳基，或连接于同一个氮原子时可组合形成含有1-4个环杂原子的5-8元环，所述环杂原子各自独立地选自氮、氧或硫。下标n独立地是0、1、2、3或4。下标q各自独立地是0、l或2。本发明也提供结构I化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和前药。前药的例子是W是CL6烷基、0).6垸基芳基或0).6烷基杂芳基的化合物，其中芳基或杂芳基部分如上所述被任选取代。本发明也提供包含式I化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。本发明也提供包括使DP-2受体接触结构I化合物的拮抗DP-2受体的方法和相对于一种或多种PGD2受体选择性激动DP-2受体的方法。本发明也提供治疗或预防对拮抗DP-2受体起反应的疾病或病症的方法以及治疗或预防与PGD2或其代谢物水平升高有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的结构I化合物。本发明还提供用本文提供的炎症或变应性组分治疗或预防炎性疾病或病症的方法。本发明还提供治疗或预防DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体，如DP-1介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的式I化合物。本发明还提供在一种或多种其它PGD2受体，如DP-1存在下选择性调节DP-2的方法，所述方法包括使细胞接触结构I化合物。通过以下说明书和权利要求书，本领域技术人员能明白本发明的其它目的、特征和优点。具体实施方式縮写和定义本文所用的縮写是惯用縮写，除非另有定义。使用了以下縮写EtOAc=乙酸乙酯，DNff^N,N-二甲基甲酰胺，NMP-N-甲基吡咯烷，THF:四氢呋喃，RT二室温，TFA:三氟乙酸，LDA二二异丙基氨基锂，n-BuLi-正丁基锂，Na2C03=碳酸钠，DME-二甲醚，K2PO^磷酸钾，CH2Cl2或DCM-二氯甲垸，EtsN二三乙胺，DIEA-胡尼碱(Hunig'sbase)或二异丙基乙胺，KOH二氢氧化钾，NaOH=氢氧化钠，TMS二三甲基甲硅烷基，Tf二三氟甲磺酰基，Bocs叔丁基羰基，Bz-苄基，IPA:异丙醇，NBS二N-溴琥珀酰胺，AIBN-偶氮二异丁腈(也称为azobisisobutylonitrile)，Pin—频那醇(pinacolato)，。32<:03=碳酸铯，HIV-人体免疫缺陷病毒，RLV二罗切白血病(Raucherleukemia)病毒，IgE-免疫球蛋白E。应注意到，本说明书和所附权利要求书所用的单数形式"一个"、"一种"和"这种"包括复数含义，除非另有明确说明。除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语"烷基"指含有所标碳原子数目(即CVQ指l-8个碳)的直链或支链或者环状烃基，或其组合，它们可以是完全饱和的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。单独或作为另一取代基一部分的术语"烯基"指含有所标碳原子数目(即CVQ指2-8个碳)和一个或多个双键的单不饱和或多不饱和的直链、支链或环状烃基，或其组合。烯基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2、4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)以及它们的高级同系物和异构体。单独或作为另一取代基一部分的术语"炔基"指含有所标碳原子数目(即C2-C8指2-8个碳)和一个或多个三键的单不饱和或多不饱和的直链或支链烃基，或其组合。炔基的例子包括乙炔基、l-和3-丙炔基、3-丁炔基以及它们的高级同系物和异构体。单独或作为另一取代基一部分的术语"亚烷基"指由烷基衍生的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-。垸基(或亚垸基)一般含有1-24个碳原子，本发明优选含有10个以下碳原子的基团。"低级垸基"或"低级亚垸基"是通常含有8个以下碳原子的短链烷基或亚烷基。术语"垸氧基"、"垸基氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)以其惯用含义使用，分别指通过氧原子、氨基或硫原子连接于该分子其余部分的烷基。相似地，术语"二烷基氨基"指连接有可能相同或不同的两个烷基的氨基。除非另有说明，单独或与另一术语组合的术语"杂垸基"指稳定的直链或支链或者环状烃基，或其组合，它由所标识数量的碳原子和1-3个杂原子组成，所述杂原子选自O、N、Si或S，其中所述氮原子和硫原子可任选被氧化，所述氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置上。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置上，包括垸基与该分子其余部分连接的位置。例子包括-CH2響CH2-0-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2--CH3、-CHrCH2、-S(0)-CH3、-CH2-CHrS(0)2-CH3、-CH=CH-0-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH-CH-N(CH3)-CH3。至多可以出现2个连续的杂原子，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-0-Si(CH3)3。用前缀如(C2-C8)指代杂垸基时，碳数目(本例为2-8)也包括杂原子。例如，CV杂烷基应包括，例如，-CH2OH(—个碳原子和一个代替碳原子的杂原子)和-CH2SH。单独或作为另一取代基一部分的术语"杂亚烷基"指由杂烷基衍生的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2_-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH厂。在杂亚垸基中，杂原子也可占据一个或两个链末端(如亚垸基氧、亚烷基二氧、亚垸基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，在亚烷基和杂亚垸基连接基团中，不限定连接基团的取向。除非另有说明，单独或与其它术语一起使用的术语"环烷基"、"杂环基"和"杂环"分别代表环状的"烷基"和"杂烷基"。因此，术语"环垸基"和"杂环"的含义分别包括在术语"烷基"和"杂垸基"的含义范围内。此外，在杂环中，杂原子可占据杂环与分子其余部分连接的位置。环烷基的例子包括环戊基、环己基、l-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环的例子包括吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪-l-氧、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂萆基、氧氮杂环庚垸(oxazepane)、硫氮杂环庚烷(thiazepane)、氮杂环辛四垸基(azocanyl)、氮杂环辛四烯基(卩丫辛因基(azocinyl))、吲哚基、氮杂吲哚、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢苯并氧氮杂萆基(tetrahydrobenzooxazepinyl)、二氢二苯并氧杂萆(dihydrodibenzooxepin)等。除非另有说明，单独或作为另一取代基一部分的术语"卤原子"或"齒素"指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如"卤代烷.基"应包括被相同或不同的卤素原子取代的垸基，卤原子数量为1至(2m'+l)个，m'是该烷基的碳原子总数。例如，术语"卤代Cw垸基"应包括三氟甲基、2,2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，术语"卤代烷基"包括单卤代烷基(被一个卤原子取代的烷基)和多卤代烷基(被数量为2至(2m'+l)个卤原子取代的垸基)。除非另有说明，术语"全卤代垸基"指被(2m'+l)个卤原子取代的烷基，其中m'是该烷基中的碳原子总数。例如，术语"全卤代CL6烷基"应包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。除非另有说明，术语"芳基"指多不饱和、一般是芳族的烃取代基，它可以是单环或者稠合或共价连接的多环(至多三个环)。术语"杂芳基"指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选被氧化，所述氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制例子包括苯基、l-萘基、2-萘基、4-联苯基、l-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-嗯唑基、2-苯基4-嗎唑基、5-嗎唑基、3-异嗯唑基、4-异噁唑基、5-异嗯唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基(pyrimidyl)、4-嘧啶基、2-嘧啶基(pyrimidinyl)、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑、昨唑、a-咔啉、|3-咔啉、Y-咔啉、l-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啤基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。在一些实施方式中，术语"芳基"指未取代或取代的苯基或萘基。在一些实施方式中，术语"杂芳基"指未取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嚼唑基、异嗯唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、n引哚基、异喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。简言之，与其它术语联用时(如芳氧基、芳硫氧基，芳基垸基)，术语"芳基"包括上述芳基和杂芳环。因此，术语"芳基烷基"应包括芳基连接于烷基的基团(如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述垸基包括碳原子(如亚甲基)被(例如)氧原子取代的烷基(如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(l-萘氧基)丙基等)。上述术语(如"烷基"、"杂垸基"、"芳基"和"杂芳基")各自包括所述基团的取代和未取代形式，除非另有说明。各种类型基团的优选取代基如下所述。垸基和杂烷基(以及称为亚垸基、烯基、杂亚垸基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环基的基团)的取代基可以是选自下组的各种基团-OR'、=0、=NR'、=N-OR'、—NR'R"、—SR'、齒素、—SiR'R"R'"、—OC(O)R'、—C(O)R'、—C02R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'"、-NR'-S02NR"R'"、-NR"C02R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S02R'、-S02NR'R"、-NR"S02R、-CN禾口-N02、取代基数量为0至3个，特别优选含有0、l或2个取代基的基团。R'、R"和R'"各自独立地指氢、未取代的CL6垸基和杂垸基、未取代的芳基、一至三个卤素取代的芳基、未取代的烷基、垸氧基或硫代烷氧基、或者芳基-Cl6院基。R'和R"连接于同一个氮原子时，它们可与该氮原子一起形成5-、6-或7-元环。例如，-NR'R"包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。垸基或杂垸基一般含有0-3个取代基，本发明优选含有2个或更少取代基的基团。更优选地，烷基或杂垸基是未取代或单取代的。最优选地，烷基或杂烷基是未取代的。通过上述有关取代基的讨论，本领域技术人员将理解，术语"垸基"应包括诸如三卤代垸基(如-CF3和-CH2CF3)等基团。在一些实施方式中，垸基和杂垸基的取代基选自-OR'、=0、-NR'R"、-SR'、卣素、-SiR'R"R'"、陽OC(O)R'、-C(O)R'、-C02R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C02R'、-NR'-S02NR"R'"、陽S(O)R'、-S02R'、-S02NR'R"、-NR"S02R、-CN或-N02，其中R'和R"的定义如上所述。在一些实施方式中，取代基选自-OR'、=0、-NR'R"、卤素、-OC(O)R'、-C02R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C02R'、-NR'-S02NR"Rm、-S02R'、-S02NR'R"、-NR"S02R、-CN或-N02。相似地，芳基和杂芳基的取代基不同，选自-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-N02、-C02R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(0)2R'、-NR'-C(O)NR"R'"、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'R"、-N3、-CH(Ph)2、全氟CL6垸氧基或全氟Cl6院基，数量为O至芳环系统上开放价位的总数；其中R'、R'邻R"'独立地选自氢、Cl6院基或杂垸基、未取代的芳基或杂芳基、(未取代的芳基)-CL6烷基或(未取代的芳基)氧-C"6院基。可用通式为-T-C(0)-(CH2)q-U-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中T和U独立地是-NH-、-O-、-(:112-或单键，下标q是0、1或2。或者，可用通式为-A-(CH2)rB-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中A和B独立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-8(0)2服'-或单键，r是l、2或3。可用双键任选地替代如此形成的新环的一个单键。或者，可用通式为-(CH2VX-(CH2)t-的取代基任选取代芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基，其中s和t独立地是0-3的整数，X是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)隱、-8(0)2-或-8(0)^11'-。.NR'國和-S(0)2NR'-中的取代基R'选自氢或未取代的CL6烷基。在其它情况下，R'的定义如上所述。本文所用术语"杂原子"旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。术语"药学上可接受的盐"或"药学上可接受的载体"应包括根据本文所述化合物上发现的具体取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式接触足量所需碱来获得碱加成盐，所述碱可以是纯碱形式或在合适惰性溶剂中的形式。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基或镁盐，或类似盐。本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将该化合物的中性形式接触足量所需酸获得酸加成盐，所述酸可以是纯酸形式或合适惰性溶剂中的形式。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐，磷酸盐、磷酸一氢盐，磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐或亚磷酸盐等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如，Berge等，JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有能够使该化合物转变为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。本发明适合使用本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体。可将该盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物，从而再生该化合物的中性形式。该化合物的母体形式的某些物理特性(包括例如在极性溶剂中的溶解度)与各种盐形式不同，但在本发明目的的其它方面该盐等同于该化合物的母体形式。除盐形式以外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易通过化学改变而提供式I化合物的化合物，式I化合物是DP-2受体拮抗剂。此外，在离体环境下，前药可通过化学或生化方法转变为本发明化合物。例如，放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴片储库中时，前药可缓慢转变为本发明化合物。经常使用前药，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，口服给药时它们可能被生物机体所利用，而母体药物不能。与母体药物相比，前药也可能在药物组合物中的溶解度较高。本领域已知各种前药衍生物，例如依赖水解切割或氧化激活的前药。前药的例子(但不限于此)是以酯形式给予的本发明化合物(例如，其中R'是取代或未取代的Cl6院基、0).6烷基芳基或0).6垸基杂芳基，"前药")，但随后被代谢水解成羧酸(其中Ri是H，"活性实体")。其它例子包括本发明化合物的肽基衍生物。本发明的某些化合物可以非溶剂合形式以及溶剂合形式，包括水合形式存在。通常，溶剂合形式等同于非溶剂合形式，均应落入本发明范围。本发明某些化合物可以多晶形式或无定形形式存在。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，这些物理形式均应落入本发明范围。本发明某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和单个异构体均应落入本发明范围。可用常规方法拆分或不对称合成这些异构体，以使这些异构体为"光学纯"异构体，即基本不含其它异构体。例如，如果需要本发明化合物的某种特定对映异构体，则可通过不对称合成或者用手性助剂衍生进行制备，在后一种方法中分离得到的非对映异构体混合物并切去辅助基团，以提供所需的纯对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团如氨基，或酸性官能团如羧基时，用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过本领域熟知的分步结晶或色谱方式拆分如此形成的非对映异构体，接着回收纯对映异构体。本发明化合物在组成该化合物的一个或多个原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素，例如氣(fH)、碘125(1251)或碳14(14C)对该化合物进行放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗性或预防性药剂，例如癌症治疗剂、研究试剂如DP-2测定试剂，和诊断试剂如体内成像剂。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变化都应落入本发明范围。"拮抗剂"或"抑制剂"指抑制或结合、部分或完全阻断刺激或活性、降低、封闭、防止；延迟激活或酶活性、灭活、降低敏感性或下调本发明受体活性的物质或分子。本文所用"拮抗剂"也包括逆向或反向激动剂。"激动剂"或"激活物"指结合于本发明受体的刺激、提高、打开、激活、促进、增强活化或酶活性，敏化或上调本发明受体的活性的物质或分子。活性"调节物"指用体外和体内活性实验鉴定的"配体"、"拮抗剂"和"激动剂"，以及它们的同系物和模拟物。调节物包括天然产生的和合成的配体、拮抗剂、激动剂、分子等。鉴定拮抗剂和激动剂的实验包括例如，在存在或不存在本发明受体的条件下将推定的调节物化合物施加于细胞，然后测定对本发明受体活性的功能影响。将用潜在的激活物、抑制剂或调节物处理的包括本发明受体的样品或实验与没有抑制剂、激活物或调节物的对照样品作比较，以检测影响程度。对照样品(未用调节物处理)的相对活性值指定为100%。相对于对照，本发明受体的活性值约为80%，任选为50%或25-1%时，可实现抑制。相对于对照，本发明受体的活性值为110%，任选为150%，任选为200-500%，或1000-3000%或更高时，可实现激活。本文所用术语"治疗"或其语法变形包括部分或完全延迟、缓解、减轻或降低疾病或病症的一种或多种伴随症状的强度，和/或缓解、减轻或消除疾病或病症的一种或多种病因。本发明治疗可以是防护性、预防性、姑息性或治疗性的。'本文所用术语"预防"、"预防性"和其语法变形指部分或完全延迟或避免疾病或病症的发生或复发和/或一种或多种伴随症状，或者使对象不会获得或再次获得疾病或病症，或降低对象获得或再次获得疾病或病症或一种或多种伴随症状的风险的方法。术语"治疗有效量"或"治疗有效剂量"指引发研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员期望的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物用量。术语"治疗有效量"包括给予时足以防止所治疗病症或疾病的一种或多种症状的发生，或在一定程度上缓解的化合物用量。"治疗有效量"取决于化合物、疾病或病症及其严重程度、所治疗哺乳动物的年龄、体重等。涉及结合受体时，术语"选择性"或"特异性"指能在受体和其它生物物质的异质群体中确定是否存在受体的结合反应。因此，在指定条件下，该化合物与特定受体的结合至少为背景的两倍，更一般是背景的10-100倍以上。在这些条件下化合物的特异性结合需要能选择特定受体的特异性的化合物。例如，可筛选有机小分子，以便只获得特异性或选择性结合所选受体而非其它受体或蛋白质的化合物。可利用各种测定形式选择能选择特定受体的化合物。例如，通常使用高通量筛选实验来选择能选择特定受体的化合物。本文所用"对象"的定义包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长动物(如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方式中，对象是人。本文所用术语"DP-2"指能够在体外或体内介导PGD2的细胞应答的DP-2受体蛋白(RefSeq登录号NP-007469)或其变体。DP-2变体包括与天然DP-2基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(如DP-2衍生物、同系物或片段)。DP-2变体的氨基酸序列与天然DP-2的相同性优选为至少约80%，更优选至少约90%，最优选至少约95%。本文所用术语"其它PGD2受体"、"另一？002受体"等指除0^2以外能够在体外或体内介导对PGD2的细胞应答的前列腺素类受体蛋白或其变体。另一PGD2受体可能对PGD2有选择性，如DP-l(RefS叫登录号NP-000944)，或者也可能与一种或多种其它类前列腺素(如EP1、EP2、EP3和EP4、FP、IP和TP)相互作用。其它PGD2受体变体包括与除DP-2外的相应天然类前列腺素受体基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(如另一PGD2受体的衍生物、同系物或片段)。其它PGD2受体变体的氨基酸序列与相应的其它天然PGD2受体的相同性优选为至少约80%，更优选至少约90%，最优选至少约95%。另一PGD2受体优选为DP-1。本文所用术语"DP-l"指能够在体外或体内介导PGD2的细胞应答的DP-1受体蛋白(RefSeq登录号NP-000944)或其变体。DP-1变体包括与天然DP-1基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(如DP-1衍生物、同系物或片段)。DP-1变体的氨基酸序列与天然DP-1的相同性优选为至少约80%,更优选至少约90%,最优选至少约95%。本文所用术语"TP"指能在体外或体内介导对PGD2的细胞应答的TP蛋白(RefSeq登录号NP-963998)或其变体。TP变体包括与天然TP基本同源的蛋白质，即含有一个或多个天然或非天然产生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(如TP衍生物、同系物或片段)。TP变体的氨基酸序列与天然TP的相同性优选为至少约80%，更优选至少约90%，最优选至少约95%。术语"调节"等指化合物提高或降低DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体如DP-1的功能和/或表达的能力，其中这类功能可包括转录调节活性和/或蛋白质结合。调节可以在体外或体内进行。本文所用术语调节包括直接或间接抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动或部分激动与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体相关的功能或特征，和/或直接或间接上调或下调DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的表达。在优选实施方式中，调节是直接调节。抑制剂或拮抗剂是，例如，结合、部分或完全阻断刺激、降低、防止、抑制、延迟激活、灭活、降低敏感性或下调信号转导的化合物。激活物或激动剂是，例如，结合、刺激、增加、打开、激活、促进、提高活化、活化、敏化或上调信号转导的化合物。可以用生化实验如结合实验，或细胞实验如瞬时转染实验来证明化合物抑制DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体功能的能力。本文所用术语"对PGD2或PGD2受体调节起反应的病症或疾病"以及相关术语和短语指与不适当(如低于或高于正常值)的PGD2受体活性有关以及对PGD2受体调节发生至少部分反应或受其影响的病症或疾病(如PGD2受体拮抗剂或激动剂导致至少一些患者中患者福利发生一些改善)。PGD2受体的不适当功能活性可能是由以下情况产生的在正常情况下不表达该受体的细胞中表达PGD2受体、大于PGD2的正常产量、或慢于PGD2或其活性代谢物的正常代谢灭活或消除、PGD2受体表达或胞内激活程度提高(导致，例如，炎症或免疫相关性的疾病或病症)或PGD2受体表达降低。PGD2受体相关性病症或疾病可包括"DP-2-介导的病症或疾病"。本文所用术语"对拮抗DP-2受体起反应的病症或疾病"以及相关术语和短语指特征是DP-2活性不合适，如大于正常值的病症或疾病。DP-2功能活性不合适可能是由以下情况产生的:在正常情况下不表达DP-2的细胞中表达DP-2，或DP-2表达或胞内激活程度提高(导致，例如，炎性或免疫相关性的疾病或病症)。对掉抗DP-2受体起反应的病症或疾病可能完全或部分由不合适的DP-2功能活性介导。然而，对拮抗DP-2受体起反应的病症或疾病是调节DP-2对该病症或疾病产生一些影响(如DP-2拮抗剂在至少一部分患者中导致患者福利发生一些改进)的病症或疾病。本发明实施方式已发现拮抗DP-2的一类化合物。根据生物学环境(如细胞类型、宿主的病理状况等)，这些化合物可拮抗DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体(如配体结合)。通过拮抗DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体，该化合物可用作能够调节对调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体起反应和/或由DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的疾病和病症的治疗剂。下文提供了这类病症和疾病的例子。虽然相信本发明化合物通过与DP-2的选择性相互作用发挥其作用，但该化合物的作用机制不是本发明的限制性实施方式。例如，本发明化合物可与除DP-2以外的PGD2受体亚型相互作用。然而，如本文所述，本发明特别考虑了所公开化合物选择性拮抗DP-2受体(相对于DP-1受体)的活性，和/或其它类前列腺素受体，如TP受体。本发明考虑的化合物包括但不限于本文提供的示范性化合物。本发明化合物在一个实施方式中，本发明提供通式(I)的化合物(I)在上式中，l迭自cr6r7、co、cnr6或cs。A是具有l-4个环杂原子的5-14元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被1-3个RS取代基取代。(^选自键、-C广Q亚烷基-、-C广C4杂亚烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq、-C(O)O陽、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-丽CONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq。R1、R2、R3、116和117各自独立地选自H、Cl6院基、0).6垸基芳基或0).6垸基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被Cl6院基、CN、OR、C^卤代垸基、CL6杂垸基、NR2、N02、卤素、C(O)R、C02R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(0)NR2、NRC(0)NR2、NRC(O)R和NRC(O)OR取代。R4各自独立地选自Cw烷基、Qm焼基(:3.1()环垸基、C(m垸基芳基、c0.4垸基杂芳基、C2.4烯基芳基、C2.4炔基芳基、C(m烷基杂环基、CN、氨基、NHCOR1、羟基、Cw垸氧基、OC(O)R1、-OC(m烷基芳基、OC(m垸基杂芳基、-OC(m垸基<:3.1()环烷基、00).4垸基C3-h)杂环基、OC(m烷基NR8、硝基、—卤素或卤代Cl6院基；或者组合在一起或与RS组合形成芳基或含有l-2个杂原子的杂环基环体系，所述杂原子选自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和杂环基部分各自任选地被1-3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自Cl6焼基、CN、CONHR1、C02R1、氨基、CL6垸氧基、卤素、卤代CL6垸基或SOqR1。rs迭自Cl6院基、C(m烷基芳基、(:2.4烯基芳基、(:2.4炔基芳基或C(m烷基杂芳基，各自任选地被1-3个W取代基取代。R8各自独立地选自Cl6焼基、Q.6烷基C3.6环垸基、QV烷基芳基、C0.6垸基杂芳基、氧代、Cl6院基、CN、OR、Cw卤代垸基、C^杂烷基、NR2、N02、卣素、C(O)R、C02R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(0)NR2、NRC(0)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。R9各自独立地选自Cl6院基、CN、OR、氧代、CL6卤代烷基、C^杂烷基、NR2、N02、卣素、C(O)R、C02R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(0)NR2、NRC(0)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR。