作为ampa增强剂的吡唑烷烃基酰胺取代的噻吩的利记博彩app

专利名称：作为ampa增强剂的吡唑烷烃基酰胺取代的噻吩的利记博彩app
作为AMPA增强剂的吡唑烷烃基酰胺取代的瘗吩
本发明涉及杂环衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，还 涉及它们在疗法中的用途，特别涉及它们在制造治疗或预防精神病的 药物中的用途，所述治疗或预防中需要增强由AMPA受体介导的突触响应。
L-谷氨酸盐是位于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的最丰富的兴 奋性神经递质。L-谷氨酸盐在认知、情绪和运动机能的控制中扮演重 要的角色，而在精神病学或神经病学疾患中这些过程是失调的。谷氨 酸盐的生理学作用是通过两种受体家族介导的，亲代谢(G-蛋白偶联的) 受体和亲离子(配体-门控的离子通道)受体。亲离子受体负责介导对细 胞外L-谷氨酸盐的快速突触响应。亲离子谷氨酸盐受体基于分子和药 理学差异分为三个子类，并按照最初认为用来选择性活化它们的小分 子拮抗剂命名AMPA (a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA
甲基-D-天冬氨酸)和红藻氨酸(2-羧基-3-羧基曱基-4-异丙烯基 吡咯烷)。AMPA在脑生理学中的重要性被广泛地承i^，显示AMPA受体 在CNS中控制大多数快速兴奋性氨基酸传递，还对在如学习和记忆的 各种生理过程中发挥作用的突触可塑性有贡献。为此，AMPA受体的正 别构调节剂的效用正日益增长，其用于包括精神分裂症、抑郁症和阿 尔茨海默病的各种临床适应症。
AMPA受体亚单元被四个不同的基因编码(术语为GluRl到4)，每 个代表约900个氨基酸的蛋白质。各个亚单元由大的细胞外N-端域组 成，即由命名为Sl和S2的域形成的L-谷氨酸盐的细胞外配体结合位 点。该跨膜域由三个跨膜区，即M1、 M3和M4以及折返环M2组成。这
二 -:二
之后是长的细胞内C-端域。所有四个AMPA受体亚单位包含所谓的'触
6发，剪切变体，其在S2细胞外域中的38个氨基酸编码外显子的交替 剪接中有差异(小于10个氨基酸的差异)。RNA编辑导致AMPA受体的 其它异质性，最显著的是位于GluR2亚单位的孔区(M2)的Q/R位点。 被认为在大部分天然GluR2亚单元中包含的R变异体的特征是显著降 低的钩通透性。另一个R/G编辑位点位于GluR2、 GluR3和GluR4的 S2域中，该G形式显示加速从脱敏作用恢复的动力学的作用。
脱敏作用和失活作用的动力学是AMPA受体的重要功能性质，其控
制对谷氨酸盐的突触响应的强度和持续时间。脱敏作用和失活作用过 程可以通过AMPA受体正别构调节剂来调节，虽然所述调节剂从激动剂 结合位点远程地结合，但仍然影响激动剂结合，或者实际上激动剂介 导的受体构象变化与门控和/或脱敏作用相关联。所以， 一直努力研发 特异地针对这些特性的药物，其在与谷氨酸能通信减少有关的大量各 种CNS病患的治疗中具有治疗潜力。这些病症包括与年龄相关的记忆 缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、精神病、与精神病有关的 认知缺陷、注意缺陷障碍和注意力缺陷多动症。
已知作为AMPA受体调节剂的各种结构类别的化合物(参见G. Lynch, Cwrre"f Oj92./ /o/2 //7尸力ar/z7aco/og/， 2006， 6, 82一88的近期 综述)。例如，与茴拉西坦有关的所谓的苯曱酰胺化合物(参见A. Arai 等人，//^ar则co/ ^jr/7. Wer. ， 2002， 30, 1075-1085)，苯并瘗二 。秦4汙生物如S-18689 (参见B. Pirotte， / C力e/zz. ， 1998， 41，
2946-2959)和联芳基丙基磺酰胺衍生物(参见P. L. Ornstein等人，/ #eA 2000， 43， 4354-4358)。另 一类别的AMPA受体调节剂公
开于国际专利申请WO 2005/040110和WO 2005/070916 ，其中详述了 用作谷氨酸盐调节剂的各种杂环化合物。这些类别的化合物显示对 AMPA受体的不同程度的增强作用。
然而，AMPA受体的持续激活与癫痫发作(seizures)和其它促惊厥副作用有关(Yamada K. A. ， &//2. /"FeW. "ru^ 2 000， 9，
765-777)。所以，还有对进一步的AMPA受体调节剂的需要，所述AMPA 调节剂具有对有利治疗作用和不希望的神经中毒作用的最佳分离。
US 2004/171603 Al公开了杂环化合物，其被指出是对治疗分枝 杆菌感染有用的蛋白激酶抑制剂。W0 2005/033102公开了某些基于噻 吩的化合物，其被指出可用于治疗与利用ATP的酶抑制有关的疾病。 WO 2006/044826公开了其它基于噻吩的杂环化合物，其可用作抗肿瘤 剂。这些出版物中没有 一 个涉及可用于治疗或预防精神病的化合物， 所述治疗或预防中需要增强由AMPA受体介导的突触响应。
第一方面，本发明涉及式I的杂环衍生物
式I
其中
R'是CH烷基或CN，所述CH烷基可选地被1-3个卣素取代；
R2是Ch坑基、CH烷氧基或Cw酰基，所述ch烷基可选地被取代 基取代，所述取代基选自OH、 Cw烷氧基和NRf或者112与113—起形成 可选地包含N的5到7元不饱和碳环。
R3是H或可选地被羟基或1-3个卣素取代的甲基或者113与W—起 形成可选地包含N的5到7元不饱和碳环。
R"是羟曱基、C02H或C0NRY。;
115和W独立地是H、 d—4烷基或C3—8环烷基或者f与W—起形成 可选地包含选自0和NR"的杂原子部分的5或6元不饱和碳环；
R'和R8独立地是H、 Ch坑基或Cw环烷基，浙述CH烷基可选地被羟基、CH烷氧基或1-3个卣素取代；或者R'和R8与它们键连的N —
起形成3-6元饱和杂环；
f是H或可选地被1-3个基团取代的CH烷基，所述基团选自羟
基、Cw烷氧基、NR12R13、 C0NR"R"和Y，其中Y是包含1-2个选自0、
N和S的杂原子的5-6元杂芳基，或者其中Y是可选地包含1-2个选
自0、 S、 S02和NR"的杂原子部分的C^环烷基，Y可选地被1-2个选
自d—烷基、CH20H和CH2NR"R"的取代基取代；
或者R9是CH环烷基，包含选自0、 S和NR"的杂原子部分； 或者119和IT与它们键连的N —起形成5-6元饱和杂环，可选地
包含选自0和NR"的杂原子部分；
IT是H或甲基，条件是当119是甲基时R"必须是CH烷基或者 IT和119与它们键连的N—起形成5-6元饱和杂环，可选地包含选
自0和NR"的杂原子部分； RU是H或曱基;
R"是H或CH烷基或者R"和R"与它们键连的N —起形成5-6元 饱和杂环，可选地包含选自0、 S和NR"的杂原子部分；
R"是H、 d—烷基、C02R2n或S02R2。或者lT和R"与它们键连的N — 起形成5-6元饱和杂环， 可选地包含选自0、 S和NR"的杂原子部分；
R" - R"独立地是H或Cw烷基；
R"是CH烷基和
m是l-4
条件是，当R'是CF3， W与R'—起形成6元不饱和碳环以及f与 116—起形成6元不饱和碳环时，R"不能是C0NH2 或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
术语CH烷基，如文中所用，'代表具有1-6碳原子的支链或非支 链烷基基团。这样的基团的实例是曱基、乙基、异丙基、叔丁基和新 戊基。类似地，术语Cw烷基，如文中所用，代表具有1-4碳原子的 支链或非支链烷基基团。术语Cw环烷基，如文中所用，代表具有3-8碳原子的支链或非 支链环状烷基基团。这样的基团的实例是环丙基、环戊基和2-甲基环己基。
术语Cw烷氧基，如文中所用，代表具有1-6碳原子的支链或非 支链烷氧基基团。这样的基团的实例是甲氧基、乙氧基、异丙氧基和 叔丁氧基。类似地，术语CH烷氧基，如文中所用，代表具有l-4碳 原子的支链或非支链烷氧基基团。
术语Cw环烷氧基，如文中所用，代表具有3-6碳原子的支链或 非支链环状烷氧基基团。这样的基团的实例是环丙氧基、环戊氧基和 2-曱基环戊氧基。类似地，术语C"环烷氧基代表具有4-6碳原子的 支链或非支链环状烷氧基基团。
术语Ch醜基，如文中所用，代表具有1-5个碳原子的衍生自羧 酸的酰基基团。所述酰基基团可以包含可以是支链的、非支链的、饱 和的或不饱和的烃。这样的基团的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、 丙烯酰基和新戊酰基。C)-5酰基定义中还包括衍生自二羧酸的基团如半 苹果酰基(hemi-malanoyl)。
术语鹵素，如文中所用，代表氟、氯、溴或碘。
由112与R3—起形成的可选地包含N的5到7元不饱和碳环的实例 包括亚环戊烯基 (cyclopentenylene)、 亚环己烯基 (cyclohexenylene)、 亚苯基 (phenylene) 和亚吡咬基 (pyr idinylene)。
,#与、R6—起形成的可选地包含选自0和NR"的杂原子部分的6到8元不饱和碳环的实例包括亚环己烯基和l-曱基-1，2，5，6-四氬亚
吡啶基。
由117和Rs与它们键连的氮一起形成的3到5元饱和杂环的实例 包括氮杂环丁烷和吡咯烷。
包含1或2个选自0、N和S的杂原子的5或6元杂芳基的实例包 括呋喃基、瘗吩基、噢唑基和吡咬基。
包含选自0、 S、 S02和NR"的杂原子部分的CH环烷基的实例包括 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和高哌啶基，其中R"具有前面定义 的含义。
由f和R"与它们键连的氮一起形成的可选地包含选自0和NR16 的杂原子部分的5或6元饱和杂环的实例包括吡咯烷、哌啶和哌嗪。
类似地，由R"和R"与它们键连的氮一起形成的可选地包含选自 0和NR"的杂原子部分的5或6元饱和杂环的实例包括吡咯烷、哌啶
和哌。秦。
在一个实施方式中，R'是异丙基、叔丁基、CN或三氟甲基。在又 一个实施方式中，f是三氟甲基。
在另一个实施方式中，112是可选地被羟基、dn烷氧基或NRY取 代的甲基，其中f或R8具有前面定义的含义。在又一个实施方式中， R2是羟甲基或CH2NR7R8。
在又一个实施方式中，f与R'—起形成亚环己烯基或亚环庚烯基。在另一个实施方式中，R4是CONR9lT,其中r9和IT具有前面定义
的含义。
在另一个实施方式中，R5和！^独立地是H或Cw烷基。在又一个 实施方式中，rs和r^独立地是h、甲基或乙基。在又一个实施方式中， 115与R6—起形成可选地包含0的5、 6或7元不饱和碳环。
在另一个实施方式中，R7和W独立地是H、 Cw烷基或Cw环烷基。
在另 一个实施方式中，f是H和可选地被羟基、d-6烷氧基或NR"R13 取代的CH烷基，其中R"和R"具有前面定义的含义。在又一个实施方 式中，r9是可选地被Y取代的CH烷基，其中Y是包含1-2个选自0 和NR"的杂原子部分的C"环烷基，其中R"具有前面定义的含义。
在另一个实施方式中，R"是H或CH烷基。在又一个实施方式中， 『是H或曱基。
在另一个实施方式中，R"是H或甲基。
在另一个实施方式中，是选自下述的杂环衍生物
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺;
2-[2-(3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-曱磺酰氨基-乙基)-酰胺；
2-[2-(3_三氟曱基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氩-苯并[6]噻吩-3-羧酸氮杂环丁烷_3-基酰胺；
2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5-二氢吲唑-l-基)乙酰胺基-4，5, 6， 7-四氢噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-曱酰胺；
2-[2-(4-乙基氨基曱基-3-三氟甲基吡唑-l-基)-乙酰氨
12基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺；
2_(2-(4-羟曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]漆吩-3-甲酰胺;
2-(2-[4-(1-羟基-乙基)-3-三氟甲基吡唑-l-基]-乙酰氨 基}-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺和
2- [2- (3-叔丁基-4- 二甲基氨基甲基吡唑-1-基)-乙酰氨 基H， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺；
#-(2-羟乙基)-2-(2-(4-((甲基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-1#-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]蓉吩-3-甲酰胺；
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
似
观戮热评W^汰刑會四。参 见,例i口， J. March, '/4c^s/ ced ^r^2/ ic C力e迈/sf/"/' 第四版， John Wiley and Sons。在合成序列中，可能需要和/或希望在任何有 关分子上保护敏感或反应性的基团。这通过惯用保护基团的手段来完 成，所迷保护基团是如描述于T.W. Greene和P. G. M. Wutts '尸rotecf/ye (7roups /刀0rga/2/c iy"f力e57, 第二版，John Wiley and Sons, 1991的那些。使用本领域熟知的方法在合适的后续阶段可 选地脱去所述保护基团。
可以按下述流程1-6中的描述完成通式(I)的杂环衍生物的合成。
按流程1中的说明制备如(8)的杂环衍生物。用如《^二甲基甲酰 胺(DMF)中的NaH或碳酸钾的碱来烷基化吡唑衍生物(l)提供乙酸酯衍 生物(2)。随后用例如三氟乙酸(TFA)的酸脱去叔丁基基团，提供酸衍 生物(3)。在如二异丙基乙胺(DIEA)的有机碱存在下，用例如^~(7-氮 杂苯并三唑-l-基)#，-四甲基脲錄六氟磷酸盐(HATU)，将酸 衍生物(3)与氨基瘙吩衍生物(4)偶联产生酰胺(5)。用如TFA或HC 1的酸 脱去叔丁基酯。随后在如DIBA的有机碱存在下，用胺与如HATU的偶联试剂处理所得羧酸中间体(6)提供酰胺衍生物(7)。最后，用如TFA或HC 1的酸脱去Boc基团的保护提供烷基酰胺(8)。
吡唑衍生物(1)和氨基蓬吩衍生物(4)是得自商业来源或用本领域技术人员已知的文献方法或改进的文献方法制备的。例如，如在流程2中概述的，在如二乙胺或N-甲基吗啉的有机碱存在下，通过氰基乙酸叔丁酯、环己酮和硫的缩合制备氨基蓬吩衍生物(4)。
流程2.
