专利名称：：作为大麻素1活性抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗或预防与大麻素受体1(CB1)活性相关的疾病或障碍的方法。背景大麻素是大麻的精神活性成分，主要是A9-四氢大麻酚。已经克隆了两种大麻素受体，CB1和CB2。CB1主要在中枢神经系统中表达，而CB2在外周组织、主要在免疫系统中表达。两种受体均是G蛋白耦合类的成员，且它们的抑制与腺苷酸环化酶活性相关。本发明的新化合物抑制CB1的活性，因此期望其可用于治疗CB1相关的疾病或障碍，例如但不限于精神病、记忆缺陷、认知障碍、偏头痛、神经病变、神经炎性障碍、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、药物滥用(如戒烟)、紧张、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、骨质疏松、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及与过度食物摄取相关的其他进食障碍。发明概述一方面，本发明提供了选自式Ia、Ic、Ig和Ik的化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R2选自卣素、吡嚷基、哒溱基、嘧咬基、吡咬基、吡咬基-N-氧化物和苯基；其中所述R2的嘧咬基、吡淀基、吡M-N-氧化物、吡溱基和苯基任选被选自氨基、卣素、M-磺酰基和苯基的基团取代；R3选自氢、甲基磺酰基、二甲亚砜(methyl-sulfoxide)和二甲基氨基羰基；R4选自氩、氰基、硝基、曱脒基(carbamimidoyl)、四唑基、氨基-磺酰基、M-羰基、甲基-磺酰基-IU^和甲基-磺酰基；R6选自氢、羟基-乙基-氨基-甲基和曱基-磺酰基-氨基甲基；及其可药用盐、水合物、溶剂化物和异构体。第二方面，本发明提供了药物组合物，其含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独异构体和异构体混合物或其可药用盐，以及一种或多种适合的赋形剂。第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中调节CB1活性可预防、抑制或减轻所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独异构体和异构体混合物或其可药用盐。第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中CB1活性有助于所述疾病的病理学和/或症状学。第五方面，本发明提供了制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、受保护的衍生物、单独异构体和异构体混合物以及其可药用盐的方法。发明详述定义作为基团和作为其他基团如卣素取代的烷基和烷氧基的结构单位的"烷基"可以是直链或支链。C,-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卣素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基，，表示包含六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳环集合。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。"亚芳基"表示衍生自芳基的二价基团。"杂芳基"如对芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，杂芳基包括吡咬基、吲哚基、P引哇基、喹噁啉基、奮啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧淀基、呋喃基、噁唑基、异噁峻基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基、1H-吡咬-2-酮基、6-氧代-l，6-二氢-吡咬-3-基等。"C^。芳基C(M烷基，，表示经由亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，Cw()芳基C().4烷基包括苯乙基、千基等。杂芳基也包括N-氧化物衍生物，例如具有下列结构的吡咬-N-氧化物衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>"环烷基"表示包含所示环原子数的饱和或部分不饱和单环、稠合二环或桥接多环集合。例如Cw。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。"杂环烷基"表示如在此申请中所定义的环烷基，条件是一个或多个所示环碳被选自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)r的部分代替，其中R是氢、d-4烷基或氮保护基。例如，在此申请中用于描述本发明化合物的<:3.8杂环烷基包括吗啉代、吡咯烷基、哌，秦基、哌咬基、哌啶酮(piperidinylone)、1,4-二氧杂-8-氮杂國螺[4.5癸-8-基、2-氧代画他咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-l-基等。"卤素"(或囟代)优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。"治疗"指的是减轻或消退疾病和/或其伴随症状的方法。优选实施方式描述本发明提供了用于治疗疾病的化合物、组合物和方法，其中抑制CB1活性可预防、抑制或减轻所述疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对所述动物施用治疗有效量的式I化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物选自5-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-苯基-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5^]嘧咬-7-酮；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-dj嘧啶-4-酮；6-[4-(6-氨基-l-氧基-吡啶-3-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(联苯基-4-基)-l-(4-氯苯基)-8-((2-羟乙基氨基)曱基)-9-苯基-lH-嘌呤-6(9H)-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)笨璜酰胺；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3,4-d嘧啶-l-基)苯磺酰胺；5-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氢-吡唑并[4，3-d嘧甲酸二甲基酰胺；6-[4-(6-氨基-喊溱-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-9-苯基-6，9-二氢-lH-嘌呤-8-基曱基-甲磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡梵-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲亚磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮；6-(4-(2-氨基他咬-4-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰基)-l-苯基-lH-吡唑并[3，4-dj嘧啶-4(5H)-酮；3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲酰胺；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并3，4-d嘧咬-l-基卜苯甲酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氢-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6-二氢-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3,4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1,5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧梵-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡溱-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶画5-基)-苯基國5-(4-氯國苯基)曙l國(3國甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-1-基-苯甲酰胺；N-(3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺；3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯磺酰胺；N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯甲腈；3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯曱腈；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲脒；3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，44嘧啶-1-基]-苯甲脒；3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-噤呤-9(6H)-基)苯磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基-l，5画二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基j-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺酰基)苯基)-lH-嘌呤-6(9H)-酮；N-(3-(6-(4-(6國氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-l，9-二氢-嘌呤-6-酮；N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l,5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基)苯甲腈；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)画6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基-苯甲脒；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基-苯磺酰胺；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基小(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌呤-9-基-苯甲腈；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基卜甲磺酰胺；1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-(4-吡#"2-基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嚷-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯曱腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氩-嘌呤-9-基-苯甲脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-4，5_二氢-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基卜苯基}-甲磺酰胺；5-(4-氯苯基)-l-(3-(甲基磺酰基)苯基)-6-(4-(吡溱一2-基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧咬-l-基-苯甲脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(哒噪-3-基)苯基)-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧咬-5-基-苯基)-l，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，S-二氢-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-哒嗪-3-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-曱磺酰胺；3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嚷-2-基)苯基)-4,5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基)苯磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-l，6-二氢一嘌呤_9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯12基)-l,6-二氢-嘌呤-9-基卜苯磺酰胺；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；和3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-dj嘧啶-l-基]-苯磺酰胺。另一个实施方案提供了治疗由大麻素-1受体介导的疾病(例如与过度食物摄取相关的进食障碍如肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍)的方法，包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的选自发明概述的化合物(见上)。另一个实施方案提供了预防处于肥胖症危险的A^的肥胖症的方法，包括对所述A^施用约0.001mg至约100mg每kg的选自发明概述的化合物(见上)。本发明进一步优选的化合物在下述实施例和表I中详述。药理学和应用本发明的化合物抑制CB1的活性，由此可用于治疗其中CB1活性有助于所述疾病的药理学和/或症状学的疾病或障碍。本发明进一步提供了用于制备用来治疗其中CB1活性有助于所述疾病的药理学和/或症状学的疾病或障碍的药物的本发明化合物。CB1介导的疾病或病症包括但不限于代谢性障碍以及与代谢性障碍相关的病症，包括肥胖症、神经性贪食症、强迫性进食障碍、糖尿病、动脉硬化症、高血压、多嚢卵巢病、骨质疏松、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病学障碍(dermatologicaldisorder)、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆石病和睡眠病症，以及高脂血病症；或精神病障碍，如药物滥用、精神病、抑郁症、焦虑症、紧张(stress)、癫痫、躁狂症和精神分裂症；或i人知障碍，如痴呆，包括阿尔茨海默病、记忆缺陷、短期记忆丧失和注意力缺陷障碍；或神经退行性障碍，如帕金森病、脑卒中和颅脑创伤、低血压、与肺机能障碍和呼吸机依赖(ventilatordependency)相联系的分解代谢；或心脏机能障碍，包括心13瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥厚和充血性心力衰竭；或全面肺机能障碍、移植物排斥、类风湿性关节炎、偏头痛、神经病变、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合症(Guillain-Barresyndrome)、病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外、炎性肠病、狼疮、移植物抗宿主疾病、T细胞介导的超敏感性疾病、银屑病、哮喘、桥本氏甲状腺炎、吉兰-巴雷综合症、癌症、接触性皮炎、过敏性鼻炎、局部缺血或再灌注损伤、头部创伤和运动失调。该化合物也可用于治疗药物滥用障碍，特别是阿片类、酒精、大麻和尼古丁，包括戒烟。该化合物通过抑制过度食物摄取和所形成的肥胖症以及与其相关的并发症，包括左心室肥厚，也可用于治疗进食障碍。该化合物也可用于治疗便秘和慢性假性肠梗塞，以及用于治疗啤喘、骨质疏松症和肝硬化。大麻及其衍生物被用于药物和休闲目的已有几个世纪。已经检测出大麻和大麻粉(hashish)的主要活性成分是A9-四氢大麻酚(A9-THC)。大麻素家族的A9-THC和其他成员的生物作用通过称为CB1和CB2的两种G-蛋白耦合受体发生。CB1受体主要存在于中枢和外周神经系统，而较少地存在于几个外周器官。CB2受体主要存在于淋巴组织和细胞。已经鉴定来源于花生四烯酸的大麻素受体的三种内源性配体(花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol)和2-花生四烯基甘油醚)。每种为具有与A9-THC类似活性的激动剂，包括镇静、体温过低、肠不动性、抗伤害感受、镇痛、僵住、抗吐和食欲刺激。在小鼠中已经分裂了各自大麻素受体的基因。CB1受体敲除小鼠显示正常且可育。它们对A9-THC的效应耐受，并且证实了吗啡的增强特性和戒断综合症严重性显著减少。它们也证实了减少的运动活性和痛觉减退。CB2受体敲除小鼠也是健康且可育的。它们对中枢神经系统介导的施用A9-THC的效应没有耐受性。对免疫细胞活化有一定的效应，增强CB2受体在免疫系统功能中的作用。过度暴露于A9-THC可导致进食过量、精神病、体温过低、记忆丧失和镇静。用CB1受体调节剂(如CB1反激动剂)治疗哞喘得到突触前大麻素CB1受体介导去曱肾上腺素释放的抑制这个发现的支持。