R各自独立地选自H、CL6烷基、C(m烷基杂芳基、0).4杂环基、C3，8环烷基或Qm院基芳基，或连接于同一个氮原子时可组合形成含有1-4个环杂原子的5-8元环，所述环杂原子各自独立地选自氮、氧或硫。下标n独立地是0、1、2、3或4;下标q各自独立地是0、l或2。在另一实施方式中，本发明提供它的药学上可接受的衍生物。在另一实施方式中，L是CR6117。在另一实施方式中，L是CO。在另一实施方式中，L是CNR6。在另一实施方式中，L是CS。在另一实施方式中，R1、R2、R3、116和117各自独立地选自H、d-6烷基或0).6垸基芳基。在一个实施方式中，R1、R2、R3、116和117各自独立地选自H、CH3或苯基。在一个实施方式中，RJ是H。在另一实施方式中，W和R3是H。在另一实施方式中，A具有结构(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式中Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq;R^和R"是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环垸基环；下标p独立地是0、l或2;各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键(normalizedbond);虚线表示连接于Q1的连接点，波浪线表示连接于L的连接点。在另一实施方式中，A选自吡咯垸基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪-l-氧、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚垸基、氮杂萆基、氧氮杂环庚垸、硫氮杂环庚垸、氮杂环辛四烷基、吖辛因基、吲哚基、氮杂吲哚、四氢喹啉基或十氢喹啉基。在另一实施方式中，A具有选自下组的结构式(ff8)n:和\Nm是0-3的整数；禾口虚线表示连接于Q1的连接点，波浪线表示连接于L的连接点。在另一实施方式中，(^选自键、《1-<:4亚垸基-、-c广C4杂亚烷基-、-co-、-NH-、-O-、-SOq-、陽C(O)O陽、-OC(O)-、-CONH-、-丽CO-、-丽CONH-、-NHSOq-、-80￡),-或-<:00"12，80￡1。在另一实施方式中，Q!是键。在另一实施方式中，(^是-d-C4亚烷基-。在另一实施方式中，(^是-Q-C4杂亚烷基-。在另一实施方式中，Qi是-CO-。在另一实施方式中，Qi是-NH-。在另一实施方式中，Q1是隱O-。在另一实施方式中，(^是-SCV。在另一实施方式中，Qi是-C(0)0-。在另一实施方式中，(^是-OC(0)-。在另一实施方式中，(^是-CONH-。在另一实施方式中，Q'是-NHCO-。在另一实施方式中，(^是-NHCONH-。在另一实施方式中，Qi是-NHSOq-。在另一实施方式中，(^是-SOqNH-。在另一实施方式中，Qi是-COCH2HNSOq。在另一实施方式中，该化合物具有结构(ni):(R、(R4)n(III)式中Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq;R^和rU是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；下标m独立地是0、1、2或3;下标p独立地是0、l或2;和各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。在另一实施方式中，L是CR6117。在另一实施方式中，L是CO。在另一实施方式中，L是CS。在另一实施方式中，该化合物具有结构(IV):(R4)式中Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq;r^和ru是h，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环垸基环;下标m独立地是0、1、2或3;下标p独立地是0、l或2;和各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。在另一实施方式中，Y是ch2且p是0。在另一实施方式中，L是CR6117。在另一实施方式中，Q'是键。在另一实施方式中，Y是SOq且p是O。在另一实施方式中，该化合物选自[4-(4-氯-节氧基)-3-硫代吗啉-4-基甲基-苯基]-乙酸；[4-(4-氯-节氧基)-3-(1,1-二氧代-1^-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-乙酸；或[4-(4-氟-苄氧基)-3-(l,l-二氧代-l^-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-乙酸。在另一实施方式中，Y是O且p是O。在另一实施方式中，该化合物是[4-(4-氯-苄氧基)-3-吗啉-4-基甲基-苯基]-乙酸。在另一实施方式中，Y是N且p是O。在另一实施方式中，该化合物选自[4-(4-氯-苄氧基)-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[3-氧代二4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基卜乙酸；或[3-(4-苄基-哌嗪-l-基甲基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸。在另一实施方式中，Qi是-CO-。在另一实施方式中，该化合物选自(4-(4-氯-苄氧基)-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(2-对-甲苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；(4-(4-氯-苄氧基)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-哌嗪-l-基甲基卜苯基)-乙酸；[3-(4-苯甲酰基-哌嗪-l-基甲基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-1-基}-氧代-乙酸甲酯；或{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(2-羟基-2-苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸。在另一实施方式中，(^是-C(0)0-。在另一实施方式中，该化合物选自4-[5-羧甲基-2-(4-氯-节氧萄-节基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧萄-节基]-哌嗪-l-羧酸甲酯；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸异丙酯；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸乙酯。在另一实施方式中，Q'是-SOq-。在另一实施方式中，该化合物选自{4-(2,6-二氟-节氧萄-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗉-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-2-氟-节氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(2-氟-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基卜乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基卜乙酸；[3-(4-苯磺酰基-哌嗪-l-基甲基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}:乙酸；[3-[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-[4-(3-甲氧基)-苄氧基]-3-[4-(甲苯—4-磺酰基)-哌嗪小基甲基]-苯基L乙酸；{4_(4_氯_苄氧基)_3，5_双-苯基}-乙酸；{4-环戊氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{2-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-联苯-4-基}-乙酸；{4-苄氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-环丙基甲氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-苯基乙炔基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基卜乙酸；[3-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(甲苯-3-磺酰萄-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(喹啉-8-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基)-乙酸；{4-苯乙基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4'-甲基_2_[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-联苯-4-基}-乙酸；{4'-氯-2-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-联苯-4-基}-乙酸；[3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-4-(4-三氟甲基-节氧萄-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(2,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基卜乙酸；{4-(4-氰基-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基卜乙酸；{4-苯乙基氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；[3-[4-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(萘-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(吡啶-3-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(3，5-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(4-乙基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸;{4-(4-氯-苄氧基)_3-[4-(萘-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；[3-[4-(4-溴-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(4-氯-节氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-甲氧基-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-甲基-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-环己基甲氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基卜乙酸；[4-(4-氯-节氧基)-3-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-乙酸；{4-(2,4-二氯-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；4-{4-羧甲基-2-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；{4-(4-氟-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(噻吩-3-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(3，4-二氯-苄氧基)_3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-硝基-苄氧基)_3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(2-苯基-乙烯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(4-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基卜乙酸；或{4-(4-氯-苄氧基)-3-[2-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗉-1-基甲基>苯基}-乙酸。在另一实施方式中，该化合物选自(4-羟基-3-{苯基-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-苯基)-乙酸;(3-{(2-羟基-苯基)-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-苯基)-乙酸；(3-{苯基-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-苯萄-乙酸；(3-{[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-萄-苯基-甲基}-苯基)-乙酸；{3-[(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基-甲基]-苯基}-乙酸；{3-[(4-甲磺酰基(-哌嗪-1-基)-苯基-甲基]-苯基}-乙酸;{3-[(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基-甲基]-5-氯-苯基}-乙酸；(3-{(4-氯-苯基)-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-4-羟基-苯基)-乙酸；(3-{[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-对-甲苯基-甲基}-4-羟基-苯基)-乙酸；(3-{[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-对-甲苯基-甲基}-苯基)-乙酸；(3-{(4-氯-苯基)-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-苯基)-乙酸；或(3-{[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-苯基)-乙酸。在另一实施方式中，114和116结合在一起形成芳基或杂环基环体系。在另一实施方式中，该化合物具有结构IVa:IVa式中y2选自n、o或s;r"各自独立地选自Cl6焼基、cn、conhr1、c02r1、氨基、CL6烷氧基、卤素、卤代CL6垸基或SOqR1，或者结合在一起形成芳基或杂芳基环；下标u独立地是l、2或3。在另一实施方式中，该化合物选自2-(11-(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-6，11-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸；2-(ll-(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸；2-(9-氯-ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸；2-(9-氯-ll-(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸；或2-(11-(2-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸。在另一实施方式中，该化合物是1-(5-(羧甲基)-2-(2,4-二氯苄氧基)苄萄-4-甲苯磺酰基哌嗪n-氧化物。在另一实施方式中，(^是-c(0)0-。在另一实施方式中，该化合物选自4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯。在另一实施方式中，Q'是-CONH-。在另一实施方式中，该化合物选自[4-(4-氯-节氧基)-3-(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苄氧基]-3-(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-(4-氯-苄氧基)-3,5-双(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-环戊氧基-3-(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-环丙基甲氧基-3-(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；[3-(4-苄基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸。在另一实施方式中，Y是ch2且p是0。在另一实施方式中，该化合物选自[4-(4-氯-节氧基)-3-哌啶-l-基甲基-苯基]-乙酸；或[4-(4-氯-苄氧萄-3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-乙酸。在另一实施方式中，(^是-NHSOq-。在另一实施方式中，该化合物选自{4-(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨萄-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3,4,7,8-四氢-2H-吖辛因-l-基甲基]-苯基卜乙酸({4-(4-chloro—benzyloxy)-3-[2-oxo-3-(toIuene-4-sulfonylamino)-3,4，7，8-tetrahydro-2H-azocin-l-ylmethyl]-phenyl}-aceticacid);或{4-(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-氮杂环辛四烷-1-基甲基]-苯基}-乙酸({4-(4-chloro-benzyloxy)-3-[2-oxo-3-(toluene-4-sulfonylamino)-azocan-l-ylmethyl]-phenyl}-aceticacid)。在另一实施方式中，L是CO。在另一实施方式中，该化合物选自{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-l-羰基]-苯基卜乙酸；或[4-(4-氯-节氧基)-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-乙酸。在另一实施方式中，该化合物具有结构(V):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>式中Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq;R^和R"是H;或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环;下标m独立地是0、1、2或3;下标p独立地是0、l或2;和各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。在另一实施方式中，L是CR6117。在另一实施方式中，L是CO。在另一实施方式中，L是CS。在另一实施方式中，Qi是键。在另一实施方式中，Qi是-d-C4亚烷基-。在另一实施方式中，(^是-CrQ杂亚烷基-。在另一实施方式中，QJ是-CO-。在另一实施方式中，(^是-NH-。在另一实施方式中，(^是-0-。在另一实施方式中，Q'是-SOq-。在另一实施方式中，(^是-C(0)0-。在另一实施方式中，(^是-OC(0)-。在另一实施方式中，Q"是-CONH-。在另一实施方式中，Q'是-NHCO-。在另一实施方式中，Q1是-NHCONH-。在另一实施方式中，Q1是-NHSOq-。在另一实施方式中，(^是-SOqNH-。在另一实施方式中，Q1是-COCH2HNSOq。其它实施方式可参见Dudler等于2006年6月9日提交的题为"用作DP-2拮抗剂的取代的苯乙酸(SubstitutedPhenylAceticAcidsasDP-2Antagonists)"、律师案巻号为014233-003500US的美国专利申请(通过引用将全文纳入本文)。本发明包括新型化合物、新型药物组合物和/或新型使用方法。虽然本文公开的一些化合物可购自商业来源，但所述药物组合物或这些化合物的使用方法是新颖的。除非另有说明，应理解本发明包括具有新颖性的那些化合物，以及含有本发明新颖化合物和市售化合物的药物组合物，各种方法(如，治疗或预防DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体介导的某些病症和疾病的方法)等。化合物的制备本文提供的化合物合成途径还在以下方案A-I和实施例中有记载。本领域技术人员应理解，可改变合成路径，以便用不同原料和/或其它试剂实现所需转化。此外，本领域技术人员将认识到在制备某些化合物中可能需要保护基，他们应了解与所选保护基相容的条件。因此，本文所述的方法和试剂都以非限制性实施方式的形式表达。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在一些实施方式中，如方案A所示，将通式A的苯乙酸烷基酯混入多聚甲醛和取代的杂环(如哌啶或取代的哌嗪)在溶剂体系如异丙醇中形成的溶液中，回流1-12小时得到B。如果苯乙酸垸基酯A的苯环被羟基取代(如图所示)，用合适的烷基卣或芳基卣使酚烷基化，得到进一步取代的化合物C，所述垸基化是在碱如K2C03或CsC03存在下，在溶剂如DMF(温度20-60。C)或丙酮(温度20-8(TC)中进行的。在溶剂体系如甲醇:水中，利用碱如氢氧化钾(KOH)或氢氧化钠(NaOH)在35-65。C的温度下皂化l-6小时，产生通式D的羧酸。或者，用三氟甲磺酸酐的DCM溶液处理B，然后在溶剂如二嚼烷或DME中，在20-卯'C的温度下，利用碱如碳酸钠，与芳基硼酸进行钯(0)介导的交叉偶联，产生通式E的化合物。在溶剂体系如THF:水或甲醇沐中，利用碱如氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钾(KOH)或氢氧化钠(NaOH)在35-65°C的温度下皂化1-6小时，产生式F的羧酸。方案B1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在一些实施方式中，如方案B1所示，在溶剂如二嗯烷中，在20-10(TC的温度下，用适当保护的杂环和芳基硼酸处理苯甲醛H1-12小时，得到I。使用方案A所述的反应条件皂化I，得到J。也可在室温至50。C的温度下，用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺的DCM溶液处理化合物I。用钯源(O)在甲酸存在下处理，然后如方案A所述皂化，得到K。如方案B2所示，用溶剂如四氯化碳中的N-溴代琥珀酰亚胺和AIBN处理卤代甲苯，然后加入溶剂如乙腈中的三甲胺N-氧化物，在室温至8(TC的温度范围内处理15小时，获得苯甲醛GGG。用溶剂如丙酮中的琼斯试剂氧化F，然后由A-E反应产生G。可通过钯(O)介导的反应，在溶剂如甲苯中，在一氧化碳的存在下将芳基溴G转变为相应的苯甲醛。方案C在一些实施方式中，如方案C所示，在溶剂如甲醇中，在-10至35。C的温度下，用硼氢化钠处理酮I，然后用亚硫酰氯的DCM溶液在室温下处理12小时，得到J。在20-95。C的温度下，用溶剂如AcCN中的适当保护的杂环处理J2-13小时，然后如方案A所述进行皂化，得到K。方案D在一些实施方式中，如方案D所示，可以在-20至20。C的温度下，用溶剂体系如THF中的烷基或芳基格氏试剂处理取代的苯甲醛L数小时，得到仲醇M。在室温下用擦剂如DCM中的亚硫酰氯处理M数小时，发生原位氯化物形成，接着在-10至8(TC的温度下，在溶剂体系如AcCN中用适当保护的杂环进行改良的芬克耳斯坦反应(Finkelsteinreaction)数小时得到N。然后，用标准的钯(O)偶联条件，将芳基溴N转化为硼酸酯O。再在15-85'C的温度下，在溶剂体系如二噁烷或DME中，在碱如K2C03存在下，用乙基-2-溴乙酸酯对0进行钯(0)偶联，得到苯乙酸酯P。使用方案A所述的条件皂化P，得到K。方案E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在一些实施方式中，如方案E所示，在25-100。C的温度下，在AcCN中用多聚甲醛处理苯乙酸酯A，得到Q。例如在溶剂体系如丙酮/水中，在回流条件下用高锰酸钾氧化Q数小时，得到苯甲酸R。然后，可在室温下，在溶剂如AcCN中利用(如)HATU和碱如Et3N或DIEA将此种酸S偶联于取代的杂环，如哌啶或哌嗪，该反应进行2-12小时。方案F在一些实施方式中，如方案F所示，在溶剂如丙酮或DMF中，20-100°C下，用市售的苄基溴和碱如K2C03或CS2C03对酚A进行垸基化，然后用方案A所述的标准条件进行皂化，得到苯乙酸T。用多磷酸催化，在溶剂如乙酸酐中，30-9(TC的温度下进行F-C反应(FriedelCraftreaction)数小时，然后在溶剂如甲醇中用盐酸原位酯化，得到三环U。在标准反应条件下，在甲醇中用硼氢化钠(NaBH4)还原U数小时，然后在溶剂如DCM中用亚硫酰氯处理(如方案C或D所述)，产生V。然后，用前述方案C或D所述的反应条件使化合物V转变为W。方案G<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在一些实施方式中，如方案G所示，在氯化锌存在下，在溶剂如甲醇中.，用氰基硼氢化钠使苯甲醛X与氨基酸如Boc-赖氨酸或Boc-鸟氨酸反应至多30分钟，得到氨基酸Z。在标准偶联条件，如利用溶剂体系如DCM或DMF中的羟基苯并三唑(HOBT)和盐酸l-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-3-乙基碳二亚胺(l-[3-(dimethylamino)propoyl]-3匿ethylcarbodiimidehydrochloride,EDCI)，-30至5(TC的温度下，反应至多12小时，使Z环化成AA。如方案A所述皂化得到杂环BB。方案H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在一些实施方式中，如方案H所示，可以在溶剂体系如AcCN/DMF中，在碱如CS2C03或K2C03存在下，在10至75。C的温度下，使苄基溴CC与杂环如DD反应数小时，然后脱去保护基，如方案G和A所述进行垸基化。利用方案A所述的标准反应条件皂化EE，产生化合物FF。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在一些实施方式中，如方案H所示，在方案G所述的标准条件下，用烯-l-胺还原性胺化苯甲醛GG，得到HH。在溶剂如AcCN或DMF中，在HATU和碱如三乙胺或DIEA存在下，使胺HH与受保护的氨基酸如2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸偶联数小时，形成II。在溶剂如DCM中，在20-90t:的温度下，由格鲁布斯(Gmbb's)第一代催化剂催化环闭合反应数小时，产生七元内酰胺JJ。脱去保护基后，用方案A所述的反应条件进行磺酰化和皂化，得到内酰胺MM。在溶剂如苯中，在铑催化剂如RhCl(PPh3)3存在下，在1大气压氢气下氢化JJ数天，得到不饱和的杂环KK。再一次在酸性条件下脱去保护基，然后如方案A所述进行磺酰化和皂化，得到LL。化合物的分析在另一方面，本发明包括评价DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的推定特异性激动剂或拮抗剂的方法。因此，本发明涉及这些化合物在调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体功能的化合物的制备和筛选实验中的应用。例如，本发明化合物可用于DP-2突变体和/或一种或多种其它PGD2受体突变体，它们是强效化合物的出色筛选工具。而且，本发明化合物可用于通过(例如)竞争性抑制建立或确定其它化合物与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的结合位点。本发明化合物也可用于评估相对于一种或多种其它PGD2受体，DP-2的推定特异性调节剂。本领域技术人员应理解，缺少对这些受体具有高结合亲和力的特异性非肽基(代谢抗性)化合物阻碍了对PGD2受体特异性拮抗剂的充分评价。本文提供的化合物在这方面特别有用。设计本文描述的上述和其它测定，使其适应高通量形式，以检测或定量测定单独或文库形式的具体化合物是否存在、存在量或其它特性，所述文库含有大量潜在治疗性化合物(潜在调节剂化合物)。任何测定步骤均可自动化，可向测定提供任何方便来源的化合物。测定一般平行运行(如在机器人测定中微量滴定板上的微量滴定形式)。优选的测定能检测DP-2、DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体功能的提高或抑制。高通量筛选系统可从市场上购得(参见例如，马萨诸塞州霍普金盾的赛玛公司(ZymarkCorp.，HopkintonMass.);俄亥俄州门托的空气技术工业公司(AirTechnicalIndustries,MentorOhio);加州富勒敦的贝克曼仪器公司(BeckmanInstruments,Inc.,FullertonCalif.);马萨诸塞州纳替克的普莱斯系统公司(PrecisionSystems,Inc.,NatickMass.);等)。这些系统一般能实现全部步骤的自动化，包括所有样品和试剂的吸移、液体分配、定时培育和最后在适合该测定的检测器上进行微量滴定板读数。这些可配置系统提供了高通量和快速启动，以及高度灵活性和用户定制化。这些系统的制造商提供各种高通量系统的详细方案。因此，例如，赛玛公司提供有关检测基因转录调节、配体结合等的筛选系统的技术信息。使用方法
技术领域：