在流程3中描述了吲唑賤体.,系的可选构造方法。在三乙胺存在下，在如DCM中用适宜酰卣处理氨基噻吩衍生物(9)，提供卣代的酰胺衍生物(IO)。在如碳酸钾或NaH的碱存在下，用吡唑衍生物(ll)和酰胺(IO)反应，提供加合物(12)。类似地，加工溴代乙酰胺(10)提供酰胺加合物(15)。使用例如三乙酰氧基硼氢化物和乙酸在MeOH中还原胺化(！2),提供(13)。可选地，用例如硼氢化钠在MeOH中还原(12)，提供酰胺(14)。
流程3.
(10a)n=1 r2 r3 (15b) n = 2
(10b) n = 2
还可以按流程4中的举例说明制备(13a)类型的胺衍生物。使用如NaH的碱用溴代乙酰胺衍生物(10)烷基化3-(三氟曱基)-4-氰基吡唑(16)，提供(17)。在钴盐存在下，用硼氢化钠还原(17)，提供胺(18)。随后，在DCM中在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用例如丙酮还原胺化，提供胺(19)。
流程4.<formula>formula see original document page 16</formula>按流程5中显示，酸衍生物(6)在查啉中与铜加热时脱羧。然后，用例如三氯氧磷和DMF在二氯乙烷中羰基化瘗吩(20)，提供醛(21)。用例如硼氬化钠在EtOH中还原(21),得到醇(22)。
流程5.
可以按流程6中的举例说明制备类型(ll)的醛衍生物。用氨基脲(24)形成频哪醇缩氨基脲(25)，随后用三氯氧化磷在DMF中处理，提供醛(ll)。可选地，用如氢化锂铝的试剂还原类型(26)的酯，提供醇(27)，随后用二氧化锰或类似的试剂氧化,辑供醛(ll)。<formula>formula see original document page 17</formula>
可以按流程7中的说明制备如(34)的杂环衍生物。可以在回流下 用例如乙醇胺完成酯的置换。可以在脱水条件下用例如环己酮与得到 的氰基乙酰胺(29)缩合，提供(30)。在如二乙胺或N-甲基吗啉的有机 碱存在下，与硫环化，提供氨基噻吩衍生物(31)。在二异丙基乙胺的 存在下，用例如溴代乙酰溴在THF中处理氨基噻吩衍生物(31)，提供 溴代乙酰胺衍生物(32)。在如碳酸钾的碱存在下，用吡唑衍生物(ll) 和溴代酰胺(32)进一步反应，提供加合物(33)。用例如三乙酰氧基硼 氬化物和乙酸在MeOH中或者^友上的钯、氢和乙酸在DCM中还原胺化酪 (33)，提供胺(34)。
流程7<formula>formula see original document page 17</formula>可以按流程8中的举例说明制备类型(37)的取代吡唑衍生物。用 适宜的格氏试剂处理醛(lh)，随后用例如Dess-Martin高碘烷试剂氧 化，提供中间体酮(36)。用氰基硼氢化钠还原胺化，提供胺(37)。
流程8
可以按流程9中的描述制备类型(41)的吡唑基胺衍生物。在适宜的 碱存在下，用吡唑醇(38)处理溴代乙酰胺衍生物(10a)，提供中间体 (39)。将醇转化为适宜的离去基团，随后用胺置换，提供希望的烷基 胺衍生物(41)。
流程9
本发明还在其范围中包括本发明的杂环衍生物的所有立体异构形式，其是例如因构象或几何异构导致的。这样的立体异构形式是对映
体、非对映体、顺式和反式异构体等。例如，在W是l-羟乙基的情况 下，化合物作为一对对映体存在。在115是2-曱基-1-环戊基的情况下， 顺式和反式几何异构体都是可能的。在式I的杂环衍生物的单个立体 异构体或者其盐或溶剂化物的情况下，本发明包括前面提及的立体异 构体，其基本上不含另一种立体异构体，即小于5%，优选小于2%，特 别地小于1%。本发明范围内还包括任何比例的立体异构体混合物，例 如包含基本等量的两种立体异构体的外消旋混合物。
对于手性化合物，由其得到纯异构体的不对称合成方法在本领域 是已知的，例如，用手性诱导合成、从手性中间体开始合成，对映选 择性酶转化、在手性介质上用色镨法分离异构体。" // ^7"r7中描述了这些方法(由A,N. Collins, G. N. Sheldrake和 J. Crosby编辑，1992; JohnWiley)。合成几何异构体的类似方法在 本领域也是熟知的。
本发明的杂环衍生物，以游离碱的形式，从反应混合物中作为药 学上可接受的盐分离出来。通过用有机或无机酸处理所述游离碱得到 这些盐，所述酸是例如，氯化氢、溴化氢、碘化氢、疏酸、磷酸、乙 酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、 琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸和抗坏血酸。
本发明的杂环衍生物以溶剂化的和未溶剂化的形式存在，包括水 合的形式。本发明范围中也涵盖这些形式。
本发明的杂环衍生物还以无定形的形式存在。也可能是多晶形式。 本发明范围中包括所有这些物理形式。
在夂一个方面，本发明的杂环衍生物和它们的药学上可接受的盐
19和溶剂化物是在疗法中有用的。本发明的杂环衍生物本身在制造治疗 或预防精神病的药物中是有用的，在所述治疗或预防中需要增强由
AMPA受体介导的突触响应。特别地，所述杂环衍生物在治疗下述疾病 的药物的制造中是有用的神经变性疾病、认知或记忆功能障碍、记 忆和学习障碍、注意力障碍、创伤、中风、癫痫、阿尔茨海默病、抑 郁症、精神分裂症、精神病疾患、焦虑、孤独症、神经病药剂导致的 障碍或疾病、物质滥用、酒精精神异常、帕金森病、睡眠障碍或睡眠 发作或其它睡眠剥夺导致的病症。本发明还包括用于治疗任何前面提 及的疾病和障碍的杂环衍生物。
本发明还包括治疗包括人的哺乳动物的方法，所述哺乳动物罹患 或易于罹患抑郁症或任何前面提及的障碍，其包含给药有效量的本发 明的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物也在文中 被称为活性成分，其为达到治疗效果必需的量，当然将随特定化合物、 给药途径、接受者的年龄和情况以及治疗的特定障碍或疾病而变化。
上述提及障碍的适宜日剂量范围是从0. OOl到50 mg每公斤接受 者体重(例如人)每日，优选从0. 01到2Gmg每公斤体重每日。希望的 剂量可以为 一天内以合适间隔给药的多次子剂量。
虽然可以单独给药活性成分，但其优选作为药物组合物提供。所 以，本发明提供药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的赋形. 剂混合的本发明的杂环衍生物，所述赋形剂如描述于Gennaro等人， Remmington: H e 5We"ce a/ d /Va"/ce 户力a/vz/ac7, 第 20版， Lippincott、 Williams和Wilkins， 2000中的那些；特别参见笫5部 分药物制造。适宜的赋形剂描述于例如the Handbook of Pharmacetificgl Excipients，第2版；编辑A. Wade和P. J: Weller，AmericanPharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994中。组合物包括适于口、鼻、 局部(包括向颊、舌下和经皮)、肠胃外(包括皮下、静脉内和肌内)或 者直肠给药的那些。
本发明的杂环衍生物与 一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合 物可以压制为固体剂量单位，比如片剂，或加工为胶嚢或栓剂。通过 药学上适宜的流体的形式，也可以将所述化合物用作注射制剂，以溶 液剂、悬浮剂、乳剂的形式，或作为喷雾剂，例如鼻或颊喷雾剂。为 制作如片剂的剂量单位，还考虑使用如填充剂、着色剂、聚合物粘合 剂等的惯用添加剂。总之，可以使用任何药学上可接受的添加剂。本 发明的化合物还适宜用在植入物、贴剂、凝胶剂或任何其它用作即时 和/或持续释放的制剂中。
可以用来制备和给药药物组合物的适宜填充剂包括以适宜量使用 的乳糖、淀粉、纤维素和其衍生物等，或其混合物。
用下述实施例进一步举例说明本发明。
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-二曱基氨基-乙基)-酰胺
a) (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酸
<formula>formula see original document page 21</formula>实施例l向搅拌中的4，5，6，7-四氢-3-(三氟甲基)-吲唑(3.00 g， 15.8 mmol)的DMF(60 mL)溶液中分批加入氩化钠(矿物油中的60 % [w/w]分 散液，632 mg， 15.8 mmol),在RT搅拌混合物30分钟。加入溴代乙酸 叔丁酯(2.33 mL， 15.8隱ol)，并在80 。C搅拌反应混合物2 h，然后 放置冷却至RT。加入水(50 mL)并用EtOAc (3 x 200 mL)萃取所得溶 液，用水(200 mL)、盐水(200 mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在真 空下浓缩提供(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氬-吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯。
在DCM (30 mL)和TFA (30 mL)的溶液中溶解(3-三氟甲基 -4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酸叔丁酯，在RT搅拌所得混合物30分 钟，然后在真空下浓缩提供标题化合物(4. 50 g)。其不加纯化直接用 于后续步骤。
b) 2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸叔丁酯
在EtOH(8 mL)中搅拌环己烷(2. 0 g, 20. 4 mmol)、氰基乙酸叔丁 酯(2.88 g， 20.4 mmol)、石危(650 mg， 20.4 mmol)。加入二乙胺(2. 5 mL, 24.2 mmol)，在RT下搅拌反应混合物过夜。加入水(30 mL)并用 EtOAc (3 x 30 mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的EtOAc层，在 MgSO,干燥，过滤并在真空下除去溶剂，作为胶状物提供希望产物(5.5 g)。该化合物不加纯化直接使用。
MS (ESI) : m/z 254 [M + H] +
c) 2-[2-(3-三氟曱基-4，5，6，7-四氢吲唑-l-基) - 乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸叔丁酯
在DCM (10mL)和DMF (1 mL)的溶液中悬浮(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酸(638 mg， 2.57隨ol),加入0-(7-氮杂苯并三 唑-1-基)-尼#, 四曱基脲鎗六氟磷酸盐(l. 17 g， 3.08 mmol)和
^ #，-二异丙基乙胺(537 ^L， 3. 08mrao1)，然后加入2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸叔丁酯(651 mg， 2. 57 mmol)。在RT搅拌所 得混合物过夜。在真空下浓缩该溶液。用DCM洗脱通过硅胶色谱法纯化 残余物，作为黄色固体提供标题化合物(O. 93 g， 1.93 mmol， 75 %)。
d) 2-[2-(3-三氟甲基-4， 5, 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]噻吩-3-羧酸
在DCM(5 mL)和TFA(5 mL)的溶液中溶解2-[2-(3-三氟曱基 -4， 5， 6， 7-四氬巧1唑-1-基)-乙酰氨基]-4, 5， 6， 7_四氢苯并[6]噻吩 -3-羧酸叔丁酯，在RT搅拌所得混合物3h,接着在真空下浓缩提供标题 化合物(870 mg)，是淡黄色固体。其不加纯化直接用于后续步骤。
e) 2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)- 乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-二曱基氨基-乙基)-酰胺在DCM(2 mL)和DMF(0.4 mL)的溶液中溶解2-[2-(3-三氟曱基 -4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩 -3-羧酸(50 mg, 0.117 mmol)。力口入0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-^^;V，， yr-四甲基脲総六氟磷酸盐(54 mg， O.nimmol),然后 加入yV, ^二甲基乙二胺(15. 5 pL， 0.141 mmol)和《^二异丙基乙胺 (24.6 ^L， 0.141 mmol)。在RT搅拌所得混合物过夜。减压除去溶剂， 通过制备反相HPLC纯化残余物，提供标题化合物，为无色油状物，是 TFA盐(52 mg, 0.084 mmol， 72 %)。
MS (ESI) : m/z 498. 5 [M + H〗+。
实施例2
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用1-(2-氨基乙基)-哌啶代替^ ^二 曱基乙二胺得到标题化合物，为橙色/褐色残余物，为TFA盐(7 mg， 0. 011 mmol， 9 %)。
24MS (ESI) : m/z 538. 7 [M + H]+。 实施例3
2-[2-(3-三氟甲基-4,5，6，7-四氢吲唑-l-基)- 乙酰氨 基]-4， 5』，7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-羟基-l，l-二曱基-乙
以与实施例le类似的方式，用2-氨基-2-曱基-1-丙醇代替M f 二曱基乙二胺，得到标题化合物，为淡褐色油状物(13mg， 0. 026 mmo1，
23 %)。
MS (ESI) : m/z 499. 3 [M + H]+。 实施例4
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5, 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]瘗吩-3-羧酸环丙基酰胺
以与实施例le类似的方式，用环丙胺代替^爪二甲基乙二胺， 得到标题化合物(5 mg， 0.011 mmol， 10 %)，为白色固体。 MS (ESI) : m/z 467. 3 [M + H]+。买施例5
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4，5，6，7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用3-氨基-l-丙醇代替A; f二曱基 乙二胺，得到标题化合物(4 mg， 0.007 mmol， 12 %)。 MS (ESI) : m/z 485. 8 [M + H]+。
实施例6
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用3-甲氧基丙胺代替M爷二甲基乙 二胺，得到标题化合物(8 mg， 0.017 nunol， .29 %)。 MS (ESI) : m/z 499. 3 [M + H〗+。
实施例72- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2， 3-二羟基-丙基)-酰胺
以与实施例le类似的方式， 甲基乙二胺，得到标题化合物(9 MS (ESI) : m/z 501. 3 [M
用3-氨基-1，2-丙二醇代替况#-二 mg， 0. 018 mmol， 31 %)。 + H]+。
实施例8
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-咪唑-l-基-丙基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用1-(3-氨基丙基)咪唑代替"#-二甲基乙二胺，得到标题化合物(3 mg， 0.005 mmol， 9 %)。 MS (ESI) : m/z 532. 2 [M + H]+。
实施例92- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]瘗吩-3-羧酸丙基酰胺
以类似的方式，用丙胺代替X A^二甲基乙二胺，得到标题化合 物(2 mg， 0. 004 mmol， 7 %)。
MS (ESI) : m/z 469. 3 [M + H]+。
实施例IO
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5, 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用 基乙二胺，得到标题化合物(7 mg， MS (ESI) : m/z 518. 3 [M +
实施例11
3- (氨基曱基)吡啶代替《,二曱 0. 011 mmol， 18 %)。
H]+。2-[2-(3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4，5，6，7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸[2-(4-曱基-哌唤-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺<formula>formula see original document page 29</formula>
以与实施例le类似的方式，用2-氨基-1-(4-曱基哌嗪基)乙 酮.2HC1代替^ ^二甲基乙二胺，得到标题化合物(7 rag, G. 012mmo1，
17 %)。
MS (ESI) : m/z 567. 5 [M + H]+。 实施例12
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氬-苯并[6]塞吩-3-羧酸曱基氨基曱酰基曱基-酰胺 <formula>formula see original document page 29</formula>