用CB1受体调节剂治疗肝硬化得到以下发现的支持CB1受体调节剂逆转在具有四氯化碳诱导的肝硬化的大鼠中观察到的低血压，并且降低升高的肠系膜血流和门静脉压。根据前述，本发明进一步提供了预防或治疗需要这种治疗的对象的任何上述疾病或障碍的方法，该方法包括对所述对象施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐(参见下述"施用和药物組合物")。对于任何上述用途，所需的剂量随施用方式、待治疗的具体病症和期望的效应而改变。施用和药物组合物通常而言，本发明的化合物通过本领域已知的任何常用和可接受的方式、以治疗有效量单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量在4艮大程度上可随疾病的严重性、对象的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其他因素而异。通常而言，表明令人满意的结果以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身性获得。在更大的哺乳动物如人中的适合日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内，例如以多达每天4次的分剂量或以延緩形式方便地施用。用于口服施用的合适的单位剂型包括约1至50mg活性成分。本发明的化合物可以通过任何常规途径作为药物组合物施用，特别是肠内，例如口服、例如以片剂或胶嚢的形式，或胃肠外，例如以可注射溶液或悬液的形式，局部，例如以洗剂、凝胶剂、软骨剂或乳青或以鼻用或栓剂形式。包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合、制粒或包衣方法以常规方式制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；用于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如有需要d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡#剂；和/或e)吸收剂、着色剂、芳香剂和增甜剂。可注射组合物可以是水性等渗溶液或悬液，且栓剂可由脂肪乳剂或悬液制备。组合物可以是已灭菌的和/或包含佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂。此外，它们也可包含其他治疗上有价值的物质。用于透皮应用的合适制剂包括有效量的本发明化合物与载体。载体可包括协助穿过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带形式，包含衬背部件、包含化合物、任选与载体的贮库、任选的速控屏障以在延长时段内以可控和预定速率递送化合物至宿主皮肤，和固定所述装置至皮肤的组件。也可使用基质型(matrix)透皮制剂。用于局部应用例如至皮肤和眼睛的合适制剂优选是本领域众所周知的水溶液、软骨、乳膏或凝胶。这类可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、緩冲剂和防腐剂。本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合(药物组合)施用。例如，协同效应可与用于治疗疾病或障碍的其他物质发生，所述疾病或障碍如精神病、记忆缺陷、认知障碍、偏头痛、神经病变、神经炎性障碍、脑血管意外、头部创伤、焦虑症、紧张、癫痫、帕金森氏病、精神分裂症、药物滥用(如戒烟)、骨质疏松、便秘、慢性假性肠梗阻、肝硬化、哮喘、肥胖症以及与过度食物摄取相关的其他进食障碍、肥胖症等(参见上文"药理学和应用")。当本发明的化合物与其他治疗剂联合施用时，共同施用化合物的剂量当然随所用共同药物类型、所用特定药物、待治疗的病症等而变化。组合制剂或药物组合物可包含如上定义的本发明化合物或其可药用盐以及至少一种选自下列的活性剂a)抗糖尿病剂，如胰岛素、胰岛素衍生物及才莫拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，例如格列吡噪、格列本脲和格列美脲(Amaryl);促胰岛素磺酰脲受体配体如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂如蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB曙4195052、SB-216763、NN-S7曙05441和16NN-57-05445;RXR配体如GW-0791和AGN-194204;钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制剂如BAYR3401;双胍类如二甲双胍；a-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-I(胰高血糖素样肽-l)、GLP-I类似物如Exendin-4和GLP-I模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如DPP728、LAF237(维格列汀(vildagliptin)-WO00/34241的实施例1)、MK-0431、saxagliptin、GSK23A;AGE阻断剂、噢唑烷酮扔"生物(格列酮)如吡格列酮、罗格列酮或专利申请WO03/043985中作为实施例4的化合物19所述的(^-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基I-M酰基)-2，3-二氢-lH-巧l咮-2-甲酸，非格列酮类PPARy激动剂如GI-262570;二酰基甘油乙酰转移酶(DGAT)抑制剂，如WO2005044250、WO2005013907、WO2004094618和WO2004047755中公开的那些；b)降血脂药，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀及相关化合物如U.S.专利号4,231,938中公开的那些、匹伐他汀、辛伐他汀及相关化合物如U.S.专利号4,448,784和4,450,171中公开的那些、普伐他汀及相关化合物如U.S.专利号4，346，227中公开的那些、西立伐他汀、美伐他汀及相关化合物如U.S.专利号3,983,140中公开的那些、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀及U.S.专利号5,753,675中公开的相关他汀类化合物、瑞伐他汀(rivastatin)、如U.S专利号4，613，610中公开的甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物、PCT申请WO86/03488中公开的曱羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、U.S.专利号4,647,576中公开的6-[2-(取代的吡咯-l-基)-烷基)吡喃-2-酮及其矛;t生物、Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐、PCT申请WO86/07054中公开的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、法国专利号2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、欧洲专利申请号0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和蓉吩衍生物、U.S.专利号4,686,237中公开的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、U.S.专利号4，499，289中公开的八氢萘类、欧洲专利申请号0,142,146A2中公开的Mevinolin(洛伐他汀)的酮类似物，以及U.S.专利号5,506,219和5,691,322中公开的会啉和吡咬衍生物。此外，适于本文使用的可用于抑制HMGCoA还原酶的次膦酸化合物在GB2205837中公开；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿斯匹林；c)抗肥胖剂或食欲调节剂，如黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑素浓缩激素受体(MCHR)拮抗剂、生长激素促分泌剂受体(GHSR)拮抗剂、甘丙肽(galanin)受体调节剂、阿立新(orexin)拮抗剂、CCK激动剂、GLP-I激动剂和其他前胰高血糖素原衍生肽；NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节剂、aP2抑制剂、PPARy调节剂、PPAR8调节剂、乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、ll-p-HSD-l抑制剂、脂联素(adinopectin)受体调节剂；(53肾上腺素能激动剂，如AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或U.S.