：本发明涉及苯乙酸衍生物的鉴定和其作为DP-2受体功能性拮抗剂治疗PGD2介导的病症或疾病的应用，以及含有这些衍生物的药物组合物及其制备方法。具体说，通式I的化合物和衍生物具有DP-2受体活性调节剂活性，因此可用于治疗PGD2和其代谢物的表达过多、不平衡或失调引起的病症或疾病。这类病症和疾病的非限制性例子包括1)呼吸系统病症或疾病，例如阻塞性气道疾病，如哮喘，如间歇性和持续性哮喘、外因性(过敏性)哮喘、内因性(非过敏性)哮喘、内因-外因混合型哮喘、锻炼诱导的哮喘、夜间哮喘、支气管哮喘、季节性哮喘、职业性哮喘、咳嗽变异型哮喘、慢性严重性皮质类固醇-依赖性哮喘、类固醇-抗性哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、哮喘三联征(包括哮喘、鼻息肉和阿司匹林敏感)和过敏性气道综合征；支气管炎，如急性和慢性支气管炎、过敏性鼻支气管炎、嗜酸性细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD));鼻炎，包括急性和慢性鼻炎、萎縮性鼻炎、过敏性和非过敏性鼻炎、季节性(如神经性鼻炎、花粉热和血管舒縮性鼻炎)、常年性和血管舒縮性鼻炎、鼻息肉病、鼻充血、药物性鼻炎；结节病；农民肺和相关疾病；纤维性肺；囊性纤维化病；特发性间质性纤维化；炎症相关性慢性咳嗽；和鼻窦炎，如过敏性、急性、亚急性和慢性鼻窦炎；2)皮肤和眼部的病症或疾病，例如皮炎，如过敏性接触性皮炎、特应性皮炎(湿疹)、接触性(和刺激性接触性)皮炎、水肿性皮炎(excematousdermatitis)、神经性皮炎、口周皮炎、脂溢性皮炎、停滞性皮炎、尿布皮炎、出汗障碍性皮炎(汗疱疹)、钱币形皮炎、自体致敏性皮炎、单纯慢性苔癣和荨麻疹；结膜炎，如病毒性、过敏性、细菌性和化学/毒性结膜炎；牛皮癣；荨麻疹；红斑；皮肤嗜酸细胞增多症；和慢性皮肤溃疡；3)肠胃系统病症或疾病，如食物诱导的变态反应(如远离腹部的反应，如偏头痛、鼻炎和湿疹)；嗜酸性细胞性肠胃炎；肥大细胞病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；肠易激综合征；乳糜泻；4)中枢神经系统病症或疾病，如炎性痛、神经性疼痛；5)与其它系统有关的病症或疾病如，嗜酸性细胞性筋膜炎；高IgE综合征；全身性肥大细胞病；特发性血小板减少性紫癜；动脉粥样硬化；红斑狼疮；系统性红斑狼疮；败血症；再灌注损伤；肾小球肾炎；过敏性肾炎；肾炎综合征；嗜酸性细胞相关性疾病如丘-施二氏综合征；嗜碱性白细胞增多症和嗜碱性细胞性白血病和获得性免疫缺陷综合征；6)与骨骼和关节系统有关的病症或疾病，例如，关节炎和与其相关的病症，如骨关节炎(OA)、骨坏死、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、腱炎、滑囊炎、关节套炎症、强直性脊柱炎、贝切特病、儿童关节炎、弥漫性特发性骨骼肥厚(DISH)、埃勒斯-当洛斯综合征、类风湿性关节炎、费耳提综合征、纤维肌痛、痛风、假痛风、感染性关节炎、狼疮、混合型结缔组织病、骨关节炎、佩吉特病、风湿性多肌痛、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、牛皮癣关节炎、雷氏现象(Raynoud，sphenomenon)和斯提耳病；7)自身免疫性病症或疾病，如系统性红斑狼疮、抗-磷脂综合征、类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、硬皮病、全身性血管炎、如巨细胞(暂时性)动脉炎、高安动脉炎、结节性多动脉炎、川崎病、韦氏肉芽肿病、丘-施二氏综合征、显微镜性多脉管炎、亨-舍二氏紫癜、原发性冷球蛋白血症性血管炎、皮肤白细胞破裂性脉管炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性嗜中性白血球减少症、糖尿病、桥本病、格拉夫斯病、自身免疫性多腺体综合征、多发性硬化、重症肌无力、贝切特综合征、恶性贫血、原发性胆道硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、肺出血肾炎综合征、肾小球肾炎和肾小管间质性肾炎；和'8)与PGD2或其代谢物水平升高有关的其它病症或疾病。另一方面，本发明提供治疗或预防与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的疾病或病症的方法，该方法包括给予患有这种病症或疾病的对象治疗有效量的本发明化合物或组合物。在一组实施方式中，可利用DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的调节剂或拮抗剂治疗疾病和病症，包括人或其它物种的慢性病症和疾病。这些疾病和病症包括(l)炎性或过敏性疾病，如全身过敏反应和超敏疾病、特应性皮炎、荨麻疹、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应、食物变态反应(包括乳糜泻等)和肥大细胞病，(2)炎性肠病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3)血管炎、贝切特综合征，(4)牛皮癣和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、病毒皮肤病，如由人乳头瘤病毒、HIV或RLV感染产生的皮肤病，细菌、真菌和其它寄生虫皮肤病，以及皮肤红斑狼疮，(5)哮喘和呼吸道过敏性疾病，如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、超敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫病，如关节炎(包括类风湿性和牛皮癣性)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格拉夫斯病、肾小球肾炎、硬皮病，包括例如系统性硬皮病，筋膜炎，包括例如嗜酸性细胞过多性筋膜炎(舒尔曼综合征(Schulman'ssyndrome)),斯耶格伦综合征、高IgE综合征、软组织病和炎性肌病等，(7)移植物排斥(包括例如，同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病)，如皮肤移植物排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥，(8)发热，(9)心血管病，如急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病、再狭窄、血栓形成和血管狭窄，(IO)脑血管病，如外伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉瘤，'(ll)癌症，如乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道癌(如食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲^1^腺癌、血液和淋巴系统癌症，(12)纤维化，结缔组织病和结节病，(13)生殖系统病症，如勃起功能障碍，(14)胃肠道疾病，如胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经病，如阿耳茨海默病，(16)睡眠疾病，如失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征和皮克威克综合征，(17)疼痛，(18)肾病，(19)眼病，如青光眼，(20)传染病，病毒感染如HIV和细菌感染如败血症，(21)炎症，(22)脸红和(23)鼻充血。另一方面，本发明提供治疗或预防Th2细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、血小板、朗格汗斯细胞、树突细胞或肥大细胞介导、调节或影响的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有所述病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。另一方面，本发明提供治疗或预防PGD2和其代谢物，如13，14-二氢-15-酮-PGD2和15-脱氧-A^"PGJ2介导、调节或影响的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有所述病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。另一方面，本发明提供治疗或预防对调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体起反应的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有这种病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。另一方面，本发明提供治疗或预防DP-2和Z或一种或多种其它PGD2受体介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给予患有这种病症或疾病的对象治疗有效量的一种或多种主题化合物或组合物。另一方面，本发明提供调节DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体的方法，所述方法包括使细胞接触一种或多种主题化合物或组合物。根据所治疗疾病和对象的条件，可通过口服、胃肠道外(如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或外用(如透皮、局部)给药途径给予本发明化合物，本发明化合物可单独或一起配制在合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规的药学上可接受的、适合各给药途径的无毒载体、辅料和运载体。本发明也考虑用长效制剂给予本发明化合物，其中活性成分在确定的时间内释放。在按照本发明治疗或预防与DP-2和/或一种或多种其它PGD2受体有关的各种病症和疾病时，合适的剂量水平通常为约0.001-100毫克/千克患者体重/天，可以在一次或多次剂量中给予。剂量水平优选为约0.01-25毫克/千克/天；更优选为约0.05-10毫克/千克/天。合适的剂量水平可以是约0.01-25毫克/千克/天，约0.05-10毫克/千克/天，或约0.1-5毫克/千克/天。在这一范围内，剂量可以是0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0毫克/千克/天。在口服给药中，优选以片剂形式提供该组合物，其中含有1.0-1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根据症状调节接受治疗的患者的剂量。可以1-4次/天的方案给予该化合物，优选每天给予一次或两次。然而应理解，任何具体患者的特定剂量水平和给药频率可能不同，这取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度，患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食，给药方式和时间、排泄速率、联合用药、具体病症的严重程度和正在治疗的宿主。组合物在另一方面，本发明提供适合药用的药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文所用术语"组合物"应包括含有特定成分(如果指出，含有特定含量)的产物，以及特定含量的特定成分组合而直接或间接产生的产物。"药学上可接受的"指载体或赋形剂与制剂中的其它成分相容，且对接受者没有毒害作用。制剂可改善本发明化合物(在本文中称为活性成分)的一种或多种药动学特性(如口服生物利用度、膜渗透性)。给予本发明化合物的药物组合物可方便地制备成单位剂型，可由本领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体结合的步骤。通常，使活性成分与液体载体或细粉固体载体或二者均一且密切地结合以制备药物组合物，然后，如果需要，将该产物成型，得到所需制剂。在药物组合物中，活性对象化合物的含量足以对过程、病症或疾病产生所需的影响。含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或者糖浆剂或酏剂。准备口服使用的组合物可按照药物组合物生产领域的任何已知方法制备。这类组合物可含有选自甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂的一种或多种物质，以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂含有活性成分和其它药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述赋形剂是适合制备片剂的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的片剂，也可用已知技术包衣，以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可用美国专利4，256，108;4,166,452和4,265,874所述的技术来包衣，以形成控制释放的等渗治疗片剂。口服使用的制剂也可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的硬明胶胶囊，或其中混有活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油的软明胶胶囊。水性混悬剂含有活性物质与适合制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。这类赋形剂是助悬剂，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯垸酮，黄芪树胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂，如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的縮合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂肪醇的縮合产物，如十七-氧乙烯十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙垸与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合产物，如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。将活性成分悬浮于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中，以制备油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。适合通过加水制备水悬液的可分散粉末剂和粒剂提供活性成分与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂的例子参见上文。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或者是矿物油，如液体石蜡，或者是它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶，如阿拉伯胶或黄芪树胶；天然产生的磷脂，如大豆卵磷脂；和脂肪酸和己糖醇酐产生的酯或偏酯，例如山梨聚糖单油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的縮合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。糖浆剂和酏剂中可配有甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可以是水性或油性的无菌悬液注射液的形式。可按照本领域已知方法，用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂(如上所述)配制该悬液。无菌注射剂也可以是胃肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或悬液，例如是1,3-丁二醇配制的溶液。可以使用的可接受的运载体和溶剂是水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，通常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。出于此种目的，可釆用任何剌激性小的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。也可以直肠给药栓剂的形式给予该药物组合物。这种组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而在直肠中融化并释放药物。这类材料是可可油和聚乙二醇。就外用而言，可采用含有本发明化合物的乳膏剂、油膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。本文所用的外用应包括嗽口水和漱口剂的应用。可吸入粉末剂在一些实施方式中，通过吸入将药剂直接给予肺。因此，本发明使用的药剂可配制成与合适的生理可接受赋形剂混合的可吸入粉末剂(通过吸入给药的合适方法参见，美国专利公开号20060034776，通过引用纳入本文)。在人或其它灵长动物和哺乳动物的气雾剂递送中，递送该气雾剂的医用喷雾器系统产生气溶胶，哺乳动物宿主可通过咬口、面罩等将该气溶胶吸入肺中。本领域已知各种喷雾器，它们可用于本发明方法。喷雾器系统的选择取决于到底需要肺泡递送，或是气道递送(即气管，一级、二级或三级支气管等)。配制该组合物，使其在所需剂量下刺激性不会太高。用于气道递送的喷雾器包括一般用于治疗哮喘的喷雾器。这种喷雾器也可从市场上购得。药剂的治疗量是将该组合物给予宿主哺乳动物肺，特别是肺泡或支气管肺和细支气管肺的平滑肌和上皮细胞，即气管、支气管、小支气管、细支气管和肺泡的平滑肌和上皮细胞后，足以预防、治疗或减轻哮喘的用量。因此，气雾化的本发明化合物的有效量是足以治疗，即缓解或减轻症状，抑制症状恶化，防止症状发生等的剂量。构成有效量的本发明组合物的剂量可由本领域普通技术人员根据本文内容用适当对照进行常规试验来确定。合适治疗组与对照的比较表明，具体剂量是否能有效防止或减轻某特定症状。递送给哺乳动物宿主的化合物的总量取决于许多因素，包括气雾化总量、喷雾器类型、粒度、哺乳动物宿主的呼吸方式、肺病严重程度、气雾化溶液中该化合物组合物的浓度和吸入治疗的长度。尽管上述因素之间有相互作用，但本领域普通技术人员不难设计出有效方案，特别是如果气雾剂的粒度被优化。根据对喷雾器效率的估计，递送的有效剂量通常在约每次治疗1毫克至每次治疗500毫克的范围内，但具体多少才有效取决于对象、药剂、给药方案和所需结果。治疗较严重的病症时，通常需要给予较高的剂量。如果重复治疗，可监测哺乳动物宿主以保证未对该治疗产生不良反应。治疗频率取决于许多因素，例如每剂量给予的药剂量，以及对象的健康状况和病史。气体推进剂驱动的吸入气雾剂按照本发明，含有气体推进剂的吸入气雾剂可含有溶解于气体推进剂或分散形式的本发明所用药剂。可用于制备本发明吸入气雾剂的气体推进剂是本领域已知的。合适的气体推进剂选自烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁垸，或卤代烃，如甲垸、乙烷、丙垸、丁垸、环丙垸或环丁烷的氟化衍生物。上述气体推进剂可单独或混合使用。特别优选的气体推进剂是卤化的烷烃衍生物，选自TG134a、TG227或其混合物。推进剂驱动的本发明吸入气雾剂也可含有其它成分，如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂、防腐剂和pH调节剂。所有这些成分都是本领域已知的。例如，分散形式时，可配制该药剂使其平均粒度最高为IO微米，或优选0.1-5微米，或l-5微米。可用本领域已知的吸入器，如定量药物吸入器给予上述推进剂驱动的本发明吸入气雾剂。因此，在另一方面，本发明涉及上文所述的含气体推进剂的气雾剂形式的药物组合物，以及一种或多种适合给予这些气雾剂的吸入器。C.不含推进剂的可吸入溶液剂或混悬剂考虑了本发明所用药剂的不含推进剂的可吸入溶液剂或混悬剂。所用溶剂可以是水溶液或醇溶液，优选乙醇溶液。溶剂可以是单独的水或水和乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例不受限制，但乙醇比例最高为70体积％，更优选最高为60体积％，最优选最高为30体积％。其余体积由水构成。联合治疗本发明的药物组合物和方法还可包括如本文所述的用于治疗哮喘、过敏性疾病、炎症和癌症，以及与其有关的疾病(如心血管病)的其它治疗活性化合物，或其它辅料。在许多情况下，含有本发明化合物和另一种药剂的组合物给药时具有相加或协同作用。本发明化合物可与其它药剂联合或联用，以治疗、预防、抑制或改善本发明化合物针对的疾病或病症，包括炎症、免疫疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植物排斥、炎性肠病、癌症、病毒感染、血栓形成、纤维化、脸红、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病、炎症、疼痛、结膜炎、鼻充血、荨麻疹和上述疾病。这类其它药剂或药物可通过通常所用的途径和剂量、与本发明化合物同时或相继给药。本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物外还'含有这类其它药物的药物组合物。因此，本发明药物组合物包括除本发明化合物外，还含有一种或多种其它活性成分或治疗剂的组合物。可与本发明化合物联用的单独给药或在同一药物组合物中给药的其它治疗剂的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗剂，(b)皮质类固醇，如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、泼尼松龙(prenisolone)、曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和氢化可的松，和皮质类固醇类似物如布地奈德；(c)免疫抑制剂如环孢霉素(环孢霉素A、山地明②、Neoral)、他克莫司(FK-506、普乐可复(Prograff)、雷帕霉素(西罗莫司、Rapamm^)和其它FK-506型免疫抑制剂，和麦考酚酸酯，如麦考酚酸吗乙酯((^11(:叩1@);(d)抗组胺剂(Hl-组胺拮抗剂)如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地洛他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非类固醇抗-哮喘药如f32-激动剂(如特布他林、间羟异丙肾上腺素、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗、比托特罗和吡布特罗)和p2-激动剂-皮质类固醇联合用药(如沙美特罗-氟替卡松(Advai,)、福莫特罗-布地奈德(Symbicor^))、茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗米、阿托品、异丙托铵(ipratropium)、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(如扎鲁司特、孟鲁司特、孟鲁司特钠(Singulair⑧)、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005);(f)非类固醇消炎药(NSAID)如丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸，呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥品纳(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(如乙酰基水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(如阿扎丙宗、倍皮派龙(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和苯基保泰松)；(g)环加氧酶-2((3€-2)抑制剂，如塞来考昔(Cdebre^)和罗非考昔(Vio)o^);(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)其它PGD2受体拮抗剂，特别是DP-1拮抗剂；(j)阿片类镇痛药如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和镇痛新；(k)降胆固醇药，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)、胆酸螯合剂(如消胆胺和考来替泊)、维生素B3(也称为烟酸)、维生素B6(pyridoxine)、维生素B12(cyanocobalamin)、贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)、普罗布考、硝基甘油和胆固醇吸收抑制剂(如P-谷固醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如甲亚油酰胺)、HMG-CoA合酶抑制剂、鲨烯环氧酶抑制剂和鲨烯合成酶抑制剂；(l)抗血栓药，如血栓溶解药(如链激酶、阿替普酶、阿尼普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和华法林衍生物，O-阻断剂(如阿替洛尔)、O-肾上腺素能激动剂(如异丙基肾上腺素)、ACE抑制剂和血管扩张药(如硝普钠、盐酸尼卡地平、硝酸甘油和依那普利拉(enaloprilat));(m)抗-糖尿病药，如胰岛素和胰岛素模拟物、磺酰脲(如格列本脲、麦格林纳(meglinatide))、双胍如二甲双胍(GluCOphage)、a-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、噻唑烷酮化合物如罗格列酮(Avandia)、曲格列酮(Rezulino)、环格列酮、吡格列酮(Act(^)和恩格列酮；(n)干扰素卩制剂(干扰素卩-la、干扰素卩-l卩);(O)金化合物如金诺芬和金硫葡萄糖，(p)TNF抑制剂，如依那西普(Enbrel)，抗体治疗剂如奥索克隆(orthoclone)(OKT3)、达珠单抗(Zenapax②)、巴利昔单抗(Simulect⑧)、英夫利昔单抗(1^111^(16@)和02￡611^抗体，(q)润滑剂或润肤剂(emollient)，如矿脂和羊毛脂、角质层分离剂、维生素D3衍生物(如卡泊三烯和卡泊三醇(Dovonex8))、PUVA、地蒽酚(01"他1"0(^11^@)、阿维A酯(Tegisor^)和异维甲酸；(r)多发性硬化治疗剂如干扰素p-.l(3(Betaseron)、干扰素P-]a(Avonex)、硫唑嘌呤(Imurek⑧、ImUran)、乙酸格拉默(Capoxone8)、糖皮质激素(如泼尼松龙)和环磷酰胺；(s)其它化合物如5-氨基水杨酸和其前药；(t)DNA-烷化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺)、抗代谢剂(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、叶酸拮抗剂和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗剂)、微管破坏剂(如长春新碱、长春碱、紫杉醇、秋水仙素、诺考达唑和长春瑞滨)、DNA嵌入剂(如多柔比星、道诺霉素和顺铂)、DNA合成抑制剂如羟基脲、DNA交联剂如丝裂霉素C、激素治疗剂(如他莫昔芬和氟他胺)、细胞生长抑制剂如伊马替尼(ST1571、格列卫)和利妥昔单抗(利妥昔)、FLAP抑制剂和PLA2抑制剂。本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以改变，这取决于各组分的有效剂量。通常，使用各组分的有效剂量。因此，例如，将本发明化合物与NSAID联用时，本发明化合物与NSAID的重量比的范围通常是约1000:1至1:1000，优选约200:1至1:200。本发明化合物和其它活性成分的联合用药通常也在上述范围内，但在各种情况下，应采用各活性成分的有效剂量。哮喘的诊断诊断哮喘和呼吸道的其它炎性和阻塞性疾病或病症的方法是本领域技术人员熟知的。例如，可采用肺活量测定法评价肺功能。具体说，可部分根据喘鸣、咳嗽或呼吸急促的严重和突然发作或复发的家族史或个人病史来诊断哮喘，这些症状可能与接触过敏原有关或由中等锻炼恶化或促进。一般通过体检检测疾病或病症。可使用鼻镜检査鼻腔中发生过敏性疾病或病症的迹象，如鼻腔分泌物增多、肿胀或出现息肉，它们可能引发哮喘。可采用听诊器听肺在呼吸过程中产生的声音。喘鸣音是与哮喘相关的气道阻塞的主要标志之一。此外，过敏性病症如湿疹或荨麻疹常常与哮喘相关联。在确定呼吸道疾病或病症的诊断时，肺功能检测特别有用。这些检测包括肺活量测定，用来确定肺活量、你能够吸入和呼出的最大空气量；最高呼气流速，也称为最高流速，它是你在用力呼气时可以产生的最大流速；和用力呼气量，它是你在一秒中可以呼出的最大空气量。如果测定结果在你所在年龄组的正常值以下，则可给予用于治疗哮喘的支气管扩张药以打开阻塞的气道，并再次进行肺活量测定。如果测定值明显提高，则可能是哮喘。此外，可通过锻炼，或吸入收縮气道性化学物质或吸几口冷空气刺激个体，以诊断哮喘。用产生症状的物质或活动刺激后，再次进行肺活量测定。如果肺活量测定值明显下降，则表明是哮喘。以下实施例仅为说明，而不应限制本发明范围。本领域技术人员不难了解，可改变各种非关键参数而获得基本相似的结果。实施例总方法下面通过非限制性实施例的方式描述本发明。用剑桥软件公司(CambridgeSoftInc.)的ChemDrawUltra(7.0版)为实施例和方法中的标题和子标题化合物命名。快速柱色谱指正相二氧化硅色谱。所用的试剂和溶剂可从商业来源购得，如美国威斯康星州密尔沃基的奥德里奇化学品公司(AldrichChemicalCo.，Milwaukee,Wis.，USA)。用MgS04或Na2S04干燥溶剂。用真空旋转蒸发进行蒸发，过滤去除残留固体如干燥剂后，进行检查(work-up)步骤。除非另有说明，操作在18-25。C的室温和惰性气体如氩气或氮气气氛下进行。给出的产率仅为了说明，不一定是最大可获得值。通过核(通常是质子)磁共振PMR和质谱技术确认结构(l)的最终产物的结构。在Varian400MHzNMR波谱仪上记录jH-NMR谱图。在5标度上测量质子磁共振化学位移值，其单位是百万分之一(ppm)。以下述顺序对明显峰制表峰裂数(s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；brs，宽单峰)，偶合常数(赫兹，Hz)和质子数。通常，不必对中间体进行完全鉴定，通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(BPLC)、质谱(MS)、红外光谱(IR)或NMR分析评价纯度。通过以下三种液相色谱/质谱(LC/MS)方法之一记录质谱方法A:在安捷伦(AgiIent)l100HPLC上，用phenomenexLunaC183微米30x2.0毫米内径(id)的柱以0.300毫升/分的流速运行。35X:梯度洗脱该柱，所述梯度由下表所述的递增的AcCN(用0.05%甲酸改性)和水(用0.05%甲酸改性)组成。在214nm和254nm处监测分析物。分析物在加载80V电压的安捷伦电喷雾源中汽化，通过单个四极后检测。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>方法B:在安捷伦1100HPLC上，用phenomenexLunaCI83微米30x2.0毫米内径的柱以0.300毫升/分的流速运行。35'C梯度洗脱该柱，所述梯度由下表所述的递增的AcCN(用0.05。/。甲酸改性)和水(用0.05%甲酸改性)组成。在214nm和254nm处监测分析物。分析物在加载80V电压的安捷伦多模源中以电喷雾模式汽化，通过单个四极后检测。梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>方法C:在安捷伦1100HPLC上，用phenomenexLunaC183微米30x2.0毫米内径的柱以0.300毫升/分的流速运行。35t:梯度洗脱该柱，所述梯度由下表所述的递增的甲醇(用0.05%甲酸改性)和水(用0.05%甲酸改性)组成。在214nm和254mn处监测分析物。分析物在加载80V电压的安捷伦多模源中以大气压化学电离模式汽化，通过单个四极后检测。梯度、<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>实施例1-53方法1A:向4-(2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(0.41mmo1，0.150g)的DMF(lmL)溶液中加入K2CO3(0.82mmol，0.113g)、烷基卤、R4aX(0.58mmol)和催化性KI。