以与实施例1 e类似的方式，用2-氨基-^曱基-乙酰胺.HC1代替#， 7F二甲基乙二胺，得到标题化合物(ll mg, 0.022 mmol， 31 °/。)。 MS (ESI) : m/z 498. 6 [M + H]+。买施例13
2-[2-(3-三氟曱基-4,5， 6,7-四氢p引唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氢-苯并[^噻吩-3-羧酸[2- (2-氧代-咪唑烷-l-基)-乙基]-酰胺
H
r
以与实施例le类似的方式，用1-(2-氨基乙基)咪唑啉-2-酮代替 ^ ^二甲基乙二胺，得到标题化合物(4 mg， 0. 008 mmol， 11 %)。 MS (ESI) : m/z 539. 7 [M + H]+。
实施例14
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-硫吗啉-4-基-乙基)-酰胺
30以与实施例le类似的方式，用1-(2-氨基乙基)硫吗啉代替A #-二曱基乙二胺，得到标题化合物(13 mg， 0.024 mmol， 34 %)。 MS (ESI) : m/z 556. 3 [M + H]+。
实施例15
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(1-乙基-吡咯烷-2-基曱基)-
酰胺
以与实施例le类似的方式，用1-(2-氨基曱基)-1-乙基-吡咯烷 代替#, ^二甲基乙二胺，得到标题化合物(13mg， 0.020 mmo1， 29%), 为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 538. 5 [M + H]+。
实施例16
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氲吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[W噻吩-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺以与实施例le类似的方式，用N-(2-氨基乙基)吡咯烷代替^ ^ 二曱基乙二胺，得到标题化合物(8 mg， 0.013 mmol， 18 %),为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 524. 5 [M + H]+。 实施例17
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5, 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用N-(2-氨基乙基)吗啉代替X ;V-二甲基乙二胺，得到标题化合物(15 mg， 0.023 mmol， 33 D。 MS (ESI) : m/z 540. 5 [M + H]+。
实施例18
2-[2-(3-三氟曱基-4, 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺
32以与实施例le类似的方式，用N-(3-氨基丙基)吗啉代替^ 二曱基乙二胺，得到标题化合物(9 mg， 0.014 mmol， 20 %)。 MS (ESI) : m/z 554. 3 [M + H]+。
实施例19
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(吡啶_2-基曱基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用2-(氨基曱基)吡啶代替^ 二曱 基乙二胺，得到标题化合物(5 mg， 0.009 mmol， 14 %)。 MS (ESI) : m/z 518. 3 [M + H]+。
实施例20
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基) - 乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氩-苯并[&瘗吩-3-羧酸(2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺以与实施例2e类似的方式，用2-(2-氨基乙基)吡啶代替M 二曱基乙二胺，得到标题化合物(6 mg， 0.012 mmol， 17 %)。 MS (ESI) : m/z 532. 3 [M + H]+。
2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢巧1唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并|>]噻吩-3-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
以类似的方式，用乙醇胺代替^ 二甲基乙二胺，得到标题化 合物(1 mg， 0. 001 mmol， 2 %)。
MS (ESI) : m/z 471. 8 [M + H]十。
实施例22
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(3-羟基-2， 2-二甲基-丙
基)-酰胺
实施例21
34以与实施例le类似的方式，用3-氨基-2， 2-甲基-1-丙醇代替 ^-二曱基乙二胺，得到标题化合物(9 mg， 0.018 mmol， 25 %)。 MS (ESI) : m/z 513. 7 [M + H]+。
实施例23
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基〗-4，5，6，7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用4-(氨基甲基)吡啶代替^爪二曱 基乙二胺，得到标题化合物(ll mg， 0.022 mmol， 31 %)。 MS (ESI) : m/z 518. 5 [M + H]+。
实施例24
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸([l， 4] 二氧六环-2-基曱
基)-酰胺以与实施例le类似的方式，用c-[1,4]二氧六环-2-基曱胺代替 乂 A^二甲基乙二胺，得到标题化合物(17 mg， 0.033 mmol， 46 %)。 MS (ESI) : m/z 527. 3 [M + H]+。
实施例25
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5, 6， 7-四氢-苯并[6]蓬吩-3-羧酸(1， 1-二氧代-四氢-lA6-噻
基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺
吩一3-基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用四氢-3-噻吩胺-l， 1-二氧化物代替 《^二甲基乙二胺，得到标题化合物(14 rag， 0.026 mmol， 38 %)。 MS (ESI) : m/z 545. 3 [M + H〗+。
实施例26
2-[2-(3-三氟曱基-4, 5, 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨以与实施例le类似的方式，用3-(2-氨基乙基)吡啶代替A ^ 二曱基乙二胺，得到标题化合物(24mg， 0.045 mmol， 64 %)。 MS (ESI) : m/z 532. 3 [M + H]+。
实施例27-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(5-二曱基氨基甲基-呋喃-2-基曱基)-酰胺
\
N
以与实施例1 e类似的方式，用C- (5 -二甲基氨基甲基-呋喃-2 -基)-曱胺代替W yV-二甲基乙二胺，得到标题化合物(23 mg， 0. 033 mmo1， 48 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 565. 0 [M + H]+。
实施例28
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(1, 5-二甲基-1#-吡唑-3-基
37以与实施例le类似的方式，用0 )-(-)-四氢糠胺代替#，户二甲 基乙二胺，得到标题化合物(17 mg， 0. 034 mmol， 48 %)。 MS (ESI) : m/z 512. 0 [M + H]+。
实施例30
2-[2-(3-三氟甲基-4， 5,6， 7-四氢吲唑)-乙酰氨
甲基)-酰胺
以与实施例le类似的方式，用(1,5-二甲基吡唑-3-基)曱胺代替 ^ W-二曱基乙二胺，得到标题化合物(23 mg， 0.043 mmol， 61 %)。 MS (ESI) : m/z 535. 3 [M + H]+。
实施例29
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸[W) -1-(四氲-呋喃-2-基) 曱基]-酰胺基]-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸[(5) -1-(四氢-呋喃-2-基) 曱基]-酰胺
以与实施例le类似的方式，用(S)-(+)-四氢糠胺代替M爷二曱 基乙二胺，得到标题化合物(20 mg， 0.038 mmol， 55 %)。 MS (ESI) : m/z 511. 9 [M + H]+。
实施例31
2-[2-(3-三氟甲基-4， 5, 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氡-茉并[6]噻吩-3-羧酸(5-甲基-吡嗪-2-基曱基)-酰
以与实施例le类似的方式，用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪代替凤 ^-二曱基乙二胺，得到标题化合物(24 rag， 0.045 mmol， 65 %)。 MS (ESI) : m/z 533. 5 [M + H]+。
实施例322-[2-(3-三氟甲基-4，5，6， 7-四氢吲唑-1-基)- 乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-甲磺酰氨基-乙基)-酰胺
a) [2-((2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羰基}-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁
酯
以与实施例le类似的方式，用N-Boc-乙二胺代替^ ^二甲基乙 二胺，得到标题化合物(16 mg, 0.028 mmol， 40 %)，为白色固体。
b) 2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-曱磺酰氨基-乙基)-酰胺
在DCM(l raL)和TFA(l mL)的溶液中溶解[2-({2-[2-(3-三氟曱基 -4, 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酰氨基]-4，5，6,7-四氢苯并[6]噻吩 -3-羰基)-氨基)-乙基]-氨基曱酸叔丁酯，并在RT搅拌1 h，接着在真 空下浓缩。在DCM (1 mL)中重新溶解所得无色油状物，加入三乙胺(7. 70juL， 0.055 mmol)，接着加入曱磺酰氯(2. 20 pL， 0.028 mmol)。在RT 搅拌所得混合物过夜。在真空下浓缩样品，通过制备反相HPLC纯化所 得残余物，得到标题化合物(4mg， 0.007 mrao1， 25%)，为白色固体。 MS (ESI) : m/z 548. 3 [M + H]+。
实施例33
2-[2-(3-三氟曱基-4,5,6,7-四氢吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-曱基氨基-乙基)-酰胺
在DCM(l mL)和DMF(0.2 mL)的溶液中溶解2-U-(3-三氟甲基 -4， 5, 6， 7-四氢-引唑-l-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩 -3-羧酸(25 mg， 0.059 mmol)。加入0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-^ ^ #，， #，-四曱基脲総六氟磷酸盐(27 mg， 0.070 mmol),接着加 入A^(2-氨基乙基)-A^甲基氨基曱酸叔丁酯(12 mg， 0.070 mmol)和 y^yV-二异丙基乙胺(12.2|nL， 0.070 mmol)。在RT搅拌所得混合物过 夜。减压除去溶剂，通过制备反相HPLC纯化所得残余物。在DCM (0. 5 mL) 和TFA (0.5 mL)中溶解所得残余物，并在RT搅拌30分钟，接着在真空 下浓缩。通过制备反相HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物(15mg， 0. 025， 42 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 484.7 [M + H〗+。
实施例342- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]—4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸(4-氨基-丁基)-酰胺
以与实施例33类似的方式，用^Boc-1，4-二氨基丁烷代替^(2-氨基乙基)-^曱基氨基曱酸叔丁酯，得到标题化合物(2 mg， 0.003 mmo 1 ， 5 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 498. 5 [M + H]+。
实施例35
2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氬苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-乙基氨基-乙基)-酰胺
以与实施例33类似的方式，用^Boc-^乙基-乙二胺.HC1代替 #-(2-氨基乙基)-府甲基氨基曱酸叔丁酯，得到标题化合物(7 mg， 0. 011 mmol， 15 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 498. 5 [M + H]+。实施例36
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸((R)-1-吡咯烷-3-基曱基)-酰胺
以与实施例33类似的方式，用(S)-3-氨基曱基-1-沪Boc-吡咯烷 代替萨(2-氨基乙基)-f曱基氨基曱酸叔丁酯，得到标题化合物(5 mg， 0. 009 mmol， 12 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 510. 3 [M + H]+。
实施例37
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5, 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]嚷吩-3-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺；
以与实施例33类似的方式，用3-氨基-l-萨Boc-氮杂环丁烷代替 ^-(2-氨基乙基)-舲曱基氨基曱酸叔丁酯，得到标题化合物(ll mg， 0. 018 mmol， 25 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 482, 4 [M + H]+。买施例38
2- [2- (3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸(氮杂环丁烷-3-基曱基)酰胺；
以与实施例33类似的方式，用3-氨基甲基-1-^Boc-氮杂环丁烷 代替；V- (2-氨基乙基)曱基氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物(10 mg， 0. 016 mmol， 23 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 496. 6 [M + H]+。
实施例39
2-[2-(3-三氟曱基-4, 5， 6, 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5, 6， 7-四氬苯并[6]遂吩-3-羧酸(3-氨基-丙基)-酰胺
以与实施例33类似的方式，用^Boc-1，4-二氨基丙烷代替^(2-氨基乙基)-^ 曱基氨基甲酸叔丁酯， 得到标题化合物(6 mg， 0.0012 mmol， 21 %),为TFA盐。MS (ESI) : m/z 484. 6 [M + H]+。 实施例40
2-[2-(3-三氟甲基-4, 5, 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸乙基酰胺
在DCM (800nL)和DMF ((200 pL)的溶液中溶解2-[2-(3-三氟甲基 -4， 5， 6， 7-四氢叼l唑-1-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]瘗吩 -3-羧酸(20mg， 0. 047 mmo1)。加入聚合物支栽的碳二亚胺(装栽l. 22 ,ol/g， 5 3 mg， 0. 064 mmo1)，接着加入乙胺(2. 0 M的THF溶液，94.0 ^tl， 0.188 mmol)。在Biotage SmithCreatoH效波中120 。C下力口热所 得混合物15分钟。滤去树脂，用MeOH (2 x 50 mL) 、 EtOAc (2 x 20 mL) 和MeCN (2 x 20 mL)充分洗涤。在真空下浓缩合并的滤液，通过制备 反相HPLC纯化所得残余物，提供标题化合物(1 mg， 0. QG3 mmol， 6%), 是白色固体。
MS (ESI) : m/z 455. 5 [M + H]+。
2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氩苯并[W噻吩-3-羧酸二曱基酰胺