专利号5，541，204、5,770，615、5，491，134、5，776，983和5,488,064中公开的其他已知P3激动剂、甲状腺受体(5调节剂如WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中公开的甲状腺受体配体、WO2005011655中公开的SCD-1抑制剂、脂肪酶抑制剂如奥利司他或ATL-962(Alizyme)、5-羟色胺受体激动剂(例如BVT-933(Biovitrum))、单胺再摄取抑制剂或释放剂如芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司(cloforex)、氯特胺(clortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右苯丙胺、苯丁胺(phentermine)、苯丙醇胺或马P引咪、厌食剂如托吡酯(Johnson&Johnson)、CNTF(睫状神经营养因子)/Axokine⑧(Regeneron)、BDNF(脑源性神经营养因子)、来普汀(leptin)和来普汀受体调节剂、苯丁胺、来普汀、溴隐亭、右苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲味、苯丁胺、苯甲曲秦(phendimetrazine)、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、节非他明(benzphetamine)、苯丙醇胺或依考匹泮(ecopipam)、麻黄碱、伪麻黄碱；d)抗高血压药，如髓袢利尿剂如依他尼酸、呋塞米和托噻米；利尿剂如噻溱类衍生物、氯參溱、氢氯瘗嗪、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)18抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培咪普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂如噻奥芬(thiorphan)、terteo-噻奥芬、SQ2卯72;ECE抑制剂如SLV306;ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril);血管紧张素II拮抗剂如i欠地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂如阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑(ditekiren)、RO66-1132、RO-66-1168;P-肾上腺素能受体阻断剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂如氨氯地平、千普地尔(bepridil)、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合成酶抑制剂；以及双重ET/AII拮抗剂，如在WO00/01389中公开的那些。e)HDL增加化合物；f)胆固醇吸收调节剂如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al类似物和才莫拟物；h)凝血酶抑制剂如希美加群(Ximelagatran);i)醛固酮抑制剂如阿那曲唑、法曲唑、依普利酮；j)血小板凝聚抑制剂如阿斯匹林、硫酸氢氯吡格雷(clopidogrelbisulfate);k)雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；i)化疗剂，如芳香酶抑制剂，如来曲唑、抗雌激素、拓朴异构酶i抑制剂、拓朴异构酶n抑制剂、孩史管活性剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选欧洲专利申请EP-A-O564409中作为实施例21所述的Imatinib((N-(5-[4-(4-甲基-哌,子基-甲基)-苯甲酰胺基-2-甲基苯基HK3-吡啶基)-2-嘧咬-胺})，或专利申请WO04/005281中作为实施例92所述的4-甲基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和m)与5-HT3受体互相作用的活性剂和/或与5-HT4受体互相作用的活性剂，如US专利号5510353中作为实施例13所述的替加色罗、马来酸替力口色罗(tegaserodhydrogenmaleate)、西沙必利、西兰司琼(cilansetron);n)用于治疗烟草滥用的活性剂，例如尼古丁受体部分激动剂、盐酸安非他酮(也以商标Zyban⑧已知)和尼古丁代替疗法；o)用于治疗勃起机能障碍的活性剂，如多巴胺能活性剂(如阿朴吗啡)、ADD/ADHD活性剂(例如Ritalin、Strattera、Concerta⑧和Adderall);p)用于治疗酒精中毒的活性剂，如阿片类拮抗剂(例如納曲酮(也以商标ReVia已知)和纳美芬(nalmefene))、双石克仑(disulfiram)(也以商标Antabuse已知)和阿坎酸(acamprosate)(也以商标Campra條已知)。此夕卜，用于减少酒精戒断症状的活性剂也可共同施用，如苯并二氮杂萆类、p阻断剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林(pregabalin)和加巴喷丁(Neurontin⑧)；q)有用的其他活性剂，包括抗炎剂(例如COX-2抑制剂)；抗抑郁药(例如盐酸氟西汀(Prozac⑧))；认知改善剂(例如盐酸多奈哌齐(Aircept⑧)和其他乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如美金刚)；抗精神病药物(例如齐拉西酮(Geodon⑧)、利培酮(Risperda鹏)和奥氮平(Zyprexa⑧))；或者在每种情况下其可药用盐；以及任选可药用载体。本发明也提供了药物组合物，例如试剂盒，其包含a)第一活性剂，为游离形式或可药用盐形式的本文所公开的本发明化合物，和b)至少一种共活性剂。所述试剂盒可包含用于施用的说明书。本文所用的术语"共同施用"或"组合施用"等表示包括对单个患者施用所选治疗剂，并且意指包括其中活性剂并不必然通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。本文所用的术语"药物组合"表示由混合或合并超过一种活性成分而形成的产物，包括活性成分的固定或非固定组合。术语"固定组合"表示活性成分如式I化合物和共活性剂均以单一实体或剂量的形式同时施用于20患者。术语"非固定组合"表示活性成分如式I化合物和共活性剂以分开的实体同时、同步(concurrently)或没有特定时间期限连续施用于患者，其中这种施用提供2种化合物在所述患者体内的治疗有效水平。后者也用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。用于制备本发明化合物的方法
技术领域：
：本发明也包括用于制备本发明化合物的方法。在所述反应中，有必要保护反应性官能团如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(当这些官能团在终产物中需要时)以避免它们不必要地参与反应。可依照标准实施规程使用常规保护基团，例如参见"有机化学中的保护基"，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley和Sons,1991。在下述流程中，示例了制备本发明化合物的几种方法。本领域技术人员理解这些方法是代表性的，而决非包括所有制备本发明化合物的方法。这些方案中的基团如发明概述(如上)中所述。在下列每种反应流程中，R！是4-氯-苯基。本发明式Ia化合物的合成图解在反应流程l中所示。使胺2-a与酰氯2-b(或其相应的羧酸)在标准酰胺生成条件下反应，提供2-c。将酰胺2-c用氯化试剂如亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷等处理，提供2-d。使亚胺酰氯(imidoylchloride)2-d与5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e(Ra是甲基或乙基)缩合、在强路易斯酸(例如TiCl4)存在下加热，提供脒中间体，其原位环化成1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮2-f。酰胺偶联反应在标准条件如在(l)M.Bodanszky等人，"肽合成实践，，，Springer-Verlay2nded.1994;(2)A.R.Chamberlin，C7^附.iev.1997，97，2243-66中所述的那些条件下进行。21反应流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>用于本发明的5-氨基-4-吡唑-甲酸酯2-e如下所述合成(a)Abass，M."磷、硫和桂及相关元素"(2003),178(7),1413-1432;(b)Beck,JamesR.等人，J.HeterocyclicChem.(1987)，24(3)，693-5;(c)Sunder,S.等人，J.HeterocyclicChem.(1980)，17(7)，1527-9;(d)Beck，JamesR.等人，J.HeterocyclicChem.(1988)，25(3)，955-8;(e)Ryckmans，T.等人，Tetrahedron(1997)，53(5)，1729-1734;(f)Organ,MichaelG.等人，J.Combi.Chem.