IO(TC搅拌该反应，直到观察不到起始原料。一旦完成后，用水猝灭反应，然后用EtOAc萃取数次，以处理该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2S04干燥。过滤、干燥该材料，它无需进一步纯化即可使用。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>方法8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向2mL二氯甲烷配制的哌嗪(0.12mmol)中加入DIEA(0.15mmol)和酰氯(0.12mmo1)。室温搅拌该反应，直到通过LC/MS判断该反应进行完全。用1:3的CH3CN/H20/O.P/o甲酸梯度至9:1的CH3CN/H2O/0.1。/。甲酸梯度进行23分钟反相HPLC(雷宁(Rainin))处理，以纯化该产物。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>实施例544-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物54)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>向4-(2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4lmmol，0.150g)的DMF(lmL)溶液中加入K2CO3(0.82mmol，0.113g)、烷基卤、R4aX(0.58mmol)和催化性KI。IO(TC搅拌该反应，直到观察不到起始原料。一旦完成后，用水猝灭反应，然后用EtOAc萃取数次，以处理该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2S04干燥。过滤、干燥该材料，它无需进一步纯化即可使用。实施例552-(4-(4-氯节氧基)-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物55A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基甲基)苯基)乙酸(化合物55B)。2_(4_(4-氯苄氧基)-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物55A)向含有TEA(0.31mmo1，0.043mL)的2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(哌嗪-l-基甲基)苯基)乙酸甲酯(0.13mmol)的AcCN溶液中加入2-氯嘧啶(0.13mmo1，0.015g)。将该混合物加热至80。C72小时，然后用MgS04干燥。所需材料无需进一步纯化即可使用。LC/MS(方法A)Rt=2.66分钟，MSm/z(M+H)467.2。2_(4-(4-氯节氧基)-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基)苯基)乙酸(化合物55B)利用方法2由2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基甲基)苯萄乙酸甲酯制备标题化合物。MSm/z453.2(M+H)。LC/MS(方法A)，Rt:2.55分钟。实施例562-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物56A)和2-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物56B)o按照总方法1A-2，利用1，2-二氯-4-(氯甲基)苯和4-甲基苯磺酰氯制备标题化合物。化合物56BLC/MS:(方法A)，Rt=2.975分钟，MS(m/z)563(M+H)。实施例572-(4-(4-氟苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物57A)和2-(4-(4-氟苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物57B)o,。H《/0HCI57B按照总方法1A-2，利用l-(氯甲基)-4-氟苯和4-甲基苯磺酰氯制备标题化合物；然而，水解后，用1.0NHC1水溶液酸化反应混合物后分离盐酸盐形式的最终产物，没有进一步的纯化过程。化合物57BLC/MS:(方法A)，Rt=2.763分钟，MS(m/z)513(M+H)。实施例582-(4-(4-硝基苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物58A)和2_(4_(4_硝基苄氧基)_3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物58B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照方法1A-2，利用l-(氯甲基)-4-硝基苯和4-甲基苯磺酰氯制备该化合物。化合物58BMS(m/z)540(M+H)。！HNMR(300MHz，CDC13)^8.29(2H，d)，7.6(5H，m)，7.35(3H，m)，6.95(1H，d)，5.22(2H，s)，4.28(2H，s)，3.61(2H，d)，3.45(4H，br.s)，3.18(4H，br.s)，2.43(3H，s)。实施例592-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(3，5-二氯苯磺酰萄哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物59A)2_(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(3,5-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物59B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照总方法1A-2，利用3,5-二氯苯-1-磺酰氯和l-(氯甲基)-4-氯苯制备标题化合物。通过HPLC纯化粗制混合物，得到TFA盐形式的标题化合物。化合物59B!HNMR(300顧z，DMSO-d6)&8.24(1H，s)，8.02(1H，t)，7.76(1H，s)，7.44(4H,dt)，7.32-6.98(3H，m),5,23(2H,t),4.48-3.95(4H，v.br.s)，3.6(2H，s)，3.5(2H，s)，3.47-2.73(4H，v.br.s)。实施例602-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-乙基苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物60A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-乙基苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物60B)按照标准方法1A-2，利用4-乙基苯-l-磺酰氯和l-氯甲基-4-氯苯制备标题化合物。化合物60B-相同MS(m/z)544(M+H)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)&8.21(1H，s)，7.61(2H，d)，7.42(4H，dd)，7.23(2H，s)，7.14-6.92(2H，m)，5.09(2H，s)，4.2(2H，br.s)，3.81-3.51(8H，v.br.s)，3.5(2H，s)，2.7(2H，dq)，1.19(3H，t)。实施例612-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(萘-l-基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物61A)2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(萘-l-基磺酰萄哌嗪-l-萄甲基沐萄乙酸(化合物61B)o按照总方法1A-2，利用萘-l-磺酰氯和l-氯甲基-4-氯苯制备标题化合物。化合物61BMS(m/z)566(M+H)。'HNMR(300画z，DMSO-d6)&8.62(1H，d)，8.3(1H，d)，8.14(2H，m)，7.69(3H，m)，7.43(4H，dd)，7.23(2H，s)，7.04(1H，d)，5.09(2H，s)，4.24(2H，br.s)，3.96-3.53(4H，br.m)，3.41(2H，s)，3.1(2H，br.s)，2.8(2H，br.s)。实施例62(E)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯乙烯基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物62A)(E)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯乙烯基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物62B)o按照总方法1A-2，利用(E)-2-苯基乙烯磺酰氯和l-氯甲基-4-氯苯制备标题化合物。化合物62BLC/MS:(方法A)，Rt=2.838分钟，MS(m/z)542(M+H)。实施例632-(3-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物63A)和2-(3-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸(化合物63B)按照总方法1A-2,利用4-氯-3-(三氟甲萄苯-l-磺酰氯和l-氯甲基-4-氯苯制备标题化合物。化合物63BLC/MS:(方法A)Rt=3.229分钟，MS(m/z)618(M+H)。实施例642-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯乙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物64A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯乙基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物64B)按照总方法1A-2，利用2-苯基乙磺酰氯和l-氯甲基-4-氯苯制备标题化合物。用1.0NHC1酸化反应混合物后，析出白色固体。通过过滤收集固体，用水洗涤，在高真空下干燥得到纯净的化合物64B。LC/MS:(方法A)，Rt=2.854分钟，MS(m/z)544(M+H)。实施例65-20总方法65步骤A:将中间体Al(100mg，0.32mmol)溶解于5mlDMF中。向该溶液中加入垸基溴(0.35mmo1，1.1当量)和K2C03(0.48mmol，1.5当量)。将该反应加热至85°C，搅拌20-24小时。然后，使该反应冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓縮。通过反相HPLC(柱Phenomenex，250X10mm，10微米，Luna10|i;梯度90%:10%:0.05%H20/CH3CN/TFA(或甲酸)至10%/90%/0.05%H20/CH3CN/TFA(或甲酸)，20分钟)纯化粗制残留物。方案l步骤B:汇集步骤A中经HPLC纯化得到的含有中间体Bl的组分，加入5-8mll.ONKOH水溶液。搅拌得到的混合物，直到经LC/MS分析确定反应完全。然后，用1.0NHCl将该反应酸化至pH2-4，用EtOAc/异丙醇萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓縮得到所需产物。2-(4-异丙氧基-3-(S，S-二氧代-硫代吗啉甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物65A)和2-(4-异丙氧基-3-(S，S-二氧代-硫代吗啉甲基)苯基)乙酸(化合物65B)按照总方法65步骤A-B，利用2-溴丙烷制备标题化合物。LC/MS:方法C，Rt二5.59分钟，MS(m/z)342(M+H)。实施例662-(4-异戊氧基-3-(S,S-二氧代-硫代吗啉甲基)苯基)乙酸(化合物66A)和2-(l异戊氧基-3-(S,S-Zl氧代-硫代吗啉甲基)苯萄乙酸(化合物66B)按照总方法65步骤A-B，利用l-溴-3-甲基丁烷制备标题化合物。LC/MS方法C，Rt-6.370分钟，MS(m/z)370(M+H)。实施例67(S)-2-(4-(2-甲基丁氧基)-3-(S,S-二氧代硫代吗啉甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物67A)(S)-2-(4-(2-甲基丁氧基)-3-(S,S-二氧代硫代吗啉甲基)苯基)乙酸(化合物实施例6567B)o按照总方法65步骤A-B，利用(S)-l-溴-2-甲基丁垸制备标题化合物。LC/MS:方法C，Rt:6.290分钟，MS(m/z)370(M+H)。实施例682-(4-异丁氧基-3-(硫代吗啉l,l，-二氧代甲基)苯基)乙酸(化合物68A)和2-(4-异丁氧基-3-(硫代吗啉l,l，-二氧代甲基)苯基)乙酸(化合物68B)o按照总方法65步骤A-B，利用l-溴-2-甲基丙烷制备标题化合物，然而由步骤B回收的产物纯度不够，进行HPLC纯化。化合物68BLC/MS:(方法A)，Rt:2.744分钟，MS(m/z)356(M+H)。实施例692_(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物69D)步骤A:4-(2-(异戊氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物69A)于80。C下，将固体K2C03(379mg，2.74mmol)和1-氯-3-甲基丁垸(107mg，1.51mmol)加入不断搅拌的4-(2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)节基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(500mg，1.37mmol)的DMF(5mL)溶液中。得到的悬液冷却16小时后，用乙酸乙酯(20mL)稀释。用H2O(30mL)洗涤有机层，用Na2S04干燥，浓縮得到褐色油状粗制醚(492mg)。该化合物无需纯化即可用于下一步骤。步骤B:2-(4-(异戊氧基)-3-(哌嗪-l-基甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物69B)。在室温下，将TFA(0.211mL)加入不断搅拌的上述粗制醚4-(2-(异戊氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基)哌嗪-1-黎酸叔丁酯(492mg)的CH2C12(5mL)溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，然后用NaHC03饱和溶液(20mL)猝灭反应。用EtOAc萃取水相(3X20mL)，用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，浓縮得到褐色油状粗制的哌嗪(300mg)。该化合物无需纯化即可用于下一步骤。步骤C:2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物69C)室温下，将DIEA(0.156mL，0.897mmol)和TsCl(94mg，0.493mmol)加入不断搅拌的上述粗制哌嗪2-(4-(异戊氧基)-3-(哌嗪-l-基甲基)苯基)乙酸甲酯(150mg，0.448mmol)的CH2C12(5mL)溶液中。16小时后用NaHC03饱和溶液(20mL)猝灭得到的悬液，用CH2Cl2萃取水层(3X15mL)。用Na2S04干燥合并的有机层，然后浓縮得到粗制的磺酰胺。该化合物无需纯化即可用于下一步骤。步骤D:2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙斷化合物69D)在室温下将固体LiOH(64mg,1.53mmol)加入不断搅拌的甲基2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)(187mg，0.383mmol)的THF/MeOH/H20(5mL，3:1:1)溶液中。搅拌过夜后，用1NHCl(<pHl)猝灭得到的混合物。用EtOAc萃取水层(3X20mL)，用Na2S04干燥，浓縮得到褐色油状的粗制酸(226mg)。HPLC纯化得到纯化合物ES/MS，m/z476(M+H)。2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物70B)步骤A:2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲萄苯基)乙酸甲酯(化合物冗A)在室温下，将DIEA(0.156mL，0.897mmol)和PhNCO(0.054mL，0.493mmol)加入不断搅拌的哌嗪2-(4-(异戊氧基)-3-(哌嗪-l-基甲基)苯基)乙酸甲酯(150mg，0.448mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。搅拌过夜后，用NaHC03饱和溶液(20mL)猝灭得到的溶液。用CH2Cb萃取水层(3X20mL)，用Na2S04干燥，浓縮得到褐色油状脲(183mg)。该化合物无需纯化即可用于下一步骤。实施例70<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>步骤B:2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物70B)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>在室温下，将固体LiOH(67mg，1.61mmol)加入不断搅拌的2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(183mg，0.403mmol)的THF/MeOH/H20(5mL，3:1:1)溶液中。搅拌过夜后，用1NHC1(<pHl)猝灭得到的混合物。用EtOAc萃取水层(3X20mL)，用^2804干燥，浓缩得到褐色油状的粗制酸(226mg)。HPLC纯化得到纯化合物ES/MSm/z440.2(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.58分钟。2_(4_(环戊氧基)_3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物71A)和2-(4-(环戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物71B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用溴代环戊垸和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物71BES/MS，m/z473.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.65分钟。2-(4-(环戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物72A)和2-(4-(环戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物72B):实施例71实施例72按照2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-萄甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用溴代环戊垸和苯基异氰酸酯获得标题化合物。化合物72BES/MS，m/z438.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.50分钟。实施例73乙酸甲酯(化合物73A)和[4-(4-氯-苄氧基)-3，5-双(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]乙酸(化合物73B):按照2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)苯基)乙酸中所述的方法，利用(l-氯甲基)-4-氯苯和异氰酸苯酯获得标题化合物。ES/MS，m/z712(M+H)。实施例742-(4-(环丙基甲氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物74A)和2-(4-(环丙基甲氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物74B):按照2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用溴代甲基环丙垸和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物74B:ES/MS，m/z459.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.62分钟。实施例752-(4-(环丙基甲氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物75A)和2-(4-(环丙基甲氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰萄哌嗪-l-萄甲萄苯萄乙酸(化合物75B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-萄甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用溴代甲基环丙烷和异氰酸苯酯获得标题化合物。化合物75B:ES/MSm/z424.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.46分钟。实施例762-(4-甲氧基-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物76A)和2-(4-甲氧基-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-萄甲基傳基)乙斷化合物76B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用碘代甲垸和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物76B:ES/MSm/z419.2(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.50分钟。实施例772-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物77A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物77B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用1-氯甲基4-氯苯和4-甲氧基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物77B:ES/MS，m/z545.1(M+H);LC/MS:(方法A)Rt=2.79分钟。2_(4-(4-氯节氧基)-3-((4-(3,4-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物78A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(3,4-二氯苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物78B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用1-氯甲基4-氯苯和3，4-二氯苯磺酰氯获得标题化合物。化合物78B:ES/MSm/z585.2(M+H);LCMS(方法C)Rt=3,I2分钟。实施例78实施例792-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(2-氯苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物79A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(2-氯苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物79B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和2-氯苯磺酰氯获得标题化合物。化合物79B:ES/MS，m/z549.2(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.85分钟。实施例802-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(间甲苯磺酰萄哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物80A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(间甲苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物80B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用1-氯甲基4-氯苯和3-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物80B:ES/MS，m/z529.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.85分钟。实施例812-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(喹啉-8-基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙斷化合物81A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(喹啉-8-基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物81B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用1-氯甲基4-氯苯和喹啉-8-磺酰氯获得标题化合物。化合物81B:ES/MS，m/z529.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.65分钟。实施例822_(3_((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物82A)和2-(3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)苯基)乙酸(化合物82B):通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-三氟甲基苯和4-甲基-磺酰氯获得标题化合物。化合物82B:ES/MS，m/z563.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=3.04分钟。实施例834-((4-(羧甲基)-2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物83):C02H通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-溴甲基4-氰基苯和4-甲基-磺酰氯进行反应，然后通过Aorg.C/zem丄e股"，2005，15:5247-5252所述的方法进行水解，以获得标题化合物。ES/MSm/z539.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.46分钟。实施例84{4-(2，4-二氯-苄氧基)-3-[1-氧-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸甲酯(化合物84八)和{4-(2,4-二氯-苄氧基)-3-[1-氧-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸(化合物84B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用2,4-二氯节基氯和4-甲基-磺酰氯进行反应，然后用mCPBA的CH2Cl2溶液处理，以获得标题化合物。化合物84B:ES/MSm/z580.1(M+H)。实施例85-88方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>步骤A:4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(三氟甲磺酰氧基)苄基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物85A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在0。C，将三氟甲磺酸酐(0.691mL，4.12mmol)、DIEA(0.718mL，4.12mmol)和DMAP(33mg，0.274mmol)加入不断搅拌的4-(2-羟基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基).哌嗪-l-羧酸叔丁酯(lg，2.74mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。将得到的悬液温热至室温，搅拌过夜，然后加入NaHC03饱和溶液(30mL)。用CH2Cl2萃取水层，用Na2S04干燥合并的有机层，然后浓縮得到黄色油状粗产物(1.945g)。通过硅胶快速色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到纯物质(0.85g，62%)。步骤B:4-((4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)联苯-2-基)甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物85B)将四-三苯膦钯(Palladiumtetrakis)(22mg，0.0191mmol)和苯基硼酸(51mg，0.421mmol)加入不断搅拌的4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(三氟甲磺酰氧基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.383mmol)的二甲氧基甲烷/2MNa2C03(2:1，9mL)溶液中。回流3天后，冷却得到的悬液，然后浓縮有机层。将水(IOmL)加入混合物中，用醚萃取水层(3X10mL)。用Na2S04干燥合并的有机层，浓縮得到粗物质(342mg)。该化合物无需纯化即可用于下一步骤。步骤C:2-(2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸(化合物85C)。通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，步骤A-D制备该化合物ES/MSm/z465.1(M+H);LC/MS(方法C)Rt-3.12分钟。