以与实施例40类似的方式，用二曱胺(2.0M的THF溶液)代替乙
实施例41胺(2.0 M的THF溶液)，得到标题化合物(l mg， 0.003 mmol， 6 %)。 MS (ESI) : m/z 455. 3 [M + H〗+。
实施例42
，-(3-羟曱基-4， 5,6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟曱 基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酰胺
a) #-(4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟甲基 -4， 5， 6， 7-四氢p引唑-l-基)-乙酰胺
在喹啉(4 mL)中悬浮2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)-乙酰氨基]-4，5，6，7-四氢苯并[6]噻吩-3-羧酸(200 mg， 0.47 mmol)和铜粉(45 mg， 0.70 mmol)，在Biotage SmithCreator微波中 200 。C下加热所得混合物10分钟。用水(5 mL)稀释该混合物，用5 MHC1 酸化至pH 1，并用二乙基醚(3 x 50 mL)萃取。在硫酸钠上干燥合并的 有机物，在真空下浓缩。用DCM洗脱通过硅胶色i脊法纯化残余物，提供 标题化合物(170 mg， 0.44 inniol， 95 %)，是灰白色固体。
b) ^~(3-曱酰基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟 曱基-4, 5， 6， 7-四氢巧|唑-1-基)-乙酰胺向搅拌中的DMF(332 pi, 4.28 mmol)的1， 2-二氯乙烷(3 mL)溶液 中滴加三氯氧磷(399 |ul， 4. 28 mmol)。在搅拌下分批加入7^(4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩—2-基)-2-(3-三氟甲基-4, 5, 6， 7-四氢巧l唑-1-基)-乙酰胺(1.64 g， 4.28 mmol)的l，2-二氯乙烷(80 mL)悬浮液，在 RT下搅拌混合物15分钟。回流所得黄色溶液20分钟。冷却至RT后，将 该混合物加入乙酸钠溶液(13. 6 g， 166 mmol， 130 mL水)，在50 。C 下加热溶液20分钟。冷却至RT后，用DCM (100 mL)稀释，分相。用DCM (100 inL)萃取水层，用饱和碳酸氬钠溶液(100mL)洗涤合并的有机物，在硫 酸钠上干燥，在真空下浓缩提供标题化合物(1. 52 g， 3. 7Qmmo1， 86 %)，是黄色固体。
c) (3_羟甲基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟 曱基-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)-乙酰胺
在搅拌下分批将^"(3-甲酰基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-2-基)-2-(3-三氟曱基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)-乙酰胺(1. 30g， 3. 16 mmol)加入到硼氬化钠(359 mg， 9.49 mmol)的EtOH(300 mL)溶液中。 在RT搅拌所得混合物40分钟。滴加乙酸直到泡腾停止。在真空下浓缩 所得混合物提供灰白色固体。在二乙基醚(200 mL)中溶解该固体并用水(IOO mL)洗涤。在疏酸钠上干燥有机物，在真空下浓缩得到标题化 合物(1.27 g， 3.08 fflmol， 97 %)，是黄色固体。 MS (ESI) : m/z 414, 4 [M + H]+。
实施例43
2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5-二氢吲唑-l-基)乙酰胺基-4， 5, 6， 7-四氢噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-曱酰胺
a) 2-氨基-5， 7-二氢-^^-噻吩并[A J-c]吡喃-3-曱酰胺
在EtOH (6 mL)中搅拌四氬-^"吡喃-4-酮(1. 77 g， 17.7 mmol)、 氰基乙酰胺(1,50 g, 17.7 mmoi)和石危(560 mg， 17.7 mmol)。加入二 乙胺(2mL， 19, 4mmo1)，在RT下搅拌反应过夜。形成沉淀。加水(IO mU并过滤固体，用水(10mL)、接着用庚烷(50mL)洗涤，提供淡红色 固体。在EtOAc/MeOH(75 mL)中搅拌该固体，接着过滤提供米色固体 (1, 64 g, 8. 3画l， 47 %)。
MS (ESI) : ra/z 199 [M + H]+ 。
b) 2- (2- (3-(三氟曱基)-4， 5- 二氢吲唑-1-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-甲酰胺在DCM/DMF (3 mL/ 50 |a L)中溶解2-氨基-5， 7-二氢-4H-瘗吩并 [2, J-c]吡喃-3-曱酰胺(40 mg， 0. 20 mmol)和2-(3-(三氟曱 基)-4， 5， 6， 7-四氩p引唑-l-基)乙酸(50 mg， 0. 20 mmol)，加入聚合物 支载的碳酰二咪唑(330 mg， 1.2mmol/g， 0.396 mmol)。在微波中120 。C下加热反应混合物10分钟。过滤反应混合物，用MeOH (10 mL) 、 EtOAc (10mL)和MeCN (10mL)洗涤。在真空下浓缩滤液提供黄色胶状物。通 过制备反相HPLC纯化得到希望的产物(7. 6 mg， 0.018 mmol， 9 %)， 是白色固体。
MS (ESI) : m/z 429 [M + H]+ 。
实施例44
2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氢-^y-吲唑-l-基)乙酰胺基) 噻吩-3-曱酰胺
a) 2-氨基噻吩-3-曱酰胺
在70 。C下加热2， 5-二羟基-1， 4-二镶烷(5. 83 g， 38.3mmo1)， 2-氰基乙酰胺(8.4 g， 99. 1隨ol)和三乙胺(10 mL， 71. 9 mmol)的EtOH (30mL)溶液2h，然后放置过夜。在真空下将反应混合物浓缩至一半， 用冰冷却溶液，产生沉淀。滤去固体，用庚烷(200 mL)洗涤，提供产物(7. 12 g， 50.1 mmol， 51 %),是褐色固体。
1H NMR (400MHz, CD30D): 5 6.21 (d， 1H)， 6.93 (d， 1H)。
b) 2- (2- (3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)乙酰胺基) 瘗吩-3-曱酰胺
在DCM/DMF (2mL/5G y L)中溶解2-氨基瘙吩-3-曱酰胺(23 mg， 0.16 mmol)和2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氢-lH-吲唑-1-基)乙酸 (40 mg, 0.16 mmol),加入聚合物支载的》友酰二咪唑(264 mg， 1.2 mmol/g, 0.32 mmol)。在Biotage SmithCreator微波中120 。C下力口 热反应混合物10分钟。过滤反应混合物，用MeOH (10raL)、EtOAc (10mL) 和MeCN (lOmL)洗涤。在真空下浓缩滤液提供黄色胶状物。通过制备 反相HPLC纯化得到希望的产物(l mg， 2 %)。
MS (ESI) : m/z 37 3 [M + H]十。
实施例45
6-甲基-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氢參吩并[2， J-c]吡咬-3-曱酰胺
-a) 2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2, J-c]吡啶-3-甲酰胺<formula>formula see original document page 50</formula>在EtOH (6 mL)中搅拌萨甲基-4-哌咬酮(2. 00 g， 17.7 mmol)、 氰基乙酰胺(1.50 g， 17.7 mmol)和石危(560 mg， 17.7 mmol)。加入二 乙胺(2 mL， 19. 4 mmol)，在RT下搅拌反应过夜。形成沉淀。加水(IO mL) 并过滤固体，用水(10mL)、庚烷(50mL)洗涤，提供红色/橙色固体(850 mg， 4. 03 mmol， 2 3 %)。
MS (ESI) : m/z 212 [M + H]+。
b) 6-甲基-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)乙 酰胺基-4， 5， 6， 7-四氩漆p分并[义c]吡咬-3-曱酰胺
以与实施例43b类似的方式，用2-氨基-6-甲基-4， 5， 6， 7-四氢噻吩 并[Ac]吡啶-3-曱酰胺)代替2-氨基-5， 7-二氢-4H-噻吩并[2， 吡喃-3-甲酰胺，得到标题化合物(ll mg， 0.02 mmol， 1G %)，为TFA 盐。
MS (ESI) : m/z 442 [M + H]+。 实施例46
2- (2- (3- (三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-1-基)乙酰胺基 -4， 5， 6，7-四氢瘗吩并[之J-c]吡p定-3-曱酰胺
a) 2-氨基-3-氨基曱酰-4， 5-二氢噻吩并[2， 吡啶-6 (7劝 -羧
酸叔丁酯在EtOH (20 mL)中搅拌4-氧代哌咬-l-羧酸叔丁酯(9. 95 g， 50 mmol)、氰基乙酰胺(4. 24 g， 50 mmol)和石充(1.6 g， 50 mmol)。加入 二乙胺(5 mL， 48 mmol)，在RT下搅拌反应过夜。溶液中形成胶状物。 加水(50 mL)并过滤固体，用庚烷(150 mL)洗涤，提供褐色/黄色固体 (12. 0 g， 40 mmol， 81 %)。
MS (ESI) : m/z 298 [M + H]+。
b) 3-氨基甲酰-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5, 6， 7-四氢吲唑-l-基) 乙酰胺基-4， 5-二氢瘗吩并[义c]吡啶-6(7历-羧酸叔丁酯
在DCM/DMF(3 mL/ 50 y L)中溶解2-氨基-3-氨基甲酰-4， 5-二氢 噻吩并[4 J-c]吡啶-6(7历-羧酸叔丁酯(72 mg， 0.24 mmol)和 2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氢-Ly--引唑-l-基)乙酸(60 mg， 0.24 mmol),加入聚合物支栽的石友酰二咪唑(396 mg， 1. 2 mmol/g, 0.475 mmol)。在微波中120 。C下加热反应混合物10分钟。过滤反应混合物， 用MeOH (10 mL) 、 EtOAc (10 mL)和MeCN (10 mL)洗涤。在真空下浓 缩滤液，提供产物(67 mg， 0.0127 mmol， 53 %),是黄色胶状物。
MS (ESI) : m/z 528 [M + H]+。c) 2-(2-(3-(三氟甲基)-4,5，6,7-四氢吲唑-l-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氢噻吩并[2, c]吡啶-3-曱酰胺
在TFA/DCM(2 mL / 2mL)中溶解3-氨基甲酰-2-(2-(3-(三氟甲 基)-4， 5， 6， 7-四氢-吲唑-1-基)乙酰胺基-4， 5-四氲^吩并[2, c] 吡啶-6(7历-羧酸叔丁酯，在RT搅拌2h。在真空下浓缩反应混合物，通 过制备反相HPLC純化，作为白色固体得到希望的产物(12 mg， 0.023 mrnol， 22 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 428 [M + H]+ 。
实施例47
4-5-二曱基-2_ (2- (3-(三氟曱基)-4， 5, 6， 7-四氢吲唑-l-基)乙 酰胺基)瘗吩-3-曱酰胺
a)2-氨基-4， 5-二曱基噻吩-3-甲酰胺
在EtOH (6 mL)中搅拌2-丁酮(1.27 g， 17.6 mmol)、氰基乙酰 胺(1.50g， 17. 6睡1)和硫(560 mg， 17. 6 mmol)。力口入二乙胺(2mL， 19. 4 mmol),在RT下搅拌反应过夜。加水(2Q mL)并将反应混合物萃取到EtOAc (20 mL x 3)中，用盐水洗涤合并的EtOAc相，在MgS04 上干燥，过滤，真空下除去溶剂，提供产物(435 mg， 2. 56mmol， 15%), 是黄色固体。
b) 4-5-二曱基-2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氢吲唑-l-基) 乙酰胺基)漆吩-3-甲酰胺
以与实施例43b类似的方式，用2-氨基-4， 5-二甲基噻吩-3-曱酰 胺代替2-氨基-5， 7-二氢-噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-甲酰胺，得到标 题化合物(3. 1 mg， 0.008 mmol， 4 %)。
MS (ESI) : m/z 401 [M + H]+。
实施例48
4-乙基-5-甲基-2- (2- (3-(三氟曱基)-4， 5, 6, 7-四氢吲唑-1-基) 乙酰胺基)蓉吩-3-曱酰胺
a) 2-氨基-4-乙基-5-曱基噻吩_3-曱酰胺
在EtOH (6 mL)中搅拌2-戊酮(1:52 g， 17.6 mmol)、氰基乙酰胺(1.50g， 17. 6 mmol)和石克(560 mg， 17. 6mmo1)。加入二乙胺(2mL， 19.4 mmol)，在RT下搅拌反应过夜。加水(20 raL)并滤去沉淀，用庚 烷(100mL)洗涤，提供产物(150mg， 0. 81 mmol， 5%)，是青状固体。 1H薩(400MHz， CDC1》5 1.17 (t， 3H) ， 2.18 (s， 3H) ， 2.61 (q，2H)， 5.48 (bs，2H)， 5.84 (bs, 2H)。
b) 4-乙基-5-甲基-2-(2-(3-(三氟曱基)-4， 5， 6， 7-四氩吲唑 -l-基)乙酰胺基)蓉吩-3-曱酰胺
以与实施例43b类似的方式，用2-氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-曱酰胺代替2-氨基-5， 7-二氢-噻吩并[2， 3-c]吡喃-3-甲酰胺，得 到标题化合物(7.8 mg， 0.019 mmol， 9 %)。
MS (ESI) : m/z 415 [M + H]+。
实施例49
2-(2-(3_(三氟曱基)-4，5，6,7-四氢吲唑-1-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]噢吩-3-甲酰胺
a) 2-(3-氯代丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺在DCM (5 mU中搅拌2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-曱酰胺 (250 mg， 1.28 mmol)和三乙胺(0. 18 mL， 1.28 tnmol)。在氮气氛下 滴加3-氯代丙酰氯(162 mg， 1.28mmo1)。持续搅拌2 h。加入2 M HCi (20 mL)并将反应化合物萃取到DCM (3 x 50 mL)中，用盐水洗涤合并 的DCM层，在MgS0,上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到希望的产 物(290 mg， 1.01 mmol， 79 %)，是黄色固体。
1H NMR (400MHz， CDC13): 5 1.86 (m， 4H) ， 2.72 (m， 4H) ， 2.91 (t,2H)， 3.86 (t， 2H)， 5.73 (s， 2H) ， 12.1 (s，lH)。
b) 2-(2-(3-(三氟甲基)-4， 5， 6, 7-四氢吲唑-l-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
在,(2 mL)中溶解3-(三氟甲基)-4， 5， 6， 7-四氬吲哇(50 mg， 0. 263 mmol)。加入NaH (油中的60% [w/w]悬浮液，llmg， 0. 275画l)， 接着加入碘化钾(2 mg，催化剂)，在RT搅拌反应混合物30分钟。然后 加入2-(3-氯代丙酰胺基)-4, 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(75 mg， 0.262 mmol),在Biotage SmithCreator微波中120 。C下加热反 应混合物400秒。加水，随后用EtOAc (3xl0mL)萃取。用水(5 x 5mL)、 盐水洗涤EtOAc层，在MgS04上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，提供 黄色胶状物。通过制备反相HPLC純化得到希望的产物(22. 7mg， 20%)。
MS (ESI) : m/z 441 [M + H]+。
实施例501- (2- (3-氨基曱酰-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-2-基氨基)-2-氧 代乙基)-3-(三氟曱基)吡唑-4-羧酸乙酯
a) 2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
在DCM (10 mL)中搅拌2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-曱酰 胺(500 mg, 2.55 mmol)和三乙胺(0. 35 mL， 2.55 mmol)。在氮气氛 下滴加溴代乙酰溴。持续搅拌3 h。加入2 M HC1 (20 mL)并将反应化 合物萃取到DCM (3 x 50 mL)中，用盐水洗涤合并的DCM层，在MgS0^ 上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到希望的产物(760 mg， 2. 40腿ol 94 %)，是膏状固体。