(2003),5(2)，118-124;(g)Kopp，M.等人,J.HeterocyclicChem.(2001)，38(5)，1045-1050。本发明式Ic化合物的合成图解在反应流程2中所示。将氰基乙醛酸乙酯-2-將3-a根据先前文献(DeMeester等人，好efeq;c/.C7ie附.1987，24，441)还原至2-氰基甘氨酸乙酯3-b。然后使胺3-b与原甲酸三乙酯缩合。未经纯化，将所生成的氰基[(l-乙氧基亚甲基)氨基]乙酸酯3-c用胺R4NH2直接处理，提供5-氨基-111-咪喳-4-甲酸酯3-d。化合物3-d的合成也在(a)Collins.M.等人，/朋rg.C7^附.O附附簡.2000，3，453;(b)Herr，R.等人，/OrgC7^附.2002，67(1)，188-193;(c)Suwinski，J.等人，/C^g.C7^附.2003，(6)，1080-1084中描述。将5-氨基-lH-咪唑-4-曱酸酯3-d通过流程2中所述的步骤转化为1，9-二氢-噪呤-6-酮3-e。3—a反应流程2丫亂to.丫，—NH，Et03CH3N、甲TiCl，，iSO-170oC卜d本发明式la化合物也可通过反应流程3中的方法制备。5-氨基-吡唑-4-甲酸酯2-e与酰氯R2(C=0)C1反应，得到N，N-二酰化中间体4-b,其然后用过量的氨基锂R!NHLi处理，以生成中间体4-c(Ra是甲基或乙基)。用氯化三甲基眭烷和三乙胺处理，4-c环闭合，得到1,5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮2-f。类似于此处所用环合步骤的方法由Miyata，K.等人US专利5,922,866描述。实现化合物4-c转化为化合物2-f的其他方法在(a)BrzozowskiZ.等人，J.Med.Chem.(2002)，45(2)，430-37;(b)Zaher，H.A.等人，IndianJ.Chem.(1974)，12(11)，1212-15中描述。反应流程3RaO'R,COCl吡咬2-eTMSC1TEA4一c2"反应流程4图解了联芳基或杂芳基-苯基衍生物的制备。在标准Suzuki或Stille偶联条件下，使溴(或碘)取代的1，9-二氢-嘌呤-6-酮5-a与适合的代硼酸或锡烷偶联以形成所需嘌呤酮衍生物5-b,反应流程4Z-B(OH>2Pd(PPh3)4X=Br,I5-a或Z-SnBu3Pd(PPh3)4Z:芳基或杂芳基54>反应流程5描述了通过J.Colhnan实验室开发的改良的铜复合物-催化的芳基代硼酸与咪唑的交叉偶联反应，合成具有各种芳基或杂芳基R4的化合物(参考丄e汰2000，2，1233)。本合成所需的原料4-氨基-l-节基咪唑甲酸乙酯易于从市售可得的N-千基甘氨酸乙酯大规模制得(参考1995，855)。反应流程5■、M,02EtBO加、Jc=oNf醉、、、1)R1'NH2/BuU2)TMSO.Et3NR、R2、》NR2、NlCu(W,EDA2Cts！''0》CHjCtj~R*B(OH>2~""R、W、R4NR2、N》本发明化合物合成的详细描述在下述实施例中给出。用于制备本发明化合物的另外方法通过使化合物的游离碱形式与可药用无机酸或有机^A应，可将本发明化合物制备成可药用酸加成盐。或者，本发明化合物的可药用碱加成盐可通过使该化合物的游离酸形式与可药用无一威或有fe^应而制备。或者，本发明化合物的盐形式可使用原料或中间体的盐而制备。本发明化合物的游离酸或游离碱形式可分别由相应碱加成盐或酸加成盐形式而制备。例如，酸加成盐形式的本发明化合物可通过用合适的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化成相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明化合物可通过用合适的酸(例如盐酸等)处理而转化成相应的游离酸。未氧化形式的本发明化合物可由本发明化合物的N-氧化物、通过在0至80。C、于合适的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中用还原剂(例如硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠等)处理而制备。本发明化合物的前体药物衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备(例如进一步细节参见Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol.4，p.1985)。例如，合适的前体药物可通过使未衍生本发明化合物与合适的氨基曱酰化剂(例如l，l-酰氧基烷基碳酸酯氯化物(l，l-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应而制得。本发明化合物的受保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备。用于引入保护基团及其移除的技术的详细描述可见于T.W.Greene,"有机化学中的保护基，，，第三版，JohnWiley和Sons,Inc.,1999。本发明化合物可在本发明方法期间方便地制备成或生成溶剂化物(例如7jC合物)。本发明化合物的7jC合物可通过使用有机溶剂如二噁英、四氩吹喃或甲醇从含水/有机溶剂混合物重结晶而方便地制备。以生成一对非对映异构化合物、分离非对映体并回收光学纯对映异构体而制备成它们单独的立体异构体。尽管对映异构体的拆分可使用本发明化合物的共价非对映衍生物而进行，但是优选可解离的复合物(例如结晶性非对映盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，通过利用这些差异可容易地分离。非对映体可通过色语法或优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术而分离。然后通过不会导致外消旋作用的任何实践方法，回收光学纯对映异构体和拆分剂。用于从它们的外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的纟支术的更详细的描述可见于JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"对映体、外消旋物和拆分"，JohnWiley和Sons,Inc.,1981。概括而言，式I化合物可通过包括下述步骤的方法制备(a)反应流程l、2、3、4或5的方法；和(b)任选将本发明化合物转化成可药用盐；(c)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转化成可药用N-氧化物；(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；(f)任选从异构体混合物拆分本发明化合物的单独异构体；(g)任选将本发明未衍生化合物转化成可药用前体药物衍生物；和(h)任选将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其非衍生形式。在原料的制备未具体描述的情况下，则该化合物是已知的或可类似于本领域已知方法制备或如下述实施例所公开制备。本领域技术人员理解，上述转化仅是制备本发明化合物方法的代表，并且可类似地^f吏用其他众所周知的方法。实施例通过下列中间体(参考实施例)和图解本发明化合物制备的实施例，进一步示例但不限制本发明。参考l5-氨基-l-环己基-111-他哇-4-甲酸乙酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向圆底烧瓶加入将盐酸环己基-肼(4.5g，30mmol)、2-^J^-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(5.1g,30mmo1)、碳酸氢钠(2.6g，30.9mmol)和40mL乙醇。将混合物加热至80。C达1小时，冷却至室温，浓缩。将残余物溶解于氯仿，用水洗涤，经硫酸钠千燥。去除溶剂后，将固体从乙酸乙酯重结晶力NMR(CDC13):87.40(1H，s)，4.77(2H,brs),4.05(2H，q，J=7.2Hz)，3.50(1H,m)，1.61-1.71(6H，m)，1.50(1H，m),1.02-1.21(3H，m)，1.11(3H，t，J=7.2Hz)。实施例26-『4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺酰基-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并f3,4-dl嘧咬-4-酮步骤A:向2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸乙酯(5.00g，23.0mmo1)27在干乙醇(100mL)中的溶液加入苯肼(2.28mL，23.0mmol)。将反应混合物加热至回流达2小时，然后去除溶剂。将所得固体从EtOH(20mL)重结晶，得到5-氨基-3-曱基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色固体产物；HPLC-MS计算值C13H15N302S(M+H+):278.1，实测值278.1。步骤B:将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(1.14g，3.67mmol)在SOCl2(4.5mL)中的混合物加热至80。