实施例862-(4'-甲基-2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸甲酉旨(化合物86A)和2-(4'-甲基-2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸(化合物86B)通过2-(2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸中所述的方法，利用4-甲基硼酸制备该化合物。化合物86B:ES/MSm/z479.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt二3.04分钟。实施例872-(4'-氯-2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)联苯-4-基)乙酸甲酯(化合物87A)和2-(4'-氯-2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸(化合物87B):通过2-(2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸中所述的方法，利用4-氯硼酸制备该化合物。化合物87B:ES/MS，m/z499.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt-3.27分钟。实施例882-(4'-氯-2-(硫代吗啉二氧(thiomorpholindioxy)-甲基)联苯-4-基)乙酸甲酯(化合物88A)和2-(4'-氯-2-(硫代吗啉二氧-甲基)联苯-4-基)乙酸(化合物88B)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>通过类似于2-(4'-氯-2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸中所述的方法，从2-(4-羟基-3-(S,S-二氧代硫代吗啉-甲基)苯基)乙酸甲酯开始制备该化合物。化合物88B:ES/MS，m/z394.1(M+H);LC/MS:(方法A)Rt-3.31分钟。2-(4-(苯基乙炔基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物89B)步骤A:4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(苯基乙炔基)苄基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物89A)。将四-三苯膦钯(5mg，0.43(imol)、Cul(0.2mg，0.86pmol)、Et3N(0.12mL，0.86mmol)和苯乙炔(0.06mL，0.52mmol)加入装在密封管中的4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(三氟甲磺酰氧基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(215mg，0.43mmol)的DMF(lmL)溶液中。向该溶液中鼓泡通入氩气2分钟，然后密封该反应容器。将该试管加热至ll(TC过夜，冷却后加入Na2HC03饱和溶液(5mL)。用EtOAc萃取水相(3X10mL)，用H20(10mL)洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，浓縮得到褐色油状粗产物(324mg)。通过硅胶快速色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到淡黄色油状的纯标题物质(65mg，33%)。步骤B:2-(4-(苯基乙炔基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基傳基)乙酸(化合物89B)。实施例89用类似于2-(2-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)联苯-4-基)乙酸中所述的方法制备该化合物ES/MS，m/z489.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=3.19分钟。实施例902-(4-苯乙基-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲萄苯基)乙酸(化合物卯)。将碳载钯(5Q/。w/w，0.1mg，0.11pmol)加入2-(4-(苯基乙炔基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(5.4mg，1.1pmol)的乙酸(lmL)溶液中。将该反应容器连接于气球(H2)，搅拌2小时。通过硅藻土过滤得到的悬液，用MTBE(20mL)洗涤滤饼。浓縮合并的有机层，得到粗产物。HPLC纯化得到纯产物ES/MS，m/z493.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=3.35分钟。实施例912_(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物91D):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>步骤A:2-(4-羟基-3-((3-氧代哌嗪-l-萄甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物91A)。将多聚甲醛(89mg，2.95mmol)和哌嗪-2-酮(500mg，2.68mmol)加入不断搅拌的4-羟基甲基苯乙酸酯(408mg，2.68mmol)的/-PrOH(10mL)溶液中。将得到的混合物回流过夜，冷却，然后浓縮。将残留物再次溶解于EtOAc(20mL)中，用H2O(20mL)洗涤有机层，用Na2S04干燥，浓縮得到粗产物。该化合物无需纯化即可用于下一步骤。步骤B:2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-氧代哌嗪-l-萄甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物91B》在室温下，将固体K2C03(567mg，4.1mmol)和4-氯苄基溴(463mg，2.26mmol)加入不断搅拌的2-(4-羟基-3-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(570mg，2.05mmol)的DMF(10mL)溶液中。将该混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(20mL)稀释。用H2O(20mL)洗涤有机层，用Na2S04干燥，浓縮得到黄色油状的所需粗产物(601mg)。该化合物无需纯化即可用于下一步骤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>步骤C:2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物91C)将固体K2C03(192mg，1.39mmol)、Cul(13mg，0.07mmol)、乙二胺(0.005mL，0.07mmol)和4-三氟甲基碘代苯(0.122mL，0.834mmol)加入不断搅拌的2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(280mg，0.695mmol)的二嚼垸(2mL)溶液中。对该混合物进行脱气(氩气)，密封该反应容器，然后加热至110°C过夜。冷却后，通过硅胶塞过滤该悬液，用EtOAc(40mL)洗涤滤饼。浓縮合并的有机层得到粗产物，该产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>步骤D:2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物91D)通过类似于制备2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲萄苯基)乙酸的方法的步骤D的方法，制备该化合物。ES/MS，m/z533.3(M+H);LC/MS(方法C)Rt=3.35分钟。2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯磺酰基)哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物MA)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯磺酰基)哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物实施例9292B)。通过类似于2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，但使用4-(苯磺酰基)哌啶制备该化合物。化合物92B:ES/MS，m/z514.1(M+H);LC/MS(方法C)Rt=2.58分钟。实施例932_(3_((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物93)方案4oo在50。C，将DIEA(0.611mL，3.51mmol)和1-甲苯磺酰基哌嗪(420mg，1.75mmol)加入不断搅拌的2-(-3(-溴甲基)苯基)乙酸甲酯(300mg，1.17mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。搅拌该混合物过夜，冷却，然后用H2O(10mL)猝灭。用EtOAc萃取水层(3X10mL)，用Na2S04干燥，浓缩得到黄色油状的粗制酯(695mg)。通过硅胶快速色谱(3:1，己垸/EtOAc)得到纯酯(178mg，37%)，用NaOH的MeOH:水溶液将其水解，得到粗制酸。HPLC纯化得到纯产物:ES/MS，m/z389.1(M+H);LC/MS:(方法A)Rt=2.317分钟。实施例94-96方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>实施例942-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物94B)步骤A:2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲萄苯基)乙酸甲酯(化合物94A)。在90。C，将苯基硼酸(188mg，1.54mmol)和1-甲苯磺酰基哌嗪(371mg，1.54mmol)加入不断搅拌的2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(300mg，1.54mmol)的二噁垸(10mL)溶液中。搅拌16小时后，冷却该反应混合物，然后用H2O(10mL)猝灭，用CH2Cl2萃取水层(3X10mL)。用Na2S04干燥合并的有机层，浓縮得到黄色固态粗制酯(1.3g)。通过硅胶快速色谱(3:1，己垸/EtOAc)得到白色固态的所需物质(567mg，74%)。步骤B:2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物94B)在室温下，将固体LiOH(161mg，3.84mmol)加入不断搅拌的2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(190mg，0.384mmol)的THF/MeOH/H20(5mL，3:1:1)溶液中。搅拌过夜后，用1NHCl(<pHl)猝灭得到的混合物。用EtOAc萃取水层(3X20mL)，用Na2S04干燥，浓縮得到褐色油状的粗制酸(85mg)。HPLC纯化得到纯化合物94B:ES/MSm/z481.2(M+H);LC/MS:(方法A)R^3.43分钟。2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(对-甲苯基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯(化合物95A)和2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(对-甲苯基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸(化合物95B)。通过2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸所述的方法，从4-甲基苯基硼酸开始制备该化合物。化合物95B:ES/MSm/z499.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.535分钟。实施例95实施例％2-(3-((4-氯苯基)(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯(化合物96A)和2-(3-((4-氯苯基)(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸(化合物96B):ci通过2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸所述的方法，从4-氯苯基硼酸开始制备该化合物。化合物96B:ES/MSm/z519.1(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.767分钟。实施例972-(3-((2-羟基苯基)(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物97B)。步骤A:2-((3-(羟甲基)苯萄(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-萄甲基)苯酚。在90。C，将3-(羟甲基)苯甲酸(0.35mL，3.29mmol)和1-甲苯磺酰基哌嗪(790mg，3.29mmol)加入不断搅拌的2-苯酚硼酸的二噁烷(30mL)溶液中。搅拌16小时后，冷却该反应混合物，然后用H2O(40mL)猝灭，用(3112<:12萃取水层(3X20mL)。用Na2S04干燥合并的有机层，浓縮得到粗产物(1.53g)，该产物无需进一步纯化即可用于后续步骤。步骤B:2-(3-((2-羟基苯基)(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸利用S0C12，然后用KCN处理，将2-((3-(羟甲基)苯基)(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯酚转变为苄基氯。利用Biorg.Med.Chem丄etters，.2005,15，5247-5252所述的方法水解苄基腈得到所需物质，然后用HPLC纯化ES/MSm/z481.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.33分钟。实施例972-(3-((4-(4-氟苯磺酰萄哌嗪-l-萄(对-甲苯基)甲基傳萄乙酸(化合物97)。在室温下，将DIEA(0.346mL，1.99mmol)、Tf20(0.335mL，1.99mmo1)和DMAP(16mg，0.132)加入不断搅拌的2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(对-甲苯基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯(70011^，1.32mmol)的CH2C12(10mL)溶液中。搅拌1.5小时后，用NaHC03饱和溶液(IOmL)猝灭得到的混合物，用CH2C12萃取水层(3X10mL)。用Na2S04干燥合并的有机层，浓縮得到褐色油状粗制的三氟甲磺酸酯(1.07g)。通过硅胶色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到白色固态的三氟甲磺酸酯(760mg，86%)。将该三氟甲磺酸酯(100mg，0.155mmol)溶解于DMF(2mL)。向该溶液中加入甲酸(15jiL，0.434mmol)、Et3N(91)JL，0.65mmol)、PdCl2(PPh3)2和dppp(10mg，0.023mmol)。在氩气下对得到的悬液脱气，密封，加热至9(TC17小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾倒入H2O(10mL)中，用Et20(3x10mL)萃取水层。用1NHC1(15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，浓縮得到粗制的脱氧产物(262mg)。按照2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法皂化该甲酯，得到所需物质。ES/MSm/z483.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.33分钟。2-(3-((4-氯苯基)(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物98A)和2-(3-((4-氯苯基)(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物98B)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>通过2-(3-((4-(4-氟苯磺酰萄哌嗪-l-基)(对-甲苯基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，从2-(3-((4-氯苯萄(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯开始制备该化合物。化合物98B:ES/MSm/z503.1(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.33分钟。实施例9911-2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸和8-2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸(化合物99B和C)方案6实施例98<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>步骤A:2—(3-(氯(苯萄甲基)苯萄乙酸甲酯(化合物99A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>在CTC将固体NaBH4(505mg，13.3mmol)加入2-(3-苯甲酰苯基)乙酸(850mg，3.34mmol)的MeOH(30mL)溶液中。5分钟后用NaHCO3(30mL)猝灭得到的溶液，用EtOAc萃取水层(3X20mL)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2S04干燥，然后浓縮。将残留物再次溶解于CH2C12(20mL)中，加入S0C12(1.2mL，16.7mmo1)。搅拌过夜后浓縮得到的混合物，得到粗制氯化物。通过快速色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到纯物质。步骤B:R-2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸和S-2-(3-((4-(4-氟苯磺酰蜀哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸(化合物99B和C)将1-(4-氟苯磺酰基)哌嗪(320mg，1.31mmol)、DIEA(0.57mL，3.28mmol)和Nal(16mg，0.109mmol)加入不断搅拌的2-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)乙酸甲酯的CH3CN(15mL)溶液中。将得到的悬液加热至80°C，搅拌过夜。冷却后，用NaHC03饱和溶液(20mL)猝灭该反应混合物，用EtOAc萃取水层(3X20mL)。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2S04干燥，然后浓縮。通过类似于2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸的制备方法水解得到的酯。HPLC纯化得到纯物质。也通过手性HPLC(ChiralpaklAD-H，4.6x250mm，80。/o庚烷:20Q/oIPA:0.1o/oTFA，40°C，1.0mL/分钟)分离这两种对映异构体。98BRt二14.479分钟，98CRt-22.119分钟，ES/MS，m/z469.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt-3.673分钟。实施例1002-(3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物100A)和2-(3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物100B)通过2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，从l-(4-甲苯磺酰基)哌嗪开始制备标题化合物。化合物100B:iHNMR(400MHz，DMSO-,S12.31(1H，brs)7.61(2H，dd，/=0.9，8.1Hz)7.48(2H，dd，■7=0.7，7.7Hz)7.34(2H，d，《/=8.2Hz)7.26~7.14(6H，m)7.05(lH，dd，^1.1，7.3Hz)4.28(1H，s)3.49(2H，s)2.88(4H，brm)2.44(3H，s)2.35(4H，brm);ES/MS，m/z465.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.750分钟。实施例1012-(3-(苯基(4-(苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物IOIA)和2-(3-(苯基(4-(苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物101B):通过2-0((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸所述的方法，从(苯磺酰基)哌嗪开始制备标题化合物。化合物101B:ES/MS，m/z451.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt-3.594分钟。实施例1022-(3-((4-(甲磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物102A)和2-(3-((4-(甲磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸(化合物102B)通过2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，从(甲磺酰基)哌嗪开始制备标题化合物。化合物102B:ES/MS，m/z389.1(M+H);LC/MS(方法B)Rt二2.686分钟。实施例1032-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)丙酸(化合物103A)和2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)丙酸(化合物103B)通过类似于2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸的制备方法，从s-酮洛芬开始制备该化合物化合物103B:ES/MS，m/z483.2(M+H);LC/MS(方法B)R片3.9分钟。实施例1042-(3-氯-5-(苯基(4-(苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物10化)。方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>步骤A:(3-溴-5-氯苯基)(苯基)甲醇(化合物104A)。在0°C，将1.0M(在THF中)PhMgBr(4.1mL，4.1mmol)缓慢加入不断搅拌的3-溴-5-氯苯甲醛(600mg，2.73mmol)的THF(20mL)溶液中。将得到的混合物搅拌1.5小时，然后用NH4Cl饱和溶液(20mL)猝灭，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，浓縮得到粗制醇(1.02g)。通过硅胶快速色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到纯物质(512mg，63%)。步骤B:4-((3-溴-5-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物104B)。在室温下，将SOC12(0.611mL，8.4mmol)加入不断搅拌的(3-溴-5-氯苯基)(苯基)甲醇(500mg，1.68mmol)的CH2C12(10mL)溶液中。搅拌4小时后，浓縮该溶液。将该残留物再次溶解于CH3CN(15mL)和DIEA(0.878mL，5.04mmol)中，加入Nal(25mg，0.168mmol)和哌嗪-l-羧酸叔丁酯(470mg，'2.52mmol)。将得到的混合物加热至80°C，搅拌过夜。冷却至室温后，加入Na2C04饱和溶液(20mL)，用EtOAc萃取水层(3X15mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓縮。通过硅胶快速色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到纯物质。步骤C:4-((3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼垸-2-基)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物104C)将AcOK(160mg，1.62mmol)和频那醇硼烷(pinacolborane)(165mg，0.65mmol)加入4-((3-溴-5-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.54mmol)的二噁垸(5mL)溶液中。用氩气使得到的溶液脱气，然后加入PdCl2(dppf)(20mg，0.027mmol)和dppf(15mg，0.027mmol)。将该反应混合物加热至80°C4小时，冷却，然后浓縮。将残留物溶解于己烷，加入活性碳，然后通过硅藻土过滤。浓縮合并的有机层，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(9:1，己烷/EtOAc)得到纯物质(189mg，69%)。步骤D:4-((3-氯-5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯萄(苯基)甲基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(化合物104D)。将固体K2CO3(160mg，1.16mmol)和l-溴乙基酯(0.039mL，0.351mmol)加入4-((3-氯-5-(4,4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼垸-2-基)苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.351mmol)的甲苯(5mL)溶液中。用氩气使得到的溶液脱气，然后加入Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)和Cu20(1.5mg，0.011mmol)。将该反应混合物加热至80°C16小时，冷却，然后浓縮得到粗制酯(80mg)。通过硅胶快速色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到纯物质(36mg，22%)。步骤E:2-(3-氯-5-(苯對4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物104E)通过类似于2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基)(苯基)甲基)苯基)乙酸的制备方法的方法制备该化合物ES/MS，m/z485.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.9分钟。实施例1052-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(吡啶-3-萄甲基)-4-羟基苯基)乙酸甲酯(化合物105A)和2-(3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)(吡啶-3-基)甲基)-4-羟基苯基)乙酸(化合物105B)o通过2-(4-羟基-3-(苯基(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，从3-枇啶基硼酸和4-氟苯磺酰氯开始制备该化合物。化合物105B:LC/MSRt=2.61分钟(方法A);MS(m/z)486.1(Nf+H)。实施例1062-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-羰萄苯基)乙酸(化合物106B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>方案8步骤A:2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(化合物106A)向甲基-4-羟基苯乙酸酯(11.6g，70mmo1，1.0当量)、氯化镁(10g，105mmol，1.5当量)和三乙胺(36.6mL，265.5mmol)的AcCN(200mL)悬液中加入多聚甲醛粉末(15.3g，472.5mmol，7当量)。然后，将得到的白色悬液转移到油浴上，连上回流冷凝器，82r回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，用1.0M盐酸中和(至pH4)，然后用EtOAc(400mL)萃取。用NaS04干燥萃取物，浓缩得到醛中间体2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酸甲酯(6.2g)。LC/MS:(方法A)MSm/z195.10(M+H)，(Rt=3.47分钟)。将粗制醛(3g，9.43mmol)放入500-mL反应烧瓶中，溶解于丙酮(40mL)中，然后转移至40°C的油浴上。然后加入热的高锰酸钾(2.61g，16.5mmol)'的丙酮-H2O(60mL，5:1)溶液，40°C搅拌过夜。酸碱处理得到3.06g粗产物，2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸。LC/MS:方法A，MSm/z333.0(M+H)，Rt=3.58分钟。步骤B:2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-甲苯磺酰基哌嗪-1-羰基)苯萄乙酸(化合物106B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>将2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(100mg，0.299mmo1)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N，，N，-四甲基脲镜六氟磷酸盐(tetramethyluroniumhexafluorophosphate)(HATU，113.5mg，0.299mmol)禾卩N，N-二异丙基乙胺(0.067mL，0.389mmol)溶解于反应瓶中的AcCN(2mL)中，搅拌IO分钟。