1H纖(400MHz， CDCh): 5 1.86 (m， 4H) ， 2.72 (m， 4H) ， 4.05 (s，2H)， 5.7 (s，2H)， 12.8 (s， 1H)。
b) 1-(2-(3-氨基曱酰-4， 5， 6，7-四氢苯并[6]噻吩-2-基氨 基)-2-氧代乙基)-3-(三氟曱基)吡唑-4-羧酸乙酯
将NaH (油中的60% [w/w]悬浮液，10 mg， 0.25 mmol)加到-3-(三 氟曱基)吡唑-4-羧酸乙酯(25 mg， 0.056 mmol)的DMF (2 mL)溶液中。 在RT搅拌反应混合物60分钟，随后加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-由氢苯并[b]噻吩-3-曱酰胺。在微波中120 。C下加热反应混合物10分
57钟。加入水(5 mL)并用EtOAc (3 x 10 mL)萃取反应混合物。用水(5 x 5mL)、盐水(5 mL)洗涤合并的EtOAc层，在MgS0,上干燥，过滤，减压 除去溶剂，提供粗反应混合物(44 mg， 0.01 mmol)，是黄色固体。通 过制备反相HPLC纯化得到希望的产物(10 mg， 0. 024 mmo1， 19%)。 MS (ESI) : m/z 444 [M + H]+。
实施例51
2- (2- (4-氨基曱基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
a) 2- (2- (4-氰基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
<formula>formula see original document page 58</formula>
将NaH (油中的60% [w/w]悬浮液,130 mg, 3. 25 mmol)加到3-(三 氟甲基)-4-氰基吡唑(520 mg， 3. 23 mmol)的DMF (10mL)溶液中。在 RT搅拌反应混合物lh，随后加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯 并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.023 g， 3.23 mmol)。在65 。C下加热反应混 合物4 h，然后放置冷却至RT。加入水(20 mL)并用EtOAc (3 x 20 mL) 萃取反应混合物。用水(5 x 20 mU、盐水(20 mL)洗涂合并的EtOAc 层，在MgS(h上干燥，过滤，减压除去溶剂，提供粗反应混合物，是膏 状固体。通过快速色谱法纯化(用1: 1 EtOAc:庚烷洗脱)得到希望的产 物(626 mg， 1. 58 mmol， 49 %)。
MS—'(ESI) : m/z 398 [M + H]+。b) 2-(2-(4-氨基曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氩苯并[6]噢吩-3-曱酰胺
在MeOH(lO mL)中溶解2-(2-(4-氰基-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]漆吩-3-曱酰胺(270 mg， 68 mmol)。 加入催化量的CoCl2. 6H20。以分批方式加入硼氢化钠(51 rag， 13.7 mmol)。使反应混合物搅拌过夜。加入水(20mL)并用EtOAc (3x20mL) 萃取反应混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的EtOAc层，在MgS(h上干燥， 过滤，减压除去溶剂，提供粗反应混合物，是膏状固体(120 mg)。通 过纯化2G mg粗产物得到分析純的样品。制备反相HPLC得到希望的产物 (2.5 mg， 0.049 mmol， 1 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z術[M + H]+。
实施例52
2-(2-(4-((异丙基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5, 6， 7-四氬苯并[6]噢吩-3-曱酰胺
在DCM (1 raL)中溶解2- (2- (4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-l-基)乙酰胺基)-4，5，6,7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(25 mg，"O. 06'2mmol)。
加入丙酮(4mg， 0.068 mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化 物(53 mg， 0.25 mmol)。反应混合物搅拌过夜，在真空下浓缩，加入 DMF (lmL),将固体过滤千净，通过制备反相HPLC纯化，得到希望的产 物(2.8 mg， 0.006 mmol， 10 %),为TFA盐。 MS (ESI) : m/z 444 [M + H]+。
实施例53
2- (2- (4-((环己基氨基)曱基)-3- (三氟曱基)吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4, 5， 6， 7-四氩苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
以与实施例52类似的方式，用环己酮代替丙酮，得到标题化合物 (4,1 mg， 0.008 mmol， 14 %)，为TFA盐。 MS (ESI) : m/z 441 [M + H]+。
实施例54
2-(2-(4-(二曱基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
a) (3-(三氟曱基)-7F吡唑-4-基)甲醇在干燥THF (50mL)中溶解3-(三氟曱基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 (5.00 g， 24 mmol)。小心地分批加入LiAlH4 (912 mg， 24.4 mmol)。 在RT搅拌反应混合物3 h。滴加MeOH (50 mL)并继续搅拌30分钟，接着 在真空下浓缩，提供灰白色固体。加入EtOAc (5 0 mL)并搅拌固体30 分钟，接着过滤。浓缩滤液，并重复此步骤4次，接着在真空下浓缩后 合并滤液，通过快速柱色语法纯化(石圭胶；用EtOAc:庚烷，4: l洗脱)， 得到希望的产物(2.1 g， 12.6 mmol， 53 %)。
1H NMR (400MHz， CD30D): 5 4.65 (s， 2H) ， 7.63 (s， 1H)
b) 3-(三氟甲基)-7#-吡唑-4_甲醛
在MeCN (5 mL)中溶解(!3-(三氟甲基)-L7-吡唑-4-基)甲醇(600 mg， 3.61 mmol)。加入Mn02 (785 mg， 9.03 mmol)。在微波中120 。C 下加热反应混合物5分钟。通过娃藻土( decalite )过滤反应混合物，用 MeCN (30mL)洗涤，然后在真空下浓缩，通过快速柱色语法纯化(硅胶； 用EtOAc:庚烷，1: l洗脱)，得到希望的产物(200 mg， 1. 22 mmol， 34
0/0。
1H NMR (400MHz， CD3OD): 5 8.44 (s， 1H)， 9.95 (s， 1H)
c) 2- (2- (4-曱酰基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[W漆吩-3-甲酰胺
61在DMF (10 mL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛(200 mg， 1.22 mmol)。 分糸匕力口入NaH (油中的60% [w/w]悬浮液，50 mg， 1. 25 mmol)， 在RT搅拌反应混合物30分钟。加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]蓬吩-3-甲酰胺(386 mg， 1.22 mmol),在65 。C下加热反 应混合物2 h，然后放置冷却到RT。加入水(IO mL)并用EtOAc (3 x 10 mL)萃取反应混合物。用水(5xl0mL)、盐水(10 mL)洗涤合并的EtOAc 层，在MgSO,上干燥，过滤，减压除去溶剂，得到希望的产物(470 mg， 1. 17画l， 96 %)。
MS (ESI) : m/z 401 [M + H]+。
d) 2-(2-(4-(二甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基)乙 酰胺基)-4, 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
/
在DCM (2 mL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛(20 mg， 0.05 mmol)。 加入二甲胺(io mL，过量)，接着加入三乙酰氧基硼氢化 钠(42mg, 0. 2mmo1)，然后加入催化量的乙酸。反应混合物搅拌过夜， 在真空下浓缩，加入DMF (1 mL)。通过制备反相HPLC纯化样品，得 到希望的产物(6.5 mg， 0.012 mmol， 24 %)，为TFA盐。
MS (ESI) : m/z 430 [M + H]+。实施例55
2-(2-(4-(环丙基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4, 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以与实施例54d类似的方式，用环丙胺代替二曱胺，得到标题化合 物(3. 0 mg， 0.005 mmol， 11 %)，为TFA盐。 MS (ESI) : m/z 442 [M + H]+。
实施例56
2-(2-(4-(二乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氢苯并[6]瘗吩-3-曱酰胺
以与实施例54d类似的方式，用二乙胺代替二曱胺，得到标题化 合物(8.9 mg， 0.016 mmol， 31 %)，为TFA盐。 MS (ESI) : m/z 548 [M + H]+。
实施例572-(2-(4-(乙基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]瘗吩-3-曱酰胺
以与实施例54d类似的方式，用乙胺(2. 0 M的THF溶液)代替二 甲胺，得到标题化合物(11.8 mg， 0.022 mmol， 43 %)，为TFA盐。 MS (ESI) : m/z 430 [M + H]+。
实施例58
2- (2- (4- ((3-羟基丙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4, 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
以与实施例54d类似的方式，用丙醇胺代替二甲胺，得到标题化 合物((2.9rng， 0. 005 mmoi， 10%)，为TFA盐。 MS (ESI) : m/z 460 [M + H]+。
实施例59
2- (2- (4- ((2-曱氧基乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以与实施例54d类似的方式，用2-甲氧基乙胺代替二曱胺，得到 标题化合物(8. 8 mg， 0.015 mmol， 31 %),为TFA盐。 MS (ESI) : m/z 460 [M + H]+。
实施例60
2-[2-(4-氮杂环丁烷-l-基甲基-3-三氟曱基-吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以与实施例54d类似的方式，用氮杂环丁烷盐酸盐代替二甲胺， 得到标题化合物，是TFA盐。用SCX离子交换色谱法使样品游离碱化， 得到希望的产物(O. 5 mg， 1 jumol， 2.3 %)。
MS (ESI) : m/z 442 [M + H]+。
实施例61
2-[2-(4-曱基氨基曱基-3-三氟曱基-吡唑-l-基)-乙酰氨 基]-4, 5, 6, 7-四氢-苯并[6]潘汾-3-甲酰,i -以与实施例54d类似的方式，用曱胺代替二曱胺，得到标题化合 物，是TFA盐。用SCX离子交换色语法使样品游离碱化，得到希望的 产物(2. 8 mg， 6. 7 iuinol， 2. 3 %)。
MS (ESI) : m/z 416 [M + H]+。
实施例62
2-(2-(4-羟曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[^瘗吩-3-曱酰胺
在THF (3 mL)中溶解2-(2-(4-曱酰基-3-(三氟甲基)-吡唑-l-基) 乙酰胺基)-4，5，6，7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.125 nrniol)。 力口入硼氢化钠(IO mg， 0.264 mmol)，在&下搅拌反应混合 物30分钟。在真空下浓缩反应混合物，溶于DMF (1 mL)，过滤，通 过制务反相HPLC纯化，得到希望的产物(12 mg， 0.03 mmol， 24 %)， 是白色固体。
MS (ESI) : m/z 403 [M + H]+。
实施例63
662-{2-[4-(2-羟基-乙基)-3-三氟曱基吡唑-l-基]-乙酰氨 基}-4， 5， 6， 7-四氬-苯并[6]蓉吩-3-甲酰胺
向2-(3-三氟甲基吡唑-4-基)-乙醇(18 mg， 0.1 mmol)的DMF (0.5 mL)溶液中加入碳酸钾(16 mg， 0.12 mmol)。在60 。C搅拌反应 混合物25分钟，接着加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7_四氢苯并[6] 瘗吩-3-甲酰胺(32 mg， 0.1 mmol)。在60 。C下保持加热4 h，接着 放置反应混合物冷却至RT。用MeOH (0. 5 mL)将其全部稀释，过滤， 接着用制备反相HPLC純化，得到希望的产物(17mg， 0. 04mfflo1， 41%),
为白色固体。
MS (ESI) : m/z 417 [M + H]+。
实施例64
2- [2- (5-羟基曱基-3-三氟甲基吡唑-卜基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
a) (5-三氟甲基-2〃-吡唑-3-基)-甲醇
在THF (lOmL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-5-碳酰氯(500 mg， 2. 52 mmol);将反应混合物置于N2气氛下并分批加入LiAl凡(191 mg， 5. 03 mmol)。在RT搅拌反应混合物2天，然后加入MeOH (10mL)。在真空下浓缩反应混合物，得到灰色固体。加入EtOAc (20 mL)并在RT搅拌 粗反应混合物30分钟。滤去所得固体，在真空下浓缩滤液，得到粗产 物，其不经进一步纯化直接用于后续步骤。
b) 2-[2-(5-羟基甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]瘗吩-3-甲酰胺
以与实施例63类似的方式，用(5-三氟甲基-2#-吡唑-3-基)-甲醇 代替2-(3-三氟甲基-l^吡唑-4-基)-乙醇，得到标题化合物(2 mg， 0. 005 mmol， 5 %)。
MS (ESI) : m/z 403 [M + H]+。
实施例65
2- (2- (3-氰基吲唑-l-基)乙酰胺基)-4, 5, 6, 7-四氢苯并[6]噻吩 -3-曱酰胺
向M"引唑-3-lf (11 mg， 0.077 mmol)的DMF (500 pL)溶液中 加入碳酸钾，将其全部在RT搅拌30分钟，接着加入2-(2-溴代乙酰 胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并U]塞吩-3-甲酰胺(24 mg， 0.077 mm。1)。 将反f》宽合物加热至6(TC并保持此温度1. 5 h，接着将反嚴i!合物冷却至RT，然后用水(5 mL)稀释。用二乙基醚(10mL)、 EtOAc (10 mL) 和DCM (10 mL)萃取有机物，然后合并，将悬浮液浓缩至干。将残余 物溶于DMS0 (1 mL)，用制备反相HPLC纯化，提供标题化合物(4 mg， 0. 01 mmol， 14 °/。)，是白色固体。 MS (ESI) : m/z 380 [M + H]+。
实施例66
2-(2-(4-(乙氧基曱基)-3-(三氟曱基)吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]蓉吩-3-曱酰胺
在N2气氛下，向2-(2-(4-(羟甲基)-3-(三氟曱基)吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4，5，6,7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺(20 mg, 0. 05 imnol) 的DMF (2 mL)溶液中加入NaH (7 mg， 0.29 mmol)。在RT搅拌反应 混合物30分钟，接着加入碘乙烷(20 mg， 0.13 mmol)。在65。C下加 热反应混合物3 h，然后在RT放置过夜。加入水(2 mL)并用EtOAc (3 x 5 mL)萃取反应混合物。用水(3 x 10 mL)、盐水(IO mL)洗涤合并的 EtOAc层，在MgS04上干燥，在真空下除去溶剂。通过制备反相HPLC 纯化残余物，得到希望的产物(6.7 mg， 0.016 mmol， 31 %),是透明 胶状物。
1H NMR (400MHz， CD30D): 5 1.20 (t， 3H) ， 1.83 (m， 4H) ， 2.67 (m， 2H)， 2.72 (m， 2H) ， 3.54 (q， 2H) ， 4.51 (s， 2H) ， 5.18 (s， 2H)， 7, 88 (s， 1H)。