C达2小时，然后真空去除SOCl2。将所得亚胺酰氯中间体溶解于无水二氯乙烷(18mL)，转移至密封管。加入5-M-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯(1.12g，4.04mmol)和TiCl4(0.80mL，7.3mmol)后，将反应管密封，在150。C加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倾至水(200mL)中，用氯仿(3xl00mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩，通过硅胶色镨法纯化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲基硫烷基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，为白色固体产物；HPLC-MS计算值C24H16BrClN4OS(M+H+):523.0，实测值523.0。步骤C:向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲l^危烷基-l-苯基-l,5-二氩画吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(1.00g，1.91mmol)在CH2Cl2(7.5mL)+的溶液中加入mCPBA(1.28g，5.73mmo1)。将混合物在室温搅拌过夜，然后去除溶剂。将残余物加至饱和NaHC03水溶液并过滤。沉淀用水、少量EtOAc洗涤，风干，提供粗6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮，为白色固体产物，其不经进一步纯化用于下一步骤；HPLC-MS计算值C24H16BrClN403S(M+H+):555.0，实测值555.0。步骤D:将装有6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-曱磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(900mg，1.62mmo1)、双(频哪醇合)二硼(473mg，1.86mmo1)、KOAc(477mg，4.86mmol)和Pd(dppi)2Cl2(66.1mg，0.08mmol)的反应管用氮气净化。经由注射器加入无水DMF(10mL)。将反应混合物在100。C加热2小时，冷却至室温，倾至水(100mL)中，用EtOAc(3xl00mL)萃取。合并的有4;L^目用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩，通过硅胶色语法纯化，提供5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮，为白色固体产物；HPLC-MS计算值C3。H28BClN4OsS(M+H+):603.2，实测值603.2。步骤E:将装有5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[1，3，2二氧硼杂环戊垸-2-基)-苯基卜1，5-二氢-吡唑并[3，4-^嘧啶-4-酮(200.0mg，0.332mmo1)、2-氨基-5画溴吡咬(114.8mg，0.664mmol)、Cs2C03(162.1mg，0.498mmol)和Pd(dppf)2Cl2(54.2mg，0.066mmol)的反应管用氮气净化。经由注射器加入无水DMF(3.3mL)。将反应混合物在80。C加热2小时，冷却至室温，倾至水(30mL)和EtOAc(30mL)中。滤除不溶固体，分离滤液的两层。水层用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩，通过反相HPLC纯化，提供6-[4-(6-#J^吡咬-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮，为淡黄色固体产物；H匪R(CDC13，400MHz)d8.21(d，lH)，8.1l(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.54(t，2H)，7.44(t，1H)，7.41(m，4H)，7.36(d，2H)，7.16(d，2H)，6.67(d，1H)，5.22(br，2H)，3.55(s，3H);HPLC-MS计算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1，实测值569.1。6-4-(6-氨基-l-氧基-吡咬-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氢画6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3,4-d嘧咬-4-酮如实施例2(步骤B、D和E)所述制备，使用市售可得的5-氨基-1-苯基-111-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-曱基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑画甲酸乙酯；，HNMR(CDC13，400MHz)88.33(s，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.51(t,2H),7.40(m，4H)，7.35(m，3H)，7.13(d，2H)，实施例3'比唑并3,4-dl嘧咬-4-酮6.59(d，1H)，4.72(br，2H);HPLC-MS计算值C28H19C1N60(M+H+):491.1，实测值491.1。向6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(30.0mg，0.061mmol)在CH2Cl2(0.6mL)+的溶液加入mCPBA(23.3mg，0.104mmol)和NaHC03(17.5mg，0.208mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后置于10%Na2HS03水溶液(5mL)中，用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHC03水溶液洗涤，浓缩，通过制备性TLC纯化，提供6-[4-(6-氨基-1-氧基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-酮，为黄色固体产物；)HNMR(CDC13，400MHz)d8.35(d，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d,2H)，7.51(t，2H)，7.42(d，2H)，7.38-7.33(m，6H)，7.12(d，2H)，6.86(d，1H)，5.79(br，2H);HPLC-MS计算值C28H19C1N602(M+H+):507.1，实测值507.1。实施例54-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氢-111-吡唑并〖3,4-31嘧咬-6-基1-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>步骤A:向6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮(2.50g，5.23mmol)在干N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中的溶液加入硫代甲醇钠(sodiumthiomethoxide)(0.55g，7.84mmo1)，将所得混合物在80。C搅拌。1.5小时后，浓缩反应混合物，将所得粗产物通过柱色镨法(硅胶，60-120目)纯化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-曱^^危烷基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3,4-d嘧啶-4-酮。步骤B:在0。C，向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基硫烷基-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(2.10g，4.72mmol)在千二氯甲烷(36mL)和甲醇(12mL)中的溶液加入六水单过氧化酞酸镁(1.16g，2.36mmo1)，将所得混合物在此温度搅拌3小时。加入10%碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥分离的有机部分(Na2S04)，浓缩。粗产物通过柱色谱法(珪胶，60-120目)纯化，提供5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亚磺酰基-苯基)画l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-dI嘧咬-4-酮。步骤C:向5-(4-氯-苯基)-6-(4-甲亚磺酰基-苯基)-l-苯基-l，5-二氩-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(1.20g，2.60mmol)在干乙酸酐(12mL)中的溶液加入乙酸钠(0.800g，9.76mmo1)，将所得混合物加热至回流。