然后加入l-(甲苯磺酰基)哌嗪(71.8mg，0.299mmo1)，搅拌得到的溶液IO小时。该产物从溶液中沉淀出来，过滤、洗涤得到110mg纯酯，即2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-羰基)苯基)乙酸甲酯。LC/MS:(方法A)，MSm/z557.1(M+H)，(Rt=4.02分钟)。将该酯(100mg，0.18mmol)和氢氧化锂(100mg，过量)悬浮于MeOH-H20混合物(2:1)，搅拌8小时。然后，用EtOAc(60mL)稀释该混合物，用l.OMHCl(50mL)和盐水洗涤。然后干燥该溶液，浓縮得到产物(109.7mg)。LC/MS:(方法A)，MSm/z543.1(M+H)，(Rt=3.71分钟)。实施例107_2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-l-羰基)苯基)乙酸甲酯(化合物107A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-l-羰基)苯基)乙酸(化合物107B)按照2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-羰基)苯基)乙酸中所述的方法由2-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)乙酸甲酯和l-(甲磺酰基)哌嗪制备标题化合物。化合物107B:LC-MS:(方法A)，MSm/z467.1(M+H)，(Rt-3.19分钟)。实施例1082-(4-(4-氯苄氧基)-3-(S，S-二氧代硫代吗啉-4-羰基)苯基)乙酸甲酯(化合物108A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(S,S-二氧代硫代吗啉-4-羰基)苯基)乙酸(化合物108B)按照2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-羰基)苯萄乙酸中所述的方法，由2-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)乙酸甲酯和二氧化硫代吗啉制备该化合物。LC/MS:(方法A)，MSm/z438.1(M+H)，(Rt=3.11分钟)。实施例109-110方案93.LiOHTHF/H20实施例109(S，Z)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代-3，4，7,8-四氢吖辛因-l(2H)-基)甲基)苯基)乙酸(化合物109D)步骤A:2-(3-((丁-3-烯基氨基)甲基)-4-(4-氯苄氧基傳基)乙酸甲酯(化合物109A)向剧烈搅拌的盐酸丁-3-烯-l-胺(202mg，1.89mmol)的盐水(3mL)和CH2C12(3mL)悬液中加入2MNaOH，至pH-14。分离有机层，干燥(Na2S00，在惰性气氛下直接加入含有2-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(200mg，0.63mmol)的烧瓶中。在另一烧瓶中，将氰基硼氢化钠(40mg，0.63mmol)小心地一次性加入1mLMeOH配制的氯化锌(315^L，1'M)溶液中，因为混合时发生泡腾。搅拌该混合物IO.分钟，然后通过导管将全部混合物加入含有经搅拌的2-(4-(4-氯苄氧萄-3-甲酰基苯基)乙酸酯和丁-3-烯-1-胺溶液的烧瓶中。搅拌该混合物10分钟，用NaHCO3(10mL)猝灭该反应，用CH2Cl2萃取(2xl0mL)，干燥(Na2S04)，真空浓縮得到无色油状的2-(3-((丁-3-烯基氨基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(300mg)。LC/MS(Rt=2.35分钟，(方法A)，m/z374M+H)步骤B:(S)-2-(3-((N-(丁-3-烯萄-2-(叔丁氧基羰基氨萄戊-4-烯酰氨基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物109B)向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(409mg，2.67mmo1)、2-(3-((丁-3-烯基氨基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(lg，2.67mmol)和胡尼碱(0.98mL，5.34mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(lg，2.67mmo1)。搅拌该反应1小时，然后倾倒入200mL水中，用EtOAc萃取(3x20mL)，干燥(Na2S04)，真空浓縮。通过柱色谱(硅胶，20-40%EtOAc/己烷)得到无色油状的(S)-2-(3-((N-(丁-3-烯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酰氨基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(0.8g，1.4mmo1，52%);LC/MS(Rt=4.35分钟，(方法A)，571M+H)。步骤C:(S,Z)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-3,4，7,8-四氢吖辛因-1(2H)-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物109C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>将(S)-2-(3-((N-(丁-3-烯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酰氨基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(100mg，0.175mmol)和格鲁布斯第一代催化剂(34mg，0.032mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液于50。C加热8小时。浓縮该混合物，并进行柱色谱处理(硅胶，20-40%EtOAc/己烷)，得到无色油状的(S,Z)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-3,4,7,8-四氢吖辛因-1(2H)-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(70mg，1.4mmo1，74%);&NMR(300MHz，CDCl3)7.4-7.3(m,4H)，7.15-7.1(m.，2H)，6.85(d，1H)，5.9(d，1H)，5.7(m，1H)，5.4(m，1H)，5.1(s，2H),4.9(d，1H)，4.8(m，1H)，4.3(d，1H)，3.8(m，1H)，3.7(s，3H)，3.5(s，2H)，3.2(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(m，3H)，1.45(s，9H)。步骤D:(S,Z)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代-3,4,7，8-四氢吖辛因-1(2印-基)甲基)苯基)乙酸(化合物109D)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>向(8)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环辛四垸-1-基)甲萄-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯((S)-methyl2-(3-((3-(fe/-/-butoxycarbonylamino)-2-oxoazocan-l-yl)methyl)-4-(4-chlorobenzyloxy)phenyl)acetate)(100mg，0.183mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(lmL)。搅拌该溶液l小时，然后中和(NaHC03饱和溶液)，用CH2Cl2萃取(2xl0mL)，干燥(Na2S04)，然后真空浓縮。将残留物溶解于CH2Cl2(2mL)，向其中加入三乙胺(63)iiL，0.44mmol)和对甲苯磺酰氯(52mg，0.27mmo1)。搅拌该溶液2小时，真空浓縮。将残留物溶解于THF(3ml)和H20(2mL)中，向其中加入LiOH(75mg,1.76mmo1)。剧烈搅拌该溶液1小时，然后用HC1(2M)酸化，用EtOAc萃取(3X10mL)，干燥(Na2S04)，真空浓縮。对粗残留物进行制备型HPLC纯化，然后冻干该组分，得到无色固态的(S,Z)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代-3,4，7,8-四氢吖辛因-l(2H)-基)甲基)苯基)乙酸(75mg，0.13mmo1，70%);^NMR(300應z，CDCl3)12.2(brs，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d，2H)，7.45(s，4H)，7.3(d，2H)，7.1(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，lH)，5.5(m，1H)，5.35(m，1H)，5.1(s，2H)，4.5-4.4(m，1H)，4.35(d，1H)，4.1(d，1H)，3.55(m，2H)，3.4(s，2H)，3.2-3.1(m，1H)，2.3(m，6H)。实施例110(R)-2-(4-(4-氯苄氧萄-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物110A)和(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物110B)步骤A:(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环辛四垸-l-基)甲基)-4-(4-氯节氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物110AA)在氢气气氛下，将(S,Z)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-3，4，7,8-四氢吖辛因-l(2H)-棊)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(50mg，0.092mmol)和RhCl(PPh3)3(16.6mg，0.018mmol)的苯(2mL)溶液搅拌48小时。浓縮该混合物，并进行柱色谱处理(硅胶，20-50%EtOAc/己垸)，得到无色油状的(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环辛四垸-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(45mg，0.082mmo1，89%);'HNMR(300固z，d6—DMSO)7.4-7.3(m，4H)，7.15-7.10(m.，2H)，6.85(d，1H)，5.7(d，1H)，5.1(d，1H)，5.0(s，2H)，4.7(m,lH)，4.2(d，1H)，3.7(m,1H)，3.65(s，3H)，3.55(s，2H)，3.2(m，1H)，1.7-1.5(m，6H)，1.4(m，IOH)。步骤B:(S)-2-(4-(4-氯苄氧萄-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-l-基)甲基)苯基)乙斷化合物110AB)向(8)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-1-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(100mg，0.18mmol)的CH2C12(2mL)溶液中加入TFA(lmL)。搅拌该溶液1小时，然后中和(NaHC03饱和溶液)，用CH2C12萃取(2xl0mL)，干燥(Na2S04)，然后真空浓縮。将残留物溶解于CH2C12(2mL)，向其中加入三乙胺(63iLiL，0.44mmol)和对甲苯磺酰氯(52mg，0.27mmol)。搅拌该溶液2小时，真空浓缩。将残留物溶解于THF(3ml)和H20(2mL)中，向其中加入LiOH(75mg，1.76mmo1)。剧烈搅拌该溶液1小时，然后用HC1(2M)酸化，用EtOAc萃取(3X10mL)，干燥(Na2S04)，真空》农缩。对粗残留物进行制备型HPLC纯化，然后冻干该组分得到无色固态的(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)_3_((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(40mg，0.068mmo1，40%);'HNMR(300MHz，d6—DMSO)12.3(brs，1H)，7.85(d，1H)，7.7(d，2H)，7.45(s，4H)，7.3(d，2H)，7.0(m，2H)，5.1(s，2H),4.5(d，1H)，4.4(m，1H)，4.2(d，1H)，3.55(m，2H)，3.1-3.0(m，1H)，2.3(s，3H)，1.5-1.0(m,8H)。实施例111(R,Z)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代-3,4,7,8-四氢吖辛因-l(2H)-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物111)和(R,Z)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代-3,4,7,8-四氢吖辛因-l(2H)-基)甲基)苯基)乙酸(化合物111)通过(S,Z)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代-3，4,7，8-四氢吖辛因-l(2H)-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，从(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸开始获得标题物质。化合物111B:lHNMR(300MHz，CDC13)12.2(brs，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d.，2H)，7.45(s，4H)，7.3(d，2H)，7.1(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d,lH)，5.5(m，1H)，5.35(m，1H)，5.1(s，2H),4.5-4.4(m，1H)，4.35(d，1H)，4.1(d，1H)，3.55(m，2H)，3.4(s，2H)，3.2-3.(m，1H)，2.3(m，6H)。实施例112(R)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物U2A)和(R)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物112B)通过(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环辛四烷-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，从(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸开始获得标题物质。化合物112B:^NMR(300MHz，d6-DMSO)12.3(brs，1H)，7.85(d，1H)，7.7(d.，2H)，7.45(s，4H)，7.3(d，2H)，7.0(m，2H)，5.1(s，2H)，4.5(d，1H)，4.4(m，1H)，4.2(d，1H)，3.55(m，2H)，3.1陽3.0(m，1H)，2.3(s，3H)，1.5-1.0(m，8H)。实施例113(R)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物113A)和(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物113B)方案IO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>MeOH/室温&10分钟步骤A:(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2-(4-氯节氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基氨基)己酸(化合物113A)向2-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(250mg，0.78mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入Boc-L-赖氨酸(386mg，1.57mmo1)。搅拌该混合物20分钟。在另一烧瓶中，将氯化锌(400pL，1M)加入3mL甲醇中，然后小心地一次性加入氰基硼氢化钠(50.2mg，0.78mmo1)，因为混合时发生泡腾。搅拌该混合物10分钟，然后通过导管将全部混合物加入含有经搅拌的2-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)乙酸甲酯和Boc-L-赖氨酸溶液的烧瓶中。搅拌该反应10分钟，然后用盐水(5mL)猝灭.，用EtOAc萃取(3xl5mL)，干燥(^2504)，真空浓縮。使粗制残留物通过二氧化硅塞(CH2CVMeOH10%-20%)，得到无色油状的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基氨基)己酸(250mg，0.45mmol，58%)。LC/MS(Rt=2.510分钟，(方法A)，m/z549M+H)。步骤B:(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环庚垸-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧萄苯基)乙酸甲酯(化合物113B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基氨基)己酸(250mg，.0.45mmol)和三乙胺(0.2mL，1.3mmol)的DMF(25mL)溶液中加入HOBT(73.7mg，0.55mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙酰基^1"叩(^1)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(104mg，0.546mmo1)。搅拌该溶液18小时，然后真空浓縮。用EtOAc(20mL)稀释残留物，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2S04)，真空浓縮。使残留物通过二氧化硅塞(EtOAc)，得到无色油状的(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(150mg，0.28mmol，62%)。LC/MSRt=4.23分钟，(方法A)，MSm/z531M+H)。步骤C:(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物113C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>向(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环庚垸-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(150mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(lmL)。搅拌该溶液1小时，然后中和(NaHC03饱和溶液)，用CH2Cl2萃取(2xl0mL)，干燥(Na2S04)，然后真空浓縮。将残留物溶解于吡啶(1.5mL)，向其中加入对甲苯磺酰氯(50mg，0.27mmo1)。搅拌该溶液18小时，然后真空浓縮。将残留物溶解于THF(3ml)和H20(2mL)中，向其中加入LiOH(55mg，1.36mmo1)。剧烈搅拌该溶液24小时，然后用HC1(2M)酸化，用EtOAc萃取(3X10mL)，干燥(Na2S04)，真空浓縮。对粗制残留物进行制备型HPLC纯化，然后冻干该组分得到无色固态的(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环庚垸-l-基)甲基)苯基)乙酸(20mg，0.035mmol，12.5%);'HNMR(300MHz，d6-DMSO)7.7(d，2H)，7.55(d，1H)，7.35(d,2H)，7.2(t，1H)，7.15(d，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，1H)，4.6(d，1H)，4.25(d，1H)，4.1(m，1H)，3.5(s，2H)，3.4-3.3(m，1H)，3.2-3,l(m，1H)，2.4(s，3H)，1.7-1.4(m，5H)，1.3-1.0(m，1H)。(R)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环庚垸-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物113B)按照(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环庚垸-l-基)甲基)苯基)乙酸所述的方法，用Boc-R-赖氨酸获得标题物质。1HNMR(300MHz，d6—DMSO)7.7(d，2H)，7.55(d.，1H)，7.35(d,2H)，7.2(t，1H)，7.15(d，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d,lH)，4.6(d，1H)，4.25(d，1H)，4.1(m，1H)，3.5(s，2H)，3.4-3.3(m，1H)，3.2-3，l(m，1H)，2.4(s，3H)，1.7-1.4(m，5H)，1.3-1.0(m，1H)。实施例114(R)-2—(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物114A)和(S)-2-(4-(4-氯节氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物114B)方案ll<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>步骤A:(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物114A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>将CH3CN(3mL)和DMF(lmL)配制的2-(3-(溴甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(0.7g，1.82mmol)、(S)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(439mg，2.19mmol)和Cs2C03(1.92g，5.97mmol)的混合物加热至55。C12小时。用H20(20mL)稀释该反应，用EtOAc萃取(3X5mL)，干燥(Na2S04)，真空浓縮。用TFA(4mL)处理残留物的CH2Cl2(4mL)溶液，搅拌30分钟，然后真空浓縮。将残留物溶解于CH2Cl2(4mL)，向其中加入三乙胺(228pL，L64mmo1)和对甲苯磺酰氯(117mg，0.61mmo1)。搅拌该反应12小时，用H20(20mL)稀释，用CH2Cl2萃取(2xl0mL)。通过柱色谱(硅胶，(1:1)EtOAc/己烷)得到无色油状的(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯垸-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(191mg，0.34mmo1，15%);HNMR(300MHz，CDC13)7.8(d，2H)，7.4-7.4(m.，6H)，7.15(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.85(d，1H)，5.2(s，1H)，5.0(s，2H)，4.5(m，2H)，3.7-3.6(m，4H)，3.3-3.1(m，2H)，2.6-2.5(m，1H)，2.4(s，3H)，2.0(m，1H)。步骤B:(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯垸-1-基)甲基)苯基)乙酸(l14B)向(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯垸-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(190mg，0.34mmol)的THF(lmL)溶液中加入LiOH(1.0mL，1M)。搅拌该反应12小时，真空去除THF。向其余的水性混合物中加入5mLHC1(1M)，过滤得到的沉淀，用H20(15mL)洗涤得到无色固态的(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酸(130mg，0.24mmo1，70%);!HNMR(300MHz，d6-DMSO)8.1(d，1H)，7.75(d，2H)，7.5陽7.4(m，4H)，7.35(d，2H)，7.1(d，1H)，7.00(m，2H)，5.1(s，2H)，4.3(m，2H)，4.0(m，1H)，3.4(s，2H)，3.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.0-1.9(m，1H)，1.5-1.4(m，1H)。(R)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯垸-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物114A)通过(8)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代吡咯垸-1-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，从(R)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯开始制备标题物质。HNMR(300MHz，d6-DMSO)8.1(d，1H)，7.75(d，2H)，7.5-7.4(m，4H)，7.35(d，2H)，7.1(d，1H)，7.00(m,2H)，5.1(s，2H)，4.3(m，2H)，4.0(m，1H)，3.4(s，2H)，3.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.0-1.9(m，1H)，1.5-1.4(m,1H)。实施例115(R)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物115A)和(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物115B)方案12步骤A:(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基),基氨基)戊酸(化合物115AA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>通过与(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基氨基)己酸相同的制备方法，用以下试剂4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)(422mg，1.32mmol);Boc-L-鸟氨酸(461mg，1.98mmol);氯化锌(622pL，1M);氰基硼氢化钠(83.1mg，1.32mmol);得到无色油状的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基氨基)戊酸(680mg，1.27mmol，96%)。LC/MSRt=2.613分钟，(方法A)，MSm/z535M+H。步骤B:(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物115AB)通过与(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-l-基)甲基M-(4-氯节氧萄苯基)乙酸甲酯相同的制备方案，用以下试剂(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-(4-氯苄氧基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基氨基)戊酸(800mg，1.49mmol);三乙胺(0.62mL，4.48mmol);HOBT(242mg，1,79mmol);盐酸l-[3-(二甲基氨基)丙酰基]-3-乙基碳二亚胺(344mg，1.79mmol);得到无色油状的(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(380mg，0.74mmol，50%)。LC/MSRt=4.081分钟，(方法A)，MSm/z517M+H。步骤C:(S)-2-(4-(4-氯苄氧萄-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物115B)通过与(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-l-基)甲基)苯基)乙酸相同的制备方案；禾U用(S)-2-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(7.42mg,1.43mmol);TFA(5mL);对-甲苯磺酰氯(330mg，1.57mmol);LiOH(92mg，4mmol)(获得标题化合物)。通过柱色谱(硅胶，0-100%￡幻八(:/己烷)得到无色固态的(8)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸(400mg，0.7mmo1，49%);!HNMR(300固z，d6-DMSO);12.2(brs，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d.，2H)，7.5-7.4(m，4H)，7.35(d，1H),7.11(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.05(d，lH)，5.1(s，2H)，4.55(d，1H)，4.35(d，1H)，3.8(m，1H)，3.1(m，1H)，2.4(s，3H)，1.9-1.7(m，3H)。