实施例672-(2-(4-(1-羟乙基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氬苯并[W噢吩-3-曱酰胺
在氩气氛下于-50。C向2-(2-(4-甲酰基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.6 g， 4. 00 mmol)的THF (10 mL)溶液中滴加二乙基醚(1. 249 mL， 3.75,1) 中的3M溴化曱基镁10分钟。反应在-50 。C下搅拌1.5h。用饱和NH,C1 水溶液淬灭反应，接着在EtOAc/水(x 2)间分配，用EtOAc (x 1)和 盐水(x l)洗涤。在MgSO,上干燥有机物，接着在真空下除去溶剂。通 过硅胶快速色语法(1: 2庚烷/EtOAc)纯化残余物，在真空下除去溶剂， 提供标题化合物(O. 8 g， 1.921 mmol， 48 %)，是黄色固体。
MS (ESI) : m/z 417. 6 [M + H]+。
实施例68
2- (2- (4-乙酰基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6, 7-四氬苯并[6]遙吩-3-曱酰胺
向DCM (17 mL)中的2-(2-(4-(l-羟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.4 g，3. 36 mmol)力口入15 wt % Dess-Martin高碘烷的DCM溶液(9. 51 g， 6.99 mL， 3. 36mmo1)。用氩气保护反应并在RT搅拌6 h。将五水合硫代疏酸 钠(5. 84 g， 23.53 mmol)溶于水(20 mL)中，并与饱和碳酸氢钠水溶 液(4Q mU混合，接着将其加入反应混合物。搅拌反应混合物40分钟， 接着加入二乙基醚。分出水相并用二乙基醚(x 3)萃取。合并有才几物并 用水(x 2)和盐水(x l)洗涤，然后在MgS(X上干燥。在真空下除去溶剂， 得到标题化合物(1.2 g， 2. 90 mmol， 86 %)，是灰白色固体。 MS (ESI) : m/z 415. 1 [M + H]+。
实施例69
2-(2-(4-(l-(曱基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
向MeOH (1. 5 mL)加入THF (0. 724 mL， 1. 448 mmol)中的2M甲胺。 向混合物加入乙酸以调节pH至4-5。加入2-(2-(4-乙酰基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5, 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺 (50 mg， 0.121 mmol)和氰基硼氢化钠(7. 58 mg， 0.121 ,1)，接着 用微波辐射将反应加热至IOO 。C30分钟。用水淬灭反应混合物，接着 通过制备反相HPLC纯化。用乙酸将产物馏分酸化至pH 3，接着将其附 着至强阳离子交换柱(500 mg)。用DCM/MeOH (l:l)洗涤该柱，接着用 MeOH中的2M冊3洗脱产物。在真空下除去溶剂，提供标题化合物(7. 1 mg 0. 017 mmol， 14 %)。
MS (ESI) : m/z 430. r [M + H]+。
71实施例70
2-(2-(4-(l-(2-羟乙基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺基)-4, 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
向2-氨基乙醇(103 mg， 1.689 mmol)的MeOH (1.5 mL)溶液加入 AcOH直到pH达到5。加入2- (2- (4-乙酰基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.121 mmol),接着加入(7.6mg， 0. 121 mmol)氰基硼氢化钠。用微波辐射将 反应加热至1Q0 。C2G分钟。过滤反应混合物，接着通过制备反相HPLC 纯化。将产物级分酸化至pH 4，接着将其附着至强阳离子交换柱(500 mg)。用DCM/MeOH (l:l)洗涤该柱，接着用MeOH中的2M卵3洗脱产物。 在真空下除去溶剂，提供标题化合物(8. 3 mg， 0.018 mmol， 15 %)。
MS (ESI) : m/z 460. 5 [M + H] +
实施例71
2-(2-(4-(1-(2-氟乙基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]漆吩-3-曱酰胺向2-氟代乙胺(107 mg， 1.689 mmol)的MeOH (1.5 mL)溶液中加 入Ac0H直到pH达到5。加入2-(2-(4-乙酰基-3-(三氟甲基)-1H-p比哇 -1-基)乙酰胺基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.121 mmol)，接着加入(7.58 mg， 0.121 mmol)氰基硼氢化钠。用微 波辐射将反应加热至IOO 。C2Q分钟。过滤反应混合物，接着通过制备 反相HPLC纯化。将产物级分酸化至pH 4，接着将其加载到强阳离子交 换柱(500 mg)。用DCM/MeOH (l:l)洗涤该柱，接着用Me0H中的2M NH3 洗脱产物。在真空下除去溶剂，提供标题化合物(2. 9 mg， 0. 006 mmo1， 5 %)。
MS (ESI) : m/z 462. 5 [M + H]+。 实施例72
2-[2-(3-叔丁基-4-二曱基氨基甲基吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]蓬吩-3-甲酰胺
a)频哪酮缩氨基脲
将频哪酮(IO g， 99.8 mmol)加入到缩氨基脲盐酸盐(11. 13 g， 99.8 mmol)和乙酸钠(16. 4 g， 199 mmol)的(60 mL)水溶液中。在环 境温度搅拌混合物17 h。过滤白色沉淀并用水和二乙基醚洗涤。在50 。C于真空下干燥该固体，产生希望的产物(11.09g， 70. 5隨o1， 71%)。
MS (ESI): m/z 158. 1 [M + H]+。
b) 3-叔丁基-M-吡唑-4-甲醛在<5 。C下将三氯氧磷(18.2mL， 195 mmol)分批加至DMF (30 mL， 387 mmol)。保持温度<5 。C ，在l h内加入频哪酮缩氨基脲(15. 4 g, 97. 6mmo1)。反应混合物变得很稠，所以加入额外量的DMF (lOmL)。 将该混合物加热至60°C3. 5 h,然后放置冷却并倾入冰中。用氯氧化 钠"0 g， 1 mol)水(130 mL)溶液中和反应，然后在60 。C加热5分 钟。在冰浴中冷却混合物，酸化至pH6，将产物萃取到EtOAc中。在 MgS04千燥EtOAc，并浓缩至二氧化硅上。通过快速色谦法用EtOAc/ 庚烷洗脱纯化粗产物。在二乙基醚中研制，得到白色固体(l. 02 g, 6. 1 mmo1, 6 %)。
1H NMR (400MHz, CDCU: 5 1.48 (s， 9H) ， 5 8.07 (s， 1H)， 5 10. 06 (s, 1H) 5 10. 25 (b, 1H)。
c) 2-[2-(3-叔丁基-4-甲酰基-吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
d)将3-叔丁基-1^吡唑-4-曱醛(32.2 mg， 0.19 mmol)和碳酸 钾(40 mg， 1.5 mol当量)与DMF (0.5 mL)混合，并在环境温度下搅拌10分钟。加入2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(61 mg， 0.19 mmol)，将混合物加热至60 。C2 h。加水，用EtOAc萃取粗产物。用二乙基醚/DCM洗脱用快速色i瞽法纯化，得到黄色固体(58 mg， 0. 15 mmol， 78 %)。MS (ESI): m/z 389. 4 [M + H]+。
e) 2-[2-(3-叔丁基-4-二曱基氨基甲基吡唑-l-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]潘吩-3-甲酰胺
将2- [2- (3-叔丁基-4-甲酰基吡唑-l-基)-乙酰胺基]-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺(50mg， 0. 13 mmol)和二甲胺盐酸盐(20mg， 0.23 mmol)与DMF (0.3 mL)和乙酸(0.3 mL)混合。加入三乙酰氧基硼氢化钠(70 mg， 0.33 mmol)，搅拌混合物1 h。用MeOH和水淬灭反应并直接通过制备反相HPLC纯化。将纯化产物通过SCX柱，在氮气氛下吹走挥发物(2. 1 mg， 5 Mmol， 4 %)。
MS (ESI): m/z 418 [M + H]+。
实施例73
2-(2-(3-叔丁基-4-((2-羟乙基氨基)曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氩苯并[6]噻吩-3-曱酰胺将乙醇胺(189 mg, 0.186mL， 3. 09 mmol)加入至2-(2-(3-叔丁基-4-曱酰基-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩—3-甲酰胺(120 mg， 0.309 mmol)和乙酸(0.5 mL, 8.7 mmol)的DMF(3mL)溶液，搅拌lh。加入三乙酰氧基硼氢化钠(655 mg， 3.09mmo1),在环境温度搅拌混合物17 h。加水(5QQ mL)，搅拌混合物3Q分钟。过滤混合物，通过制备反相HPLC纯化。将纯化级分通过SCX柱，用MeOH中的2M冊3洗脱游离碱。在氮气氛下吹走挥发物，得到标题化合物(54. 8mg， 0. 126 mmol， 41 %)。
MS (ESI): m/z 434. 5 [M + H]+。
实施例74
2-(2-(3-叔丁基-4-((乙基氨基)曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
将乙胺(175 mg， 0. 205 mL， 3. 89 mmol)加入至2-(2-(3-叔丁基-4-曱酰基-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(151 mg， 0. 389 mmol)和乙酸(0.5mL)的DMF (2.5mL)溶液。加入三乙酰氧基硼氩化钠(824 mg， 3.89 mmol)，搅拌混合物17 h。加水(300 y L)，搅拌反应30分钟。过滤反应，通过制备反相HPLC纯化。将纯化级分通过SCX柱，用MeOH中的2MNHr冼脱产物。吹走挥发物，得到2-(2-(3-叔丁基-4-((乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]噻吩-3-曱酰胺(13 mg， 0.031 mmol， 8%)。MS (ESI): m/z 418. 5 [M + H]+。
实施例75
2-[2-(3-叔丁基-4-羟基甲基吡唑-1-基)-乙酰氨基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
HO
将硼氬化钠(5 0 mg， 1.3mmol)加入2-[2-(3-叔丁基-4-曱酰基吡唑-1-基)-乙酰胺基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺(100mg， 0.25 mmol)的THF (2 mL)溶液。在环境温度搅拌混合物1 h。加水，用EtOAc萃取产物。在MgS04上千燥合并的有机物，减压浓缩。通过快速色谱法用EtOAc/庚烷洗脱纯化粗产物。通过制备反相HPLC进一步纯化分离的固体，通过SCX柱。用氮气吹走挥发物，得到白色固体(2. 4 mg， 0. 61 jamol， 2 %)。
MS (ESI): m/z 391 [M + H]+。
实施例76
N-曱基-2- (2- (4-((甲基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰a) 2-氨基-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
在EtOH (15mL)中搅拌环己酮(3. 70 g， 37.7mmo1)、 2-氰基-N-曱基乙酰胺(3.70 g， 37.7 mmol)和石克(1.21 g， 37.7 mmol)。加入二乙胺(5.60 mL， 54.1 ramol)，在20 。C下搅拌反应混合物5天。将粗材料直接预吸附至二氧化硅上。通过快速色谦法纯化(用0-100 %EtOAc:庚烷洗脱)，得到希望的产物(1.51 g， 7.18 mmol， 19 %)，是黄色固体。
1H NMR (400MHz, CDC13): 5 1.60 (m， 4H) ， 2.45 (m， 2H) ， 2.57(m， 2H)， 2.69 (d， 3H) ， 6.62 (s，2H)， 6.69 (s, 1H)。
b)2-(2-溴代乙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩
-3-甲酰胺
以与实施例50a类似的方式，用2-氨基-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺代替2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，得到标题化合物(O. 67 g, 2.02 mmol， 71 %)，是黄色固体。
MS (ESI) : m/z 333 [M + H]+。
c) 2-(2-M-甲酰基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-曱塞-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
78在THF (10 mL)中溶解3-(三氟甲基)吡唑-4-甲醛(332 mg， 2.02mmol)。 加入叔丁醇钾(454 mg， 4.05 mmol),接着加入2-(2-溴代乙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]塞吩-3-甲酰胺(670 mg，2.02 mmol)。在RT搅拌反应混合物过夜。加入N仏C1水溶液(10 mL)并用DCM (3x10 inL)萃取反应混合物。用碳酸氲钠溶液(5x10 mL)洗涤合并的DCM层。用疏水滤纸分离水相，在真空下除去溶剂，得到希望的产物(O. 73 g， 1.76 mmol， 87 °/。)，为褐色泡沫状物。
MS (ESI) : m/z 415 [M + H]+。
d) N-曱基-2-(2-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
在賜P (10 mL)中溶解2-(2-(4-曱酰基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-甲基-4， 5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(338 mg， 0.816 mmol)，加入甲胺盐酸盐(275 mg， 4.08 mmol)，接着加入冰乙酸(0.5 mL)。在RT搅拌所得混合物5分钟，接着分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(691 mg， 3.26 mraol)。在RT搅拌反应过夜。用水淬灭反应，賴DCM (10 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10 mL)稀释。分相，用DCM (2 x 10mL)萃取水相。将合并的有机物浓缩至褐色油状物，将其吸附至SCX柱，用MeOH洗脱，然后用Me0H中的2N NHr洗脱。用TLC (DCM， 10 °/。 MeOH)监控级分并合并，得到褐色残余物(160 mg)。通过快速色 谘法纯化(用5-10-20 % MeOH:DCM洗脱)，得到希望的产物(106 mg， 0.25鹏ol， 30 %)，放置固化的黄色/褐色油状物。 MS (ESI) : m/z 430 [M + H]+。
实施例77
2- (2- (4- ((2-羟乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基) 乙酰胺基)-N-曱基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[W噻吩-3-曱酰胺
以与实施例76d类似的方式，用乙醇胺代替曱胺盐酸盐，得到标 题化合物(3 mg， 0.007 mmol， 8 %)。 MS (ESI) : m/z 460 [M + H]+。
实施例78
2-(2-(3-叔丁基-4-曱酰基-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-甲基 -4, 5， 6, 7-四氢苯并[6]參吩-3-曱酰胺
将3-叔丁基-1H专畔鳴-4-甲醛(150 mg， 0.986 mmol)， 2-(2-溴 代乙酰胺基)-N-甲基-4，5,6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(490 mg，
N1.478 mmol)和碳酸钾(545 mg， 3.94 mmol)与DMF (5 mL)混合，在60 。C加热3h。反应在水和EtOAc间分配。合并有机物，通过色i普法(0-60。/。， EtOAc/庚烷)纯化，提供标题化合物(360 mg， 0.894 mmol， 91 %)，
是白色固体。
MS (ESI): m/z 403. 6 [M + H]十。
实施例79
2-(2-(3-叔丁基-4-((曱基氨基)甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-N-曱基-4， 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