5小时后，将反应混合物浓缩。粗产物通过柱色i脊法(硅胶，60-120目)纯化，提供乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基)^f危基)曱酯。步骤D:在0°C，将六水单过氧化酞酸镁(1.08g，2.18mmol)加至乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-苯基-4，5-二氢-111-吡唑并[3，4-司嘧啶-6-基)苯硫基)甲酯(1.00g，1.98mmol)在干二氯曱烷(30mL)和甲醇(10mL)中的溶液中，将所得混合物在室温搅拌18小时。然后加入10。/。碳酸氢钠溶液摔灭反应混合物，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥分离的有机部分(Na2S04)，浓缩。粗产物通过柱色镨法(珪胶，60-120目)纯化，提供乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧咬-6-基)苯基磺酰基)甲酯。步骤E:搅拌下将乙酸钠(1.01g,12.41mmol)加至乙酸(4-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氢-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基磺酰基)甲酯(0.83g，1.55mmol)在干曱醇(30mL)中的悬液中。在室温15分钟后，加入干碳酸钾(0.599g，4.35mmo1)，搅拌持续1.5小时。然后搅拌下加入羟基胺O-31磺酸(0.701g，6.20mmo1)。2小时后，将反应混合物倾至乙酸乙酯-饱和的碳酸氢钠溶液混合物。含水部分用乙酸乙酯萃取(3x)。干燥合并的有机部分(Na2S04)，浓缩。所得粗产物通过制备HPLC色傳法纯化，提供4-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-l-苯基-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d]嘧咬-6-基-苯磺酰胺。H匪R(CD3OD，400MHz)58.33(s，1H)，8.10(d，2H),7.79(d，2H),7.58(d，2H)，7.51(m，2H)，7.35(m,3H)，7.29(m，2H);LC-MS计算值C23H16C1N503S(M+H+):478.1,实测值478.0。实施例63-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-lH-吡唑并『3,4-dl嘧啶-l-基)苯磺酰胺步骤A:在0。C将六水单过氧化酞酸镁(2.89g，4.67mmol)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(l，如实施例51所述制备，5.0g，9.55mmol)在甲醇(24mL)和二氯甲烷(72mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在相同温度搅拌l小时。加入碳酸氢钠的饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2S04干燥，浓缩。粗产物通过柱色i普法纯化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-曱基硫烷基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮(2)。步骤B:将乙酸钠(2.85g,34.7mmol)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基-硫烷基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮(2，5.00g，9.26mmol)在乙酸酐(45mL)中的溶液中，然后将所得混合物加热回流5小时。将反应混合物浓缩至干残余物，置于乙酸乙酯中，用10%碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基]-苯J^危烷基甲酯(3)。步骤C:在0。C将六水单过氧化酞酸镁(4.86g，9.83mmol)加至乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基]-苯基硫烷基甲酯(3，5.2g，8.93mmol)在甲醇(50mL)和二氯曱烷(150mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌2小时。加入碳酸氩钠的饱和溶液摔灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2S04干燥，浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，提供乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基-苯磺酰基甲酯(4)。步骤D:在0。C将1N氩氧化钠水溶液(8.12mL)加至乙酸3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯磺酰基甲酯(17，5g，8.14mmol)在甲醇(25mL)和四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌1.5小时。然后将其浓缩至干残余物。使其与甲苯共蒸发，去除痕量溶剂。将所得亚磺酸盐(5)不经进一步纯化用于下一阶段。步骤E:在0。C将磺酰氯(0.658g，4.87mmol)加至亚磺酸盐(5,2.5g，4.43mmol)在二氯甲垸(60mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌1.5小时。然后将反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将分离的有机层千燥，，浓缩，提供磺酰氯产物(6)。步骤F:在0°C，将氨水溶液(8mL，25%在水中)加至磺酰氯(6，2.3g，3.99mmol)在干四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌45分钟。然后用水和二氯甲烷稀释反应混合物。将分离的有机层干燥，浓缩，提供3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基]-^t酰胺(7)。HPLC-MS计算值C23H15BrClN503S(M+H+):558.0，实测值557.9。实施例75-『4-(6-^J^-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6,7-二氢-吡唑并『4.3-(11嗜咬-1-甲酸二甲酰胺6-(4-氯-苯基)-3-苯基-5-[4-(4,4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，6-二氢-吡唑并[4，3-d嘧咬-7-酮如实施例2(步骤B和D)所述制备，使用4-氨基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(Rochais，C;Lisowski，V.;Dellemagne,P.;Rault，S.r咖/^謂〖"2004，45，6353)代替5-氨基-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯；HPLC-MS计算值C29H26BC1N403(M+H+):525.2，实测值525.2。步骤A:将二甲基氨基甲酰氯(87.4nL，0.953mmol)加至6-(4-氯-苯基)-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，6國二氩-吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮(100.0mg，0.191mmol)在无水吡咬(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在80。C加热过夜，然后去除溶剂。将残余物加至水(lOmL)中，用EtOAc萃取(3xl0mL)。合并的有机层用盐水洗涤，浓缩，通过硅胶色镨法纯化，提供6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基j-6，7-二氢-吡唑并[4,3-d嘧啶-l-曱酸二甲基酰胺，为白色固体产物；HPLC-MS计算值C32H31BClNs04(M596.2，实测值596.2。步骤B:根据实施例2(步骤E)所述方法，制得5-[4-(6-#^-吡咬-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6，7-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-l-甲酸二曱酰胺，为白色固体产物；，HNMR(CDC13，400MHz)38.43(d，2H)，8.17(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.51-7.38(m，7H)，7.33(d，2H)，7.16(d，2H)，6.72(d，1H)，5.58(br，2H)，3.25(s，3H)，3.14(s，3H);HPLC画MS计算值C31H24C1N702(M+H+):562.2,实测值562.2。