(R)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物115B)通过(S)-2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((3-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)-2-氧代哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸中所用的化学方案，从Boc-D-鸟氨酸开始获得标题物质。&NMR(300MHz，d6-DMSO);12.2(brs，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d.，2H)，7.5墨7.4(m，4H)，7.35(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.05(d，lH)，5.1(s，2H)，4.55(d，1H)，4.35(d，1H)，3.8(m，1H)，3.1(m，1H)，2.4(s，3H)，1.9-1.7(m，3H)。实施例1162_(4_(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物116A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物116B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基-4-氯苯和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物116B:LC/MSRt=2.77分钟(方法A);MS(m/z)529.26(M++H)。实施例117{4-(4-氯-节氧基)-3,5-双[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸甲酯(化合物117A)和{4-(4-氯-节氧基)-3，5-双[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基卜乙酸(化合物U7B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基-4-氯苯和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物117B:M+H78.2。实施例1182-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物U8A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物118B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和苯磺酰氯获得标题化合物。化合物118B:LC/MSRt=2.73分钟(方法A);MS(m/z)515.21(M++H)。实施例1192_(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物119A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物119B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和4-氟苯磺酰氯获得标题化合物。化合物119B:LC/MSRt=2.73分钟(方法A);MS(m/z)533.23(M++H)。实施例1202-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物120A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-氯苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物120B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和4-氯苯磺酰氯获得标题化合物。化合物120B:Rt=2.85分钟(方法A);MS(m/z)549.21(M++H)。实施例1212-(3-((4-(4-溴苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物121A)和2-(3-((4-(4-溴苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸(化合物121B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和4-溴苯磺酰氯获得标题化合物。化合物120B:LC/MSRt=2.83分钟(方法A);MS(m/z)595(1Vf+H)。实施例1222-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物122A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-l-萄甲基)苯基)乙酸(化合物122B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和2-噻吩磺酰氯获得标题化合物。化合物122B:LC/MSRt=2.73分钟(方法A);MS(m/z)521.16(W+H)。实施例1232-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(噻吩-3-基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物123A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(噻吩-3-基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物123B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和3-噻吩磺酰氯获得标题化合物。化合物123B:LC/MSRt=2.73分钟(方法A);MS(m/z)521.15(M++H)。实施例1242-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物124A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物124B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和4-硝基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物124B:LC/MSRt=2.92分钟(方法A);MS(m/z)561.0(M++H)。实施例1252-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(甲磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物125A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(甲磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物125B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和甲基磺酰氯获得标题化合物。化合物125B:LC/MSRt=2.50分钟(方法A);MS(m/z)453.21(M++H)。实施例1262-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(异丙基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物126A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(异丙基磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物126B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和异丙基磺酰氯获得标题化合物。化合物126B:LC/MSRt=2.62分钟(方法A);MS(m/z)481.24(M++H)。实施例1272-(3-((4-(丁磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物127A)和2-(3-((4-(丁磺酰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸(化合物127B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯和丁基磺酰氯获得标题化合物。化合物127B:LC/MSRt=2.69分钟(方法A);MS(m/z)495.24(1VT+H)。实施例1282-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物128A)和2-(4-(4-甲氧基苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物128B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-甲氧基苯和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物128B:LC/MSRt-2.69分钟(方法A);MS(m/z)525.30(M++H)。实施例1292-(4_(4-甲基苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物129A)和2-(4-(4-甲基苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物129B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用1-氯甲基4-甲基苯和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物129B:LC/MSRt=2.85分钟(方法A);MS(m/z)509.31(M++H)。实施例130'2-(4-(苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物130A)和2-(4-(节氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物13OB)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用1-氯甲基4-氯苯基和异氰酸苄酯获得标题化合物。化合物131B:Rt=2.67分钟(方法A);MS(m/z)508.2(M++H)。实施例1322-(3-((4-苄基哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物132A)禾口2-(3-((4-苄基哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸(化合物132B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用苄基溴和4-甲基苯磺酰氯获得标题化合物。化合物130B:LC/MSRt=2.81分钟(方法A);MS(m/z)495.32(M++H)。实施例1312-(3-((4-(苄基氨甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化-合物131A)和2-(3-((4-(节基氨甲酰基)哌嗪-1-萄甲基)-4-(4-氯苄氧基傳基)乙酸(化合物13IB)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述相同的实验方法，从N-苄基哌嗪开始获得标题化合物。化合物132B:LC/MSRt=2.70分钟(方法A);MS(m/z)465.2(M++H)。实施例1332_(3-((4-苯甲酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(化合物133A)禾卩2-(3-((4-苯甲酰基哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸(化合物133B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯基和苯甲酰氯获得标题化合物。化合物133B:Rt=2.54分钟(方法A);MS(m/z)479.28(M++H)。实施例1342_(4-(4-氯节氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物134A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物134B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-l-基)甲基傳基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯基和异氰酸苯酯获得标题化合物。化合物134B:Rt=2.58分钟(方法A);MS(m/z)494.17(M++H)。实施例1352-(3-((4-(苄氧基羰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯萄乙酸甲酯(化合物135A)和2-(3-((4-(苄氧基羰基)哌嗪-l-基)甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙斷化合物135B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰萄哌嗪-l-基)甲基傳基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯基和氯甲酸苄氧基酯获得标题化合物。化合物135B:Rt=2.81分钟(方法A);MS(m/z)509.16(M++H)。实施例1362-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酉旨(化合物136A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物136B)'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用l-氯甲基4-氯苯基和2-苯基乙酰氯获得标题化合物。化合物136B:LC/MSRt=2.62分钟(方法A);MS(m/z)493.15(M++H)。实施例137{4_(4_氛-节氧基)_3-[4-(2-羟基-2-苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸甲酯(化合物137A)和{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(2-羟基-2-苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基卜乙酸(化合物137B)通过2-(4-(异戊氧基)-3-((4-(苯基氨甲酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸中所述的方法，利用1-氯甲基4-氯苯和2-苯基乙酰氯获得标题化合物。化合物137B:MS(m/z)509(M++H)。实施例1382_(4-(4-氯苄氧基)-3-((2-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(化合物138D)方案13步骤A:2-(3-甲酰基-4-羟基苯萄乙酸甲酯2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(10g，60.2mmol)的TFA(50ml)溶液与六亚甲基四胺(8.44g，60.2mmol)—起回流过夜；浓縮该溶液，以去除过量TFA。将残余物悬浮于H20(50ml)中，用Na2C03碱化后，用EtAc萃取该混合物(3X100ml)。用INHC1洗涤萃取物(3X20ml)。用Na2S04干燥合并的有机层。该产物无需进一步纯化即可使用。步骤B:2-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)乙酸甲酯向上述粗制醛(549mg，2.83mmol)的CH3CN(15ml)溶液中加入1-氯甲基墨4-(氯苯)(500mg，3.11mmol)和K2C03(781mg，5.66mmo1)。在85。C加热该反应过夜。通过硅藻土滤除固体。该产物无需进一步纯化即可使用。LC/MSRt=4.01分钟(方法A);MS(m/z)341.1(M++23)。步骤C:2-(3-傻甲萄-4-(4-氯苄氧萄苯基)乙酸甲酯(化合物138C)在(TC，向2-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(901mg，2.83mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NaBH4(537mg，14.16mmo1)。该反应在室温下进行过夜。加入H20猝灭该反应，用EtOAc萃取(3X20ml)。在硅胶上进行快速色谱后得到产物。LC/MSRt=3.70分钟(方法A);MS(m/z)343.1(M++23)。向该醇(241mg，0.75mmol)的CH3CN(10ml)溶液中加入TMSC1(0.238ml，1.88mmol)和LiBr(131mg，1.50mmol)。在85。C加热该溶液过夜。在硅胶上进行快速色谱后获得产物(173mg，60%)。LC/MSRt=3.69分钟(方法A);MS(m/z)384.1(M++H)。步骤D:2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((2-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-1-萄甲基)苯基)乙酸(化合物138D)向2-(3-(溴甲基)-4-(4-氯苄氧基)苯基)乙酸甲酯(92.7mg，0.24mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入4-甲苯磺酰基哌嗪-2-酮(92.2mg，0.36mmol)和Cs2C03(118mg，0.36mmol)。在85'C加热该反应过夜。通过硅藻土滤除固体。在硅胶上进行快速色谱后收集产物。MS(m/z)557.1(M++23)。向该产物(16.2mg，0.03mmol)的THF(lml)溶液中加入1NLiOH(lml)。通过TLC监测该反应，直到起始原料被消耗完。用EtOAc(10ml)稀释，用1NHC1洗涤(3X5ml)。用Na2S04干燥有机层，浓縮得到所需产物(l(Mmg，64%)。MS(m/z)543.1(M++H)。实施例1392-(4-(4-氯苄氧基)-3-(硫代吗啉代甲基)苯塞)乙酸甲酯(化合物139A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(硫代吗啉代甲基)苯基)乙酸(化合物139B)通过与2-(4-(4-氯苄氧萄-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯萄乙酸中所述相同的实验方法，从硫代吗啉开始获得标题化合物。化合物139B:LC/MSRt=2.52分钟(方法A);MS(m/z)392.1(M++H)。实施例1402-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-羟基哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物140A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-羟基哌啶-l-基)甲基)苯基)乙酸(化合物140B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述相同的实验方法，从4-羟基哌啶开始获得标题化合物。化合物140B:LC/MSRt=2.38分钟(方法A);MS(m/z)390.1(M++H)。实施例1412-(4-(4-氯苄氧基)-3-(吗啉代甲基傳基)乙酸甲酯(化合物141A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(吗啉代甲基)苯基)乙酸(化合物141B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述相同的实验方法，从吗啉开始获得标题化合物。化合物141B:LC/MSRt=2.42分钟(方法A);MS(m/z)376.1(M++H)。实施例1422-(4-(4-氯苄氧基)-3-(哌啶-l-基甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物142A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(哌啶-l-基甲基)苯基)乙酸(化合物142B)oo、Ci通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸中所述相同的实验方法，从哌啶开始获得标题化合物。化合物142B:LC/MSRt=2.53分钟(方法A);MS(m/z)374.1(M++H)。实施例1432_(4-(4-氯节氧基)-3-(硫代吗啉l-氧代甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物143A)和2_(4_(4_氯苄氧基)_3_(硫代吗啉l-氧代甲基)苯基)乙酸(化合物143B)if、ci通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述相同的实验方法，从S-氧代硫代吗啉开始获得标题化合物。化合物143B:LC/MSRt=2.39分钟(方法A);MS(m/z)408.09(W+H)。实施例1442-(4-(4-氯苄氧基)-3-(硫代吗啉l,l，-二氧代甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物144A)和2-(4-(4-氯苄氧基)-3-(硫代吗啉l,l，-二氧代甲基)苯基)乙酸(化合物144B)通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸中所述相同的实验方法，从S,S-二氧代硫代吗啉开始获得标题化合物。化合物144B:LC/MSRt=3.05分钟(方法A);MS(m/z)424.31(M++H)。实施例1482-(4-(4-氟苄氧基)-3-(硫代吗啉l，l，-二氧代甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物145A)和2-(4-(4-氟苄氧基)-3-(硫代吗啉l，l，-二氧代甲基)苯基)乙酸(化合物145B)通过与2-(4-(4-氯苄氧基)-3-((4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)甲基)苯基)乙酸所述相同的实验方法，从S,S-二氧代硫代吗啉和l-溴甲基-4-氟苯开始获得标题化合物。化合物145B:LC/MSR^2.卯分钟(方法A);MS(m/z)408.1(M"+H)。实施例146(11R)/(llS)-2-(ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸(化合物146D和E)方案14步骤A:2-"4-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物146A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>将固体K2C03(14.3g，104mmol)、Nal(390mg，2.6mmol)禾口2-(溴甲基)苯甲酸乙酯(6.3g，26mmol)加入不断搅拌的4-羟基苯乙酸甲酯(4.3g，26mmol)的2-丙酮(100mL)溶液中。将得到的混合物回流过夜，冷却，通过滤纸过滤，并浓縮。将残留物再次溶解于EtOH/H2O(10:l，150mL)中，加入固体KOH(14g，260mmo1)，然后回流过夜。浓縮后，将残留物溶解于H20(100mL)中，用醚(100mL)洗涤水层，用浓HC(KpH)酸化。过滤得到粗制酸(9.8g)，它无需进一步纯化即可用于后续反应。步骤B:2-(ll-氧代-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸甲酯(化合物146B)-标记错误<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>在90°C，将多磷酸(50g)加入不断搅拌的2-((4-(羧甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(9.8g)的乙酸(17mL)溶液中。搅拌5小时后，冷却得到的混合物，加入H20(150mL)。用EtOAc(3X100mL)萃取水层，用盐水(IOOmL)洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，并浓縮。将残留物再次溶解于MeOH(150mL)中，鼓泡通入HC1(g)5分钟。将得到的溶液搅拌过夜，浓縮得到粗制酯。通过硅胶快速色谱(3:1，己烷/EtOAc)得到所需物质。步骤C:2-(ll-氯-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸甲酯(化合物146C)将NaBH4(430mg，11.3mmol)加入不断搅拌的2-(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b,e]氧杂蕈-2-基)乙酸甲酯(800mg，2.83mmol)的MeOH(20mL)溶液中。搅拌5分钟后，用NaHC03饱和溶液(20mL)猝灭该反应混合物，用EtOAc萃取水层(3X20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓縮。将残留物再次溶解于CH2Cl2(20mL)中，加入S0C12(1.03mL，14.15mmol)。搅拌1小时后，浓縮该反应混合物，得到粗产物，该产物无需进一步纯化即可用于后续反应。步骤D:(11R)/(llS)-2-(ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸(化合物146D/146E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>将DIEA(l.lmL，6.35mmol)和1-甲苯磺酰基哌嗪(607mg，2.5mmol)加入不断搅拌的2-(ll-氯-6，ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸甲酯(640mg，2.11mmol)的CH2CI2(20mL)溶液中。搅拌过夜后用NaHC03饱和溶液(20mL)猝灭该反应混合物，用CH2Cl2萃取水层(3X15mL)。用Na2S04干燥合并的有机层，然后浓縮。将残留物再次溶解于THF/MeOH/H20(3:1:1，15mL)，加入LiOH(621mg，14.8mmol)。搅拌过夜后，用1NHCl(<pHl)猝灭得到的混合物。用EtOAc萃取水层(3X20mL)，用Na2S04干燥，浓缩得到淡黄色油状的粗制酸(411mg)。HPLC纯化得到纯标题物质。也通过手性HPLC分离这两种对映异构体(146A/146B):ES/MS，m/z493.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.602分钟，手性LC(ChiralpakOD-H，4.6x250mm，80%己烷:20%1八，40°C，1.0mL/分钟)I46ARt=12.148分钟，146BRt=25.056分钟。实施例1472-(ll-(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸甲酯(化合物147A)和2-(lH4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并[b,e]氧杂蕈-2-基)乙酸(化合物M7B)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>通过2-(ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸中所述的方法，利用4-氟苯磺酰基哌嗪获得标题化合物化合物147B:NMR(400MHz，DMSO-測S12.24(1H，brs)7.75(2H，dd，,5.5，7.87Hz)7.46(2H，t，J"=8.8Hz)7.32(4H，m)7.06(2H，d，《/=8.0Hz)6.66(1H，d，/=7.9Hz)6.37(1H，d，J=11.5Hz)4.65(lH，d，《/=11.5Hz)4.03(1H，s)3.45(2H，s)2.83(4H，brs)2.36(4H,m);ES/MS，m/z497.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.560分钟。实施例148、2-(9-氯-ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]氧杂蕈-2-基)乙酸甲酯(化合物148A)和2-(9-氯-ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并氧杂萆J-基)乙酸(化合物M犯)通过2-(ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸中所述的方法，利用4-甲基苯磺酰基哌嗪和5-氯-2-(溴甲基)苯甲酸酯获得标题物质。化合物148B:ES/MS，m/z527.1(M+H);LC/MS(方法B)Rt=4.105分钟。实施例1492-(9-氯-ll-(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸甲酯(化合物149A)和2-(9-氯-ll-(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸(化合物M犯)通过2-(ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸中所述的方法，利用4-氟苯磺酰基哌嗪和5-氯-2-(溴甲基)苯甲酸酯获得标题物质。化合物149B:ES/MS，m/z531.1(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.996分钟。实施例1502-(ll-(2-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸甲酯(化合物150A)和2-(ll-(2-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]氧杂蕈-2-基)乙酸(化合物150B)通过2-(ll-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸中所述的方法，利用4-甲苯磺酰基哌嗪-2-酮和2-(溴甲基)苯甲酸酯获得标题物质。化合物150B:ES/MS,m/z507.2(M+H);LC/MS(方法B)Rt=3.52分钟。药理学数据受体相互作用实验细胞培养用DP-2、DP-1或TP受体转染的人Jurkat细胞在37°(3的湿环境(5%<:02)中，用RPMI1640培养基(吉布科(Gibcof，美国英杰公司(Invitrogen,USA》培养，培养基中含有10。/。胎牛血清(海克隆(Hyclone)，美国犹他州洛根市(Logan，UT，USA))和青霉素-链霉素(吉布科8)、匸谷氨酰胺(吉布科*)、丙酮酸钠和100ug/mlG418。在T225培养瓶(康宁(Corning，)中培养细胞，通过离心收获细胞。由约200ml细胞悬液收集离心沉淀的细胞，储存于2(TC，直到加工到膜内。