将曱胺(45.0mg， 50 pl， 1.449 mmol)加入至2-(2-(3-叔丁基 -4-甲酰基-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b] p塞p分-3-甲酰胺(100 mg， 0. 248 mmol)和乙酸(100|Lil， 1, 74mmol) 的DMF (lmL)溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(527 mg， 2. 484 mmol)， 搅拌反应17h。用水(500 m l)淬灭反应并通过制备反相HPLC纯化。将 纯化级分通过SCX柱，用MeOH中的2MNHr冼脱。在氮气氛下吹走挥发物， 产生标题产物(33 mg， 0.079 mmol， 32 %)。
MS (ESI): m/z 418. 4 [M + H〗+。
.实施例80
N-(2-羟乙基)-2-(2-(4-((曱基氨基)^j::l:Ll;:^U^lzjJi= 吡唑-l-基)乙酰胺基)-4,5^6，:7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺a) 2-氰基-N-(2-羟乙基)乙酰胺
向2-氰基乙酸乙酯(10 g， 9.41mL， 88mmol)的EtOH (100 mL) 溶液中加入2-氨基乙醇(5, 40g， 5. 34 mL， 88mmo1)。回流混合物~ 4 h，接着真空下浓缩。在100g Silica柱上纯化混合物，用0-10 % MeOH/DCM洗脱。收集希望的级分并浓缩，得到希望的产物(10. 2g， 79. 7 腿ol， 90%)，为褐色油状物。样品不加纯化直接用于后续步骤。
b) 2-氰基-2-亚环己基-N- (2-羟乙基)乙酰胺
将2-氰基-N-(2-羟乙基)乙酰胺(4. 62g， 36.1 mmol)、环己酮 (3. 89g， 4. lOmL， 39. 7mmo1)、乙酸(O. 433 g， 0. 413mL， 7. 21 mmol) 和乙酸铵(2, 78g， 36. 1 mmol)悬浮在曱苯(150 mL)中，在Dean-Stark
条件下将混合物加热至回流直到未收集到更多的水(~ 1. 5 h)。浓缩混 合物以除去甲苯，接着在EtOAc/水间分配。收集有机相，干燥，浓缩 至较小体积，接着加入少量庚烷。摩擦玻璃直到沉淀发生，通过过滤 收集固体。分3批分离希望的产物(4.2 g， 20. 2 mmol， 56 %)。样品 不加纯化直接用于后续步骤。
c) 2-氨基-N- (2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
将2-氰基-2-亚环己基-N-(2-羟乙基)乙酰胺(3.70 g， 17.77mmol)溶于EtOH (75 mL),加入硫(1.14 g， 35.5 mmol),接着加入二 乙胺(2. 60g， 3. 68mL， 35.5mmo1)。将混合物加热至回流30分钟。 趁热过滤反应混合物，用EtOH洗涤固体。将合并的EtOH部分浓缩至 干，产生标题产物(4. 6 g， 19.19 mmol， 108 %)，为深色固体。样品 不加纯化直接用于后续步骤。
d) 2- (2-溴代乙酰胺基)-N- (2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻 。分-3-曱酰胺
Br
将2-氨基-N- (2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-曱酰胺 (4.6 g， 19.14 mmol)和DIPEA (4.95 g， 6.33 mL， 38.3 mmol)溶于 THF (lOOmL),用氮气净化混合物，在冰浴中冷却。滴加溶于THF (5 mL)的2-溴代乙酰溴(3.86 g， 1.667 mL， 19. 14mmo1)，通过TLC监 控反应。30分钟后，TLC指示3: 1的产物原料，具有双酰基化物质的 模糊点。补加2-溴代乙酰溴(0.97 g， 0.417 mL， 4.79 mmol)，再继 续搅拌30分钟。加水淬灭反应，接着减压除去THF。混合物在Et0Ac/ 水间分配，收集有机层-加入额外的DCM帮助溶解。用DCM进一步 洗涤水层。干燥合并的有机物，浓缩提供稠的深色油状物，其在二氧 化硅上纯化，用20-60 % Et0Ac/庚烷洗脱。收集希望的级分，浓缩， 得到希望的产物(2.96 g， 8.23mmo1， 43%),为浅黄色固体。样品不 加纯化直接用于后续步骤。
e) 2-(2-(4-甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺 基)-N— (2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6〗噻吩-3-甲酰胺
83将2- (2-溴代乙酰胺基)-N- (2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻 吩-3-甲酰胺(2.91g， 8. 06 mmol)溶于DMF (25 mL)，加入碳酸钾(2. 23 g， 16.11 mmol)，接着加入3-(三氟曱基)-1H-吡唑-4-甲醛(1. 39 g， 8.46 mmol)。在60 。C下搅拌混合物25分钟，此后用水(~ 800 mL) 稀释反应混合物，然后用5NHC1酸化至pHl。酸化期间得到游离的 流动固体，其通过过滤收集。NMR分析显示 60-70 %纯度的希望产物。 用DCM/醚的混合物成功地研制固体，提供浅米色固体，其通过过滤收 集。浓缩母液并使用类似步骤得到第二批次。将批次合并，产生标题 产物(1. 76 g， 3. 95 mmol， 49 %)。
MS (ESI) : m/z 443. 5 [M - H]_。
f) N-(2-羟乙基)-2-(2-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟曱 基)-lH-吡唑-1-基)乙酰胺基)-4， 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
将2-(2-(4-甲酰基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-N-(2-羟乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(100 mg， 0.225 mmo1)、曱胺(THF中2 M， 0. 45 mL， 0. 90 mmol)和DCM (3 mL) 用乙酸(13. 51 mg， 0. 225 mmol)处理，得到4-5的pH，在RT搅拌溶 液20分钟。加入10。/。Pd/C (20 mg)的DCM浆液，在4巴的氢气下搅 拌混合物过夜。将混合物吸入20 mL的注射器，用MeOH/DCM洗涤烧瓶 中的残余物，也吸入该注射器。经过过滤嘴过滤混合物，浓缩，得到黄色油状物(~ 200 rog)。在二氧化硅上进行纯化，用MeOH/DCM中的
4% 2 M NH3洗脱，得到产物(74.2 mg， 0.160 mmol， 71 %)，为戌黄 色玻璃状物。
MS (ESI) : m/z 458. 5 [M - H]—。
实施例81
2-(2-(4-((乙基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰 胺基)-N- (2-羟乙基)-4, 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
以与实施例80f类似的方式，用乙胺代替甲胺，得到标题化合物 (180 mg， 0. 35 mmol， 51 %)。
MS (ESI) : m/z 472. 6 [M — H]_。
实施例82
2-(2-(4-((二曱基氨基)曱基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙 酰胺基)-N- (2-羟乙基)-4,5,6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺<formula>formula see original document page 85</formula>将2-(2-(4-甲酰基-3-(三氟甲基)-M，视唑-l-基)乙酰胺基)-N-(2-羟乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-曱酰胺(30 mg， 0.068 mmol)、 二曱胺(THF中的2M溶液，0.169 mL， 0.34 mmol)和 DMF (1 mL)用乙酸(5滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(57. 2 mg， 0. 270 mraol) 处理，在RT搅拌混合物过夜。过滤样品，通过制备反相HPLC纯化， 接着再用SCX离子交换色谱法純化，得到标题化合物(13. 5mg， 0.029 mmol, 42 %)。
MS (ESI) : m/z 474. 5 [M + H〗+。
实施例83
N- (2-羟乙基)-2- (2- (4- ((2, 2, 2-三氟乙基氨基)曱基)-3-(三氟 曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰
<formula>formula see original document page 86</formula>
将2-(2-(4-曱酰基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-N-(2-羟乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(30 mg， 0.068 ramol)、 2，2，2-三氟乙胺(19. 8 mg， 0. 20 mmol)和DCM (1 mL) 用乙酸(5滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(58 mg， 0. 272 mmol)处理，在RT 搅拌混合物过夜。浓缩样品，在二甲亚砜(l mL)中重新溶解，过滤， 通过制备LCMS纯化，接着再用SCX离子交换色谱法纯化，得到标题化 合物(10 mg，0. 02 mmol， 29 %)。
MS (ESI) : m/z 528. 5 [M + H]，
实施例842- (2- (3-叔丁基-4-曱酰基-lH-吡唑-1-基)乙酰胺基)-N- (2-羟乙 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
将2- (2-溴代乙酰胺基)-N- (2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻 吩-3-曱酰胺(1. 66 g， 4. 60ramo1) 、 3-叔丁基-lH-吡唑-4-甲醛(1.75 g， 11. 49 mmol)和碳酸钾(2. 54 g， 18.38 mmol)与,(20mL)混合， 在70 。C下加热2h。冷却时，反应在EtOAc和水之间分配。用盐水洗 涤有机物，在MgS0,上干燥，直接浓缩至二氧化硅上以通过色镨纯化 (0-100 % EtOAc/庚烷)。在真空下浓缩，得到白色固体(l. 64 g， 3.79 mmo1， 8 3 %)。
MS (ESI): m/z 433. 5 [M + H]+。
实施例85
2-(2-(3-叔丁基-4-((乙基氨基)曱基)-lH-吡唑-1-基)乙酰胺 基)-N-(2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氬苯并[6]瘗吩-3-曱酰胺
87将2-(2-(3-叔丁基-4-甲酰基-lH-吡唑-l-基)乙酰胺基)-N-(2-羟乙基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(1.66 g， 3. 84 mmol) 溶于DCM (40 mL)和乙酸(20. 98 g， 20 mL， 349 mmol)中。加入乙胺 (THF中的2M， 7.68 mL, 15.35 mmol)，搅拌混合物90分钟。加入活 性炭上的钯(10%， 1.51g， 1. 420 mmol)的DCM (30mL)浆液，在20 。C 下、4巴下氢化混合物72h。经过硅藻土 (dicalite)过滤催化剂，用 水、DCM和MeOH洗涤硅藻土。减压除去所有挥发物，用碳酸氢钠将残 余水相碱化至pH8。用EtOAc萃取粗产物。合并有机物，用盐水洗涤， 在MgS0,上干燥，过滤，浓缩。通过色谙法(DCM， 0-30% MeOH/DCM和 MeOH/DCM中的0-2 0% 7 N NH3)纯化粗材料。在真空下浓缩，得到白色 固体(800 mg， 1. 73 mmol， 45 %)。
MS (ESI): m/z 462. 5 [M + H]+。
实施例86
2- (3- (4-((曱基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰 胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
a) 2-(3-(4-甲酰基-3-(三氟甲基)-1H-吡哇'-l-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺将3-(三氟曱基)-1H-p比哇-4-曱醛(260 mg， 1.585 mmol)和 2-(3-氯代丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(454 mg, 1. 585 mmol)溶于THF (20mL)。加入叔丁醇钾(356 mg， 3. 17mmo1)， 接着加入硤化钾(10 mg， D. 06咖ol)。在RT搅拌反应混合物过夜。加 水，用EtOAc (x 3)萃取反应混合物。合并EtOAc层，用盐水洗涤， 在MgSO,上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到黄色胶状物(673 mg)。 通过快速柱色镨法-硅胶纯化，得到希望的产物(180mg， 0. 43mmo1， 27 %)，为白色固体。
MS (ESI) : m/z 415. 1 [M + H]+。
b) 2-(3-(4-((甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基) 丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
将2-(3-(4-曱酰基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(50 mg， 0.121 mmol)溶于 DCM/ DMF (2:1， 3 mL)。 加入甲胺(THF中的2M , 3.57 mg， 0.121 mmol)，接着加入乙酸(0.7 mg， 0.012 mmol)。在RT搅拌反应混合物 30分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(102 mg， 0. 483 mmo1)。在RT 搅拌反应混合物过夜。在真空下除去DCM，过滤反应混合物，通过制 备反相HPLC纯化，得到希望的产物，为TFA盐。将样品通过SCX柱，用MeOH洗涤，然后用MeOH中的2 M NH3洗脱，得到希望的产物(6. 4 mg， 0. 015 mmol， 12 %)。
MS (ESI) : m/z 430. 5 [M + H]+ 。
实施例87
2- (3- (4- ((2-氟乙基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1_基) 丙酰胺基)-4, 5, 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
将2-(3-(4-甲酰基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-4，5,6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(25 mg， 0.06 mmol)溶于 DCM/ DMF (2:1， 3 mL)。 加入2-氟代乙胺(3.57 mg， 0.06 mmol)， 接着加入乙酸(O. 36mg， 0. 006 mmol)。在RT搅拌反应混合物30分钟， 接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(51 mg， 0. 242 mmol)。在RT搅拌反应 混合物过夜。在真空下除去DCM，过滤反应混合物，通过制备反相HPLC 纯化，得到希望的产物，为TFA盐。将样品通过SCX柱，用MeOH洗涤， 然后用MeOH中的2 M冊3洗脱，得到希望的产物(8. 8 mg， 0. 019 mmol， 32 %)。
MS (ESI) : m/z 462.1 [M + H〗+ 。 实施例88
2- (3- (4- ((2-羟乙基氨基)曱基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基) 丙酰胺基)-4， 5， 6， 7"四-氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺将2-(3-(4-曱酰基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基)丙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]蓬吩-3-甲酰胺(25 mg， 0.06ramol)溶于 DCM/ DMF (2:1， 3 mL)。 加入2-羟基乙胺(14. 7 mg， 0.241 mmol)， 接着加入乙酸(O. 36mg， 0. 006 mmo1)。在RT搅拌反应混合物30分钟， 接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(51 mg， 0.242 mmol)。在RT搅拌反应 混合物过夜。在真空下除去DCM，过滤反应混合物，通过制备反相HPLC 纯化，得到希望的产物，为TFA盐。将样品通过SCX柱，用MeOH洗涤， 然后用MeOH中的2 MNHr洗脱，得到希望的产物(1. 5 mg， 0. 003 mmol， 5 %)。
MS (ESI) : m/z 460.4 [M + H]+ 。 实施例89
N-曱基2-(3-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-I-基)丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[W噻吩-3-曱酰胺
a) 2-(3-氯代丙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺将2-氨基-N-曱基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(2. 82 g 13.41 mmol)完全溶于THF (90 mL)。加入》灰酸钾(2.22 g， 16.09 mmol)，搅拌反应5分钟。加入3-氯代丙酰氯(2. 04 g， 1.536 mL， 16.09 nimol)，在RT搅拌反应混合物30分钟。在真空下除去THF。加水，将 反应混合物萃取入EtOAc (x 3)。用盐水洗涤合并的EtOAc层，在MgS04 上干燥，在真空下除去溶剂。通过快速柱色镨法-硅胶纯化，用0-60% EtOAc:庚烷洗脱，得到希望的产物(1.76 g， 5.87 mmol， 44 %)。
MS (ESI) : m/z 301. 3 [M + H]+ 。
b) 2-(3-(4-甲酰基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-N-曱基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
将3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-曱醛(437 mg， 2. 66 mmol)和2-(3-氯代丙酰胺基)-N-甲基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(801 mg, 2. 66 mmol)溶于DMF (15mL)。加入石灰酸钾(368 mg， 2. 66 mmol)， 接着加入碘化钾(10 mg， 0. 06 mmol)。将反应混合物放置7天。加水， 将反应混合物萃取入EtOAc (x 3)。合并EtOAc层，用水(x 5)、盐水 洗涤，在MgSO^上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到希望的产物 (970 mg， 2.26 mmol， 85 %)，为黄色固体。
MS (ESI) : m/z 429. 3 [M + H]+ 。
c) N-曱基2-(3-(4-((曱基氨基)甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑 -l-基)丙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
92将2-(3-(4-甲酰基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)丙酰胺 基)-N-曱基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(25 mg， 0.058 mraol)溶于DCM/DMF (2: 1， 3 mL)。 加入甲胺(1. 81 mg， 0, 058 mmo1)， 接着加入乙酸(O. 36mg， 0. 006 mmo1)。在RT搅拌反应混合物30分钟， 接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(M mg， G. mmol)。在RT搅拌反应 混合物过夜。在真空下除去DCM，过滤反应混合物，通过制备反相HPLC 纯化，得到希望的产物，为TFA盐。将样品通过SCX柱，用MeOH洗涤， 然后用MeOH中的2 MNHr冼脱，得到希望的产物(5. 1 mg， 0. 012 mraol， 20 %)。
MS (ESI) : m/z 444. 5 [M + H]+。
实施例90
2-(2-(4_(2-(甲基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]蓬呤-3-甲酰胺
a) 2-(1-(2-(3-氨基甲酰基-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-2-基氨 基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)1H-吡唑-4-基)乙基甲磺酸酯
<formula>formula see original document page 93</formula>乙基)-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酰胺(实施例64， 480 mg, 1.153 mmol)溶于DCM (10mL)。 加入三乙胺(117 mg， 1.153 mmol)，接着 加入甲磺酰氯(132 mg, 1.153 mmol)。在RT搅拌反应混合物3h。加 水，用DCM (x 3)萃取反应混合物。然后用盐水洗涤合并的DCM层， 在MgS0,上干燥，过滤，在真空下除去溶剂，产生希望的产物(450 mg， 0. 91 mmol， 79 %)。
MS (ESI) : m/z 495. 4 [M + H]+。
b) 2-(2-(4-(2-(曱基氨基)乙基)-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氲苯并[6]噻吩-3-甲酰胺
将2-(1-(2-(3-氨基曱酰_4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-2-基氨 基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)lH-吡唑-4-基)乙基曱磺酸酯(30 mg 0. 061 mmol)溶于DMF (1 mL)，加入甲胺(THF中的2 M， ltnL，2mmo1)。 在微波中120 。C下加热反应混合物5分钟。在真空下除去THF，过滤 反应混合物，通过制备反相HPLC纯化，得到希望的产物的曱酸盐(3. 6 mg， 0. 008 mmol, 12 %)。
MS (ESI) : m/z 430. 5 [M + H]+。
实施例91
2-(2-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑并[4, 3-c]吡咬-l-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噢吩-3-曱酰胺
a) 1- (4- (二甲基氨基)吡啶-3-基)-2,2， 2-三氟乙酮向N，N-二曱基吡啶-4-胺(500 mg， 4.09 mmol)的曱苯(5 mL)溶 液中加入2， 2， 2-三氟乙酸酐(430 mg， 0.284 mL, 2.046 mmol)。将反 应混合物加热至85 。C，保持此温度8 h，接着将混合物冷却至RT过 夜。通过过滤除去沉淀(DMAP-TFA盐)，将滤液浓缩至干，得到希望的 产物(330 mg， L5 mmol， 37 %)，为浅褐色油状物。
MS (ESI): m/z 219 [M + H]+。
b) 3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡口定
将1—(4-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(259 mg, 1.187mmol)和肼一盐酸盐(244 mg， 3. 56 mmol)的丁-l-醇(2. 5 mL) 悬浮液加热至200°C35分钟。将反应混合物加载到用3 % MeOH/DCM 预处理的10g SPE柱上，用相同体系洗脱，得到浅黄色固体(189 mg， 1, 0 mmol， 85 %)。
MS (ESI): m/z 188 [M + H]+。
c) 2-(2-(3-(三氟曱基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡夂-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺将3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4， 3-c]吡梵(20 mg， 0. 107mmo1)、 2-(2-溴代乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-曱酰胺(33.9 mg 0.107 mmol)和碳酸钾(29. 5 mg， 0.214 mmol)在DMF (0.5 mL)的混合 物加热至60 。C，保持此温度2h。将反应混合物冷却至RT，通过制备 反相HPLC纯化，得到白色固体(2. 1 mg， 5 pmol, 4.6 %)。
MS (ESI): m/z 424 [M + H]+。
实施例92
N-曱基-2- (2- (3-(三氟曱基)-lH-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-基)乙 酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-曱酰胺
以与实施例91c类似的方式，用2-(2-溴代乙酰胺基)-N-甲基 -4， 5， 6， 7-四氢苯并[b]噻吩-3-曱酰胺代替2-(2_溴代乙酰胺 基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]瘗吩-3-曱酰胺，得到标题化合物(8. 1 mg， 19pmo1， 17 %)，为白色固体。
MS (ESI): m/z 438 [M + H]+。
实施例93 -生物测定可以用生物测定法来测试本发明的化合物，所述测定使用本领域标
准技术来测量通过AMPA(GluRl)受体的正调节介导的Ca2+内向通量，所述 标准4支术是比如， <旦不限于，FLEXstation(由Molecular Devices, Sunnyvale, CA制造)。使用荧光探针的光学读出装置被用来测量离子通 道相关的细胞内离子浓度或膜电位的变化。所述测定利用功能性的同数 GluRl(i) AMPA受体的Ca2+电导来产生谷氨酸盐-依赖性的Ca2+响应。使用 4丐敏染料通过细胞内Ca"水平的增加来间接测量通过离子通道的Cah内 向通量，所述钙敏染料是比如，但不限于在FLEXstation中Fluo-3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)。在谷氨酸盐存在下，正AMPA受 体调节剂将引起通过离子通道的Ca^内向通量，其可以在FLEXstation中 使用钙敏染料Fluo-3通过细胞内Ca2+水平的增加来间接测量。
在37。C/5y。 C02下,于补充了 10% fetaclone II、 1%非必需氨基酸 和15Q jag/ mL潮霉素的DMEM中保养服K. GluRl(i)细胞。测定前二十 四小时，用胰蛋白酶收获细胞并以3. 5xl(T每孔的密度接种在Costar 96 孔透明底黑色板上。
在没有潮霉素的情况下用DMEM培养基中的5 mM fluo3-AM装栽细 胞，并在37。C/5X C02下温育一小时。装载染料后，用包含O. 625 mM丙 磺舒(阴离子交换蛋白抑制剂)的200 ja l低钙溶液(10 mM hepes， pH 7.4, 160 mM NaCi， 4.5 mM KCI， 2 mM CaCl2, 1 mM MgCh， 10 mM葡 萄糖)洗涤细胞一次以除去染料。然后向每个孔中加入200 jal低4丐 溶液。Flexstation向每个孑L中力口入高钧溶液(10 mM Hepes， pH 7.4， 160 tnM NaCl， 4.5 mM KC1， 20 mM CaCh， 1 mM MgCh和10 mM葡萄 糖)中的50 m 1谷氨酸盐+/-测试化合物，并在FLEXstation上监测随 后产生的响应。
本发明的化合物显示AMPA受体的正调节，具有从O. 001 ^M到30 范围内的ECs。值。例如，实施例67给出2.2 nM的ECs。。
9权利要求
1. 式I的杂环衍生物式I其中R1是C1-4烷基或CN，所述C1-4烷基可选地被1-3个卤素取代；R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-5酰基，所述C1-4烷基可选地被取代基取代，所述取代基选自OH、C1-4烷氧基和NR7R8或者R2与R3一起形成可选地包含N的5到7元不饱和碳环；R3是H或可选地被羟基或1-3个卤素取代的甲基或者R3与R2一起形成可选地包含N的5到7元不饱和碳环；R4是羟甲基、CO2H或CONR9R10；R5和R6独立地是H、C1-4烷基或C3-8环烷基或者R5与R6一起形成可选地包含选自O和NR11的杂原子部分的5或6元不饱和碳环；R7和R8独立地是H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述C1-6烷基可选地被羟基、C1-4烷氧基或1-3个卤素取代；或者R7和R8与它们键连的N一起形成3-6元饱和杂环；R9是H或可选地被1-3个基团取代的C1-4烷基，所述基团选自羟基、C1-6烷氧基、NR12R13、CONR14R15和Y，其中Y是包含1-2个选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基，或者其中Y是可选地包含1-2个选自O、S、SO2和NR16的杂原子部分的C3-8环烷基，Y可选地被1-2个选自C1-4烷基、CH2OH和CH2NR17R18的取代基取代；或者R9是C3-8环烷基，包含选自O、S和NR16的杂原子部分；或者R9和R10与它们键连的N一起形成5-6元饱和杂环，可选地包含选自O和NR16的杂原子部分；R10是H或甲基，条件是当R9是甲基时R10必须是C1-4烷基或者R10和R9与它们键连的N一起形成5-6元饱和杂环，可选地包含选自O和NR16的杂原子部分；R11是H或甲基；R12是H或C1-4烷基或者R12和R13与它们键连的N一起形成5-6元饱和杂环，可选地包含选自O、S和NR19的杂原子部分；R13是H、C1-4烷基、CO2R20或SO2R20或者R13和R12与它们键连的N一起形成5-6元饱和杂环，可选地包含选自O、S和NR19的杂原子部分；R14-R19独立地是H或C1-4烷基；R20是C1-4烷基和m是1-4条件是，当R1是CF3，R2与R3一起形成6元不饱和碳环以及R5与R6一起形成6元不饱和碳环时，R4不能是CONH2或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2. 权利要求l的杂环衍生物，其中I0是CF3。
3. 权利要求1或权利要求2的杂环衍生物，其中112是可选地被羟 基或NRY取代的曱基。
4. 权利要求1-3中任意一项的杂环衍生物，其中f与f一起形 成5到7元不饱和碳环。
5. 权利要求1-4中任意一项的杂环衍生物，其中R'是CONR'lT以 及其中RS和IT具有上述定义的含义。
6. 权利要求1-5中任意一项的杂环衍生物，其中f与116—起形 成可选地包含0的5到7元不饱和碳环。
7. 权利要求1-5中任意一项的杂环衍生物，其中m是l。
8. 选自下述的杂环衍生物2- [2- (3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢-吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并O]噻吩-3-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺；2-[2-(3-三氟曱基-4， 5， 6， 7-四氢-吲唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸(2-甲磺酰氨基-乙基)-酰胺；2-[2-(3-三氟甲基-4， 5， 6， 7-四氢-吲唑-1-基)-乙酰氨 基]-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺；2- (2- (3-(三氟甲基)-4， 5- 二氢-1H-吲唑-1-基)乙酰胺基 -4， 5， 6， 7-四氢噢p分并[2， 3-c] p比喃-3-曱酰胺；2-[2-(4-乙基氨基甲基-3-三氟曱基-吡唑-1-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6, 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-甲酰胺;2-(2-(4-羟甲基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)乙酰胺 基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺;2- {2- [4- (1-羟基-乙基)-3-三氟曱基-吡唑-1-基]-乙酰氨 基}-4, 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺;2-[2-(3-叔丁基-4-二曱基氨基甲基-吡唑-l-基)-乙酰氨 基]-4， 5， 6， 7-四氢-苯并[6]噻吩-3-曱酰胺和(2-羟乙基)-2- (2- (4-((曱基氨基)曱基)-3- (三氟曱基)-l〃-吡 唑-1-基)乙酰胺基)-4， 5， 6， 7-四氢苯并[6]噻吩-3-甲酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9. 权利要求1-8中任意一项的杂环衍生物，用于疗法中。
10. 药物组合物，包含与药学上可接受的助剂混合的权利要求l-8 中任意一项的杂环衍生物。
11. 权利要求1-8中任意一项的杂环衍生物的用途，其用于治疗或预防精神病的药物的制造，所述治疗或预防中需要增强由AMPA受体介导 的突触响应。
全文摘要
本发明涉及式(I)的杂环衍生物，其中变量如说明书中所定义，或者涉及其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及包含所述杂环衍生物的药物组合物，和其在疗法中的用途，例如在精神病的治疗或预防中，其中需要增强由AMPA受体介导的突触响应，所述精神病包括精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病。
文档编号C07D409/12GK101484448SQ200780024808
公开日2009年7月15日 申请日期2007年7月2日 优先权日2006年7月4日
发明者C·贾米森, E·M·莫伊尔, J·K·F·麦克林, K·J·吉伦, Z·兰科维克 申请人:欧加农股份有限公司