细胞膜的制备表达DP-2、DP-1或TP的冻存Jurkat细胞沉淀在冰上解冻。将各细胞沉淀悬浮于加入Complet^蛋白酶抑制剂混合物药片(德国曼海姆的罗氏公司(RocheMannheimGermany))的膜缓冲液(25mMHepespH7.2，6mMMgCl2，lmMEDTA)中。用杜恩斯匀浆器将细胞沉淀匀浆，用台式离心机(贝克曼科特(BeckmanCoulter)Allegra6R)以1900妙M离心10分钟。收集上清液，将细胞沉淀重悬于10ml膜缓冲液，^7欠用杜恩斯匀浆器匀浆，如上所述离心。收集上清液，釆用装有JA20转头的贝克曼(Beckman)J2-21M离心机以20，000RPM4"离心1.5小时。弃去上清液，将沉淀悬浮于膜缓冲液并汇集起来。测定蛋白质浓度，通过调整使膜浓度约为1.5mg/ml。DP-2结合实验.通过竞争性放射性配体结合实验，用由DP-2表达细胞制备的膜(制备方法如上所述)和用作放射性示踪剂的3[H]PGD2(166Ci/mmol)测定化合物与DP-2受体的相互作用。在最终体积为的实验缓冲液(10mMHepes,10mMMnCl2，lmMEDTA和1%DMSO)中进行实验。在96孔聚丙烯平板中，将实验缓冲液连续稀释的检测样品与1nM放射性示踪剂和10pg/孔DP-2表达细胞制备的膜一起室温培育1小时。然后，将反应混合物转移到马萨诸塞州贝德福德的密理博公司(Millipore，Bedford,MA)的Multiscreen,FCMAFCNOB玻璃纤维滤板上。真空吸除该平板中的液体，用200)il结合缓冲液洗涤两次，两次洗涤之间用真空吸除液体。使该平板干燥，向各孔中加入50^Optiphase'SuperMix，(芬兰土尔库的华莱克市(WallacOyTurku，Finland))闪烁混合物。在WallacTM(芬兰土尔库的华莱克市)1450micro(3液体闪烁计数器上对该平板计数。DP-2趋化性实验在趋化性实验中，用DP-2转染的Jurkat细胞测定本发明化合物拮抗DP-2受体功能的能力。将化合物连续稀释至含有1nMPGD2作为化学引诱物的完全培养基中，将600pl此种混合物转移到CostarTranswel严平板(8pm孔径)的下孔中。收获DP-2转染的Jurkat细胞，以7.5xl06/ml重悬于完全培养基，将100此种细胞悬液加入小孔滤芯中。所有组分在细胞培养箱中平衡至37°C15分钟后，将滤芯转移到下孔之上，启动趋化作用。在37'C培养箱中培育2小时后，取出滤芯，从下孔中收集含有细胞的培养基，转移到FACS试管中。然后，用CellQuest软件在FACScan上测定各样品中的细胞数。选择性实验DP-1结合实验以基本与DP-2结合实验相同的方式进行DP-1结合实验，但其中使用转染DP-1的细胞膜。人TP结合实验在竞争结合实验中，利用TP受体转染细胞的膜(如上所述制备)和用作TP选择性示踪剂的3[H]SQ29,548(48.2uCi/mmol)来评估TP受体相互作用。在最终体积为150(il的结合缓冲液(10mMHepes⑧，10mMMnCl2，lmMEDTA和1%DMSO)中进行实验。利用10吗/孔TP膜，在3nM3[H]SQ29，548存在下，培育连续稀释的测试化合物的一式两份的样品。室温下培育l小时后，将该反应混合物转移到密理博(Milliporef(马萨诸塞州贝德福德(Bedford，MA))Multiscreen,FCMAFCNOB玻璃纤维滤板上。真空吸除该混合物中的液体，用200^结合缓冲液洗涤两次，两次洗涤之间用真空吸除液体。空气干燥后，将50^OptiphaseSuperMix(芬兰土尔库的华莱克市)闪烁混合物加入各孔中，在Wallac(芬兰土尔库的华莱克市)1450micro(3液体闪烁计数器上定量测定放射性。经实验测定，所有实施例中的酸化合物的IC5o值均小于25^iM，例如，实施例1、2、3、4、5、7、6、8、9、10、11、13、27、40、41、42、43、44、45、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、106、109、109、107、110、113、114、115、116、117、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137和140的酸化合物。在一些实施方式中，本发明酸化合物的ICso值小于10|iM，例如实施例1、2、3、4、5、7、6、8、9、10、11、13、27、40、41、42、43、44、45、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、69、71、72、73、74、75、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、106、109、107、110、113、114、115、116、117、119、120、121、123、124、125、126、127、.128、129、130、131、133、134、135、136、138和140的酸化合物。在一些实施方式中，本发明酸化合物的IQ()值小于1^M。在一些实施方式中，本发明化合物的IC5o值小于0.1nM。经上述配体结合实验测定，所有实施例中的酸化合物针对DP-2的平均ICso值比针对DP-1和TP的平均IC5o值低至少2倍，例如实施例1、25、26、27、40、43、44、45、55、58、62、63、95、96、97、98、99、100、103、106、107、109、110、113、114、115、118、119、120、123、131、134、137、141、143和144的酸化合物。在一些实施方式中，本发明酸化合物针对DP-2的平均IC5o值比针对DP-1和TP的平均IC5o值低至少10倍，例如实施例1、25、26、27、40、43、44、45、55、58、62、63、95、96、97、98、99、100、103、106、107、109、110、113、114、115、118、119、120、123、131、134、137、143和144的酸化合物。在一些实施方式中，本发明酸化合物针对DP-2的平均IC5o值比针对DP-l和TP的平均IC5o值低至少50倍，例如实施例l、27、58、62、63、95、96、97、98、99、100、103、106、107、110、113、114、115、118、119、120、123、131、134、137、143和144的酸化合物。'本说明书引用的所有发表物和专利申请通过引用纳入本文，就好像各发表物或专利申请特别和单独地通过引用纳入本文那样。虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思和范围的情况下作出某些改变和修改。权利要求1.一种具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物式中A是具有1-4个环杂原子的5-14元杂环，所述杂原子各自独立地选自氮、氧或硫，所述杂环为单环或多环、任选地被1-3个R8取代基取代；L选自CR6R7、CO、CNR6或CS；Q1选自键、-C1-C4亚烷基-、-C1-C4杂亚烷基-、-CO-、-NH-、-O-、-SOq-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHSOq-、-SOqNH-或-COCH2HNSOq；R1、R2、R3、R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基；其中芳基或杂芳基部分任选地被C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR取代；R4各自独立地选自C1-6烷基、C0-4烷基C3-10环烷基、C0-4烷基芳基、C0-4烷基杂芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基、C0-4烷基杂环基、CN、氨基、NHCOR1、羟基、C1-6烷氧基、OC(O)R1、-OC0-4烷基芳基、OC0-4烷基杂芳基、-OC0-4烷基C3-10环烷基、OC0-4烷基C3-10杂环基、OC0-4烷基NR8、硝基、卤素或卤代C1-6烷基；或者组合在一起或与R6组合形成芳基或含有1-2个杂原子的杂环基环体系，所述杂原子选自氮、氧或硫；其中所述烷基、芳基和杂环基部分各自任选地被1-3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1-6烷基、CN、CONHR1、CO2R1、氨基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基或SOqR1；R5选自C1-6烷基、C0-4烷基芳基、C2-4烯基芳基、C2-4炔基芳基或C0-4烷基杂芳基，各自任选地被1-3个R9取代基取代；R8各自独立地选自C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、氧代、C1-6烷基、CN、OR、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；R9各自独立地选自C1-6烷基、CN、OR、氧代、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、NR2、NO2、卤素、C(O)R、CO2R、CONR2、SOqR、SOqNR2、OC(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR2、NRC(O)NR2、NRC(O)R或NRC(O)OR；R各自独立地选自H、C1-6烷基、C0-4烷基杂芳基、C0-4杂环基、C3-8环烷基或C0-4烷基芳基，或连接于同一个氮原子时可组合形成含有1-4个环杂原子的5-8元环，所述环杂原子各自独立地选自氮、氧或硫；下标n独立地是0、1、2、3或4；下标q各自独立地是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有结构(II):式中Y选自键、CH2、N、O、NO或SOq;R'g和R"是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环垸基环；下标p独立地是0、l或2;各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键；虚线表示连接于Q1的连接点，波浪线表示连接于L的连接点。3.如权刮要求1所述的化合物，其具有结构(ni):式中.Y选自键、CH2、N、0、NO或SOq;R^和R"是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环;下标m独立地是O、1、2或3;下标p独立地是0、1或2;和各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。4.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中Y选自键、CH2、N、0、NO或SOq;R^和R"是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环烷基环；下标m独立地是O、1、2或3;下标p独立地是O、l或2;和各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。5.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自[4_(4-氯-节氧基)-3-硫代吗啉-4-基甲基-苯基]-乙酸；[4-(4—氯-节氧基)-3-(l，l-二氧代-U6-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-(4-氟-节氧基)-3-(l,l-二氧代-lV-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-乙酸；[4_(4-氯-节氧基)-3-吗啉-4-基甲基-苯基]-乙酸；[4_(4-氯-苄氧基)-3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-乙酸；{4—(4-氯—节氧基)-3-[3-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙[3-(4-节基-哌嗪-l-基甲基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；(4-(4-氯-苄氧基)-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(2-对甲苯基-乙酰基)-哌嗪-l-基甲基j-苯基卜乙酸；(4-(4-氯-苄氧基)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-乙酸;[3-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-[5-羧甲基-2-(4-氯-节氧萄-节基]-哌嗪-1-基}-氧代-乙酸甲酯；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(2-羟基-2-苯基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸叔丁酯；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-节氧基)-节基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸甲酯；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-l-羧酸异丙酯；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-节氧基)-节基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；{4-(2，6-二氟-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(2-氟-节氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；[3-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲萄-4-(4-氯-节氧萄-苯基]-乙酸；(4-(4-氯-节氧基)—3-[4-(4-氟-苯磺酰萄-哌嗪-l-基甲基]-苯基r乙酸；[3_[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(4-氯-节氧基)-苯基]-乙酸；{4—(4_甲氧基_节氧基)_3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；(4-(4-氯-节氧基)-3,5-双[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基)-乙酸；{4-环戊氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{2_[4_(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-联苯-4-基}-乙酸；、{4-节氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；'{4-环丙基甲氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-苯基乙炔基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；[3_[4-(2-氯-苯磺酰萄-哌嗪-1-基甲基]-4-(4-氯-节氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(甲苯-3-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(喹啉-8-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-苯乙基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基卜乙酸；{4'_甲基—2-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-联苯-4-基}-乙酸；{4'-氯-2-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-联苯-4-基}-乙酸；[3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(2,4-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氰基-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-苯乙基氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰萄-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；[3-[4-(4-叔丁基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(3,5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；.{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-虔-2-磺酰萄-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；(4-(4-氣-节氧基)-3-[4-(吡徒-3-磺酰萄-哌嗪-l-基甲基]-苯基)-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(3,5-二氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4—氯_节氧基)-3-[4-(4-乙基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-虔-1-磺酰萄-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；[3—[4-(4-溴-苯磺酰萄-哌嗪-1-基甲萄-4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙酸；{4-(4-甲氧基-节氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-甲基-节氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-环己基甲氧基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；.[4-(4-氯-苄氧基)-3-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；{4-(2,4-二氯-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；4-{4-羧甲基-2-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯氧基甲基}-苯甲酸；{4—(4-氟-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(噻吩-3-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；,{4-(3,4-二氯-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4_(4-硝基-苄氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-苄氧基)-3-[4-(2-苯基-乙烯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4—(4-氯-节氧基)-3-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(2-苯基-乙磺酰基)-哌嗪-l-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(4-硝基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-乙酸；和{4-(4-氯-苄氧基)-3-[2-氧代-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪小基甲基]-苯基}-乙酸；禾口(4-羟基-3-{苯基-[4-(甲苯-4-磺酰萄-哌嗪-1-基]-甲基}-苯基)-乙酸；(3-{(2-羟基-苯基)-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-苯基)-乙酸；(3-{苯基—[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基卜苯基)-乙酸；(3-{[4-(4-氟-苯磺酰萄-哌嗪-1-基]-苯基-甲基}-苯基)-乙酸；{3-[(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基-甲基]-苯基}-乙酸；{3-[(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基-甲基]-苯基}-乙酸；{3-[(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基-甲基]-5-氯-苯基}-乙酸；(3-{(4-氯-苯基)-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-4-羟基-苯基)-乙酸；(3-{[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-对申苯基-甲基}-4-羟基-苯基)-乙酸；(3-{[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-对甲苯基-甲基}-苯基)-乙酸；和(3_{(4-氯-苯基)-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲基}-苯基)-乙酸。6.如权利要求1所述的化合物，其具有结构IVa:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，y2选自N、o或s;,R。各自独立地选自Cl6院基、CN、CONHR1、C02R1、氨基、C,-6垸氧基、卤素、卣代Cw烷基或SOqR1，或者组合在一起形成芳基或杂芳环；和下标u独立地是1、2或3。7.如权利要求1所述的化合物，该化合^物选自2-(il-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸；2-(11-(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6,U-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸；2-(9-氯-11-(4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸；2-(9-氯-11陽(4-(4-氟苯磺酰基)哌嗪-l-基)-6,ll-二氢二苯并[b,e]氧杂萆-2-基)乙酸；禾口2-(11-(2-氧代-4-甲苯磺酰基哌嗪-l-基)-6，ll-二氢二苯并[b，e]氧杂萆-2-基)乙酸；l-(5-傻甲基)-2-(2,4-二氯苄氧基)节基)-4-甲苯磺酰基哌嗪N-氧化物；4-[5-羧甲基-2-(4-氯-苄氧基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；[4_(4—氯-节氧萄-3-(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苄氧基]-3-(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-(4-氯-节氧基)-3,5-双(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-环戊氧基-3—(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-乙酸；[4-环丙基甲氧基-3-(4-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酸；[3-(4-节基氨甲酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(4-氯-节氧基)-苯基]-乙酸；[4-(4-氯-节氧基)-3-哌啶-l-基甲基-苯基]-乙酸；[4-(4-氯-节氧基)-3-(4-羟基-哌啶-1-基甲蜀-苯基]-乙酸；{4_(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-乙酸；.{4-(4-氯-苄氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-氮杂环庚烷小基甲基]-苯基}-乙酸；(4-(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-3，4，7，8-四氢-2H-吖辛因-1-基甲基]-苯基}-乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[2-氧代-3-(甲苯-4-磺酰基氨基)-氮杂环辛四烷-1-基甲基]-苯基r乙酸；{4-(4-氯-节氧基)-3-[4-(甲苯-4-磺酰萄-哌嗪-1-羰基]-苯基}-乙酸；和[4-(4-氯-节氧基)-3-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-羰基)-苯基]-乙酸。8.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(V):式中Y选自键、CH2、N、0、NO或SOq;R^和R"是H，或结合在一起形成芳基、杂芳基或环垸基环；下标m独立地是O、1、2或3;下标p独立地是O、l或2;和各个虚线环键独立地表示存在单键、双键或归一化键。9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或递送系统。10，一种拮抗DP-2受体的方法，所述方法包括使DP-2受体与权利要求1-8中任一项所述的化合物相接触。11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗或预防对调节PGD2或PGD2受体起反应的疾病或病症的药物中的应用。12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗或预防对拮抗DP-2受体起反应的疾病或病症的药物中的应用。13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗或预防与PGD2或其代谢物水平升高有关的疾病或病症的药物中的应用。14.如权利要求11-13中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病或病症选自阻塞性气道疾病；支气管炎，慢性阻塞性肺病；鼻炎；纤维性肺；囊性纤维化病；特发性间质性纤维化；炎症相关性慢性咳嗽；鼻窦炎；结膜炎；皮炎；牛皮癣；荨麻疹；红斑；皮肤嗜酸细胞增多症；慢性皮肤溃疡；食物诱导的变态反应；嗜酸性肠胃炎；肥大细胞病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；肠易激综合征；乳糜泻；炎性痛，神经性疼痛；嗜酸性细胞性筋膜炎；高IgE综合征；全身性肥大细胞病；特发性血小板减少性紫癜；动脉粥样硬化；红斑狼疮；系统性红斑狼疮；败血症；再灌注损伤；肾小球肾炎；过敏性肾炎；肾炎综合征；嗜酸性细胞相关性疾病如丘-施二氏综合征；嗜碱性白细胞增多症或嗜碱性细胞性白血病；获得性免疫缺陷综合征；关节炎和相关性病症，或者与PGD2或其代谢物水平升高相关的其它病症或疾病。15.如权利要求11-13中任一项所述的应用，其特征在于，所述化合物与第二种治疗剂联用。16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述第二种治疗剂可用于预防或治疗选自下组的疾病或病症哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维性肺、慢性咳嗽、结膜炎、特应性皮炎、阿耳茨海默病、肌萎縮侧索硬化、AIDS痴呆综合征、亨廷顿病、额颞性痴呆、刘易小体性痴呆、血管性痴呆、格-巴二氏综合征、.慢性脱髓鞘多神经根性神经病、多源性运动神经病、丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性、CNS外伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、贝切特病、滑囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃勒斯-当洛斯综合征(EDS)、纤维肌痛、疼痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、牛皮癣关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、软组织病、斯提耳病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳.肉芽肿病、肌炎(多肌炎、皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、全身性糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾衰竭、嗜酸性细胞性筋膜炎、高IgE综合征、败血症、感染性休克、缺血性再灌注损伤、移植物排斥、移植物抗宿主病、湿疹、牛皮癣、发热、癌症、.病毒感染、血栓形成、纤维化、脸红、炎症、鼻充血、荨麻疹、接触性超敏(包括接触性皮炎)、食物变态反应、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、痤疮、溃疡性结肠炎、搔痒症、血管性水肿、水肿性皮炎、红斑、皮肤嗜酸细胞增多症、慢性皮肤溃疡、乳糜泻、全身性肥大细胞病；特发性血小板减少性紫癜、丘-施二氏综合征、嗜碱性白细胞增多症、嗜碱性细胞性白血病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。17.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述第二种治疗剂选自皮质类固醇、皮质类固醇类似物、抗组胺剂、(32-激动剂、色甘酸钠、白三烯拮抗剂、抗-IgE抗体治疗、抗感染药、抗真菌药物、免疫抑制剂、PGD2或DP拮抗剂、PDE4抑制剂、细胞因子调节剂、PPAR-7激动剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、FLAP抑制剂或PLA2抑制剂。全文摘要本发明提供式I的取代的苯乙酸化合物、药物组合物、其制备方法和用于治疗和预防对DP-2受体调节起反应的疾病或病症的方法，这些疾病或病症具体是炎性和免疫相关性的疾病和病症，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎。文档编号C07D295/00GK101490024SQ200780026380公开日2009年7月22日申请日期2007年6月8日优先权日2006年6月9日发明者A·奥立弗,A·贾金斯,D·黄,E·索尔特,F·法鲁,F·阮,J·奥金格,K·弗勒,M·里德,M·金,N·霍索恩,T·达德尔申请人:Icos股份有限公司