实施例106-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-3-曱亚磺酰基-1-苯基-1,5-二氢-吡唑并3，4-dl嘧啶-4國酮标题化合物如实施例2(除步骤C中仅使用1.25当量mCPBA外)所述制备，为淡黄色固体产物；NMR(CDC13,400MHz)38.28(s，1H)，8.16(d,2H)，7.64(d，1H),7.52(t，2H)，7.41-7.34(m，7H),7.15(d，2H)，6.58(d，1H)，4.68(br，2H)，3.25(s，3H);HPLC-MS计算值C29H21C1N602S(M+H+):553.1，实测值553.1。实施例123-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4曙氧代-4,5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧啶-l曙基l-苯甲酰胺在60。C将3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基-苯甲酸(60mg，0.11mmol)用SOCl2(lmL)处理2小时，然后冷却至室温。在真空下去除过量SOCl2，将残余物溶解于无水CH2Cl2(lmL)中，并滴至剧烈搅拌的NH4OH溶液(5mL)中。将所得混合物浓缩，通过LC/MS纯化，提供标题化合物。HPLC-MS计算值C24H15BrClN502(M+H+):520.0，实测值520.0。3-『6-4-(6-M-吡淀-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氢-吡唑3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基]-苯甲酰胺可按照实施例2步骤D和步骤E所述方法、由3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲酰胺合成。HPLC-MS计算值C29H2。C1N702(M+H+):534.1，实测值534.1。6-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺酰基-苯基)-1,5-实施例13并『3，4-dl嗜啶-l-基l-苯甲酰胺实施例14二氢-吡唑并f3，4-dl嘧咬-4-酮36在0。C将NaNO2(0.39g，5.65mmol)在水(1.6mL)中的溶液加至3-甲基磺酰基-苯胺盐酸盐(1.00g，4.82mmol)在浓HCl(3.2mL)中的悬液中。将反应混合物在0。C搅拌30分钟，然后加入SnCl2.2H20(2.72g，12.1mmol)在浓HCl(3.2mL)和水(0.8mL)中的溶液。将反应混合物在0""C再搅拌1小时，然后緩慢地用12NNaOH水溶液碱化，接着用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，真空蒸发，提供粗(3-甲基磺酰基-苯基)-肼。将上述粗(3-甲磺酰基-苯基)-肼(0.86g，4.6mmol)和乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(0.78g，4.6mmol)在EtOH(23mL)中的溶液在80。C加热2小时，然后去除溶剂。残余物通过硅胶色傳法纯化，提供5-M-l-(3-甲磺酰基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯，为淡黄色固体；HPLC-MS计算值C13H15N304S(M+H+):310.1，实测值310.1。6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧梵-4-酮如实施例2(步骤B、D和E)所述制备，使用5-氨基-1-(3-甲磺酰基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯代替5-氨基-3-甲基硫烷基-l-苯基-lH-吡唑画4-甲酸乙酯；！HNMR(CDC13，400MHz)68.95(s，1H)，8.53(d,1H)，8.37(s，1H)，7.99(m，2H)，7,92(d，1H)，7.73(t，1H)，7.50(d，2H)，7.37(m，4H)，7.13(d，2H)，6.95(d，1H)，3.12(s，3H);HPLC-MS计算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1，实测值569.1。实施例156-(4-氯-苯基)-3-(3-曱磺酰基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氢-l,2,31唑并『4,5-dl嘧咬-7-酮步骤A:在0。C,将氰基乙酸乙酯(444mg，3.93mmol)加至新鲜配制的NaOEt(3.57mmol)在EtOH(2mL)中的溶液。在0。C搅拌10分钟后，加入叠氮苯(3mLEtOH中541mg,2.75mmol，根据M.Kurimi等人，/rWmc^/es.2000，53，2809报道的方法制备)。添加后，使混合物緩慢温至室温，搅拌14小时。然后用水(30mL)处理混合物，用EtOAc萃取(3x30mL)。将合并的萃取物浓缩，通过快速柱色镨法(珪胶，0。/。5。/。MeOH/CH2Cl2)纯化，提供5-氨基-l-(3-甲磺酰基-苯基)-lH-[l,2，3三唑-4-曱酸乙酯，为白色固体。HPLC-MS计算值C12H14N404S(M+H+):311.1，实测值311.1。步骤B:将5-氨基-l-(3-甲磺酰基-苯基)-lH-[l，2，3]三唑-4-甲酸乙酯(310mg，lmmol)、4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(1.2mmol)和TiCl4(2mmol)在无水二氯乙烷(5mL)中的混合物加热至150。C达14小时。冷却至室温后，用CH2Cl2(20mL)稀释混合物，用水(30mL)处理。过滤收集固体，用MeOH(5mL)洗涤，提供粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6-二氢-[l，2，3三唑并[4,5-d]嘧咬-7-酮，为黄色固体，其不经进一步纯化用于下一步骤。步骤C:将双(频哪醇合)二硼(76mg，0.30mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(17.6mg，0.02mmol)和KOAc(64mg，0.65mmol)加至粗5-(4-溴-苯基)-6-(4-氯-苯基)_3-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6-二氢-[1,2,3三唑并[4，5-d嘧啶-7-酮(120mg,0.216mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物脱气，于80。C、N2下加热1小时。反应混合物冷却后，将其倾至水(15mL)中，用EtOAc萃取(3xl0mL)。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgS04)。去除干燥剂和溶剂后，残余物通过快速柱色镨法(硅胶，0。/o-60。/oEtOAc/己烷)纯化，提供所需产物6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基曙[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-3，6-二氢-[1，2，3]三唑并[4，5-(1嘧啶-7-酮，为棕色固体。步骤D:将反应管加入6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基I-3，6-二氢-[l，2，3]三唑并[4，5-d]嘧咬-7-酮(32mg，0.053mmol)、2-氯吡漆(12.1mg，0.106mmol)、Cs2C03(34.5mg，0.106mmol)、Pd2(dba)3(5.5mg,0.005mmo1)、氯化1，3-双-(2，6-二异丙基-苯基)-3H-咪唑-l-鐵(4.7mg，O.Ollmmol)和无水1，4-二噁烷(0.5mL)。通过将烧瓶交替地连接至真空和N2三次，将混合物充分脱气。然后将暗红色反应混合物在9(TC加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O(10mL)处理。EtOAc用于萃取(3x3mL)。将合并的萃取物在真空下浓缩，通过制备型LC/MS純化，提供标题化合物。^NMR(CDC13)5(ppm)9.03(s，1H)，8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55-8.60(m,2H)，8.07(d，1H),7.99(d，2H),7.83(t，1H)，7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.16(d，2H),3.14(s，1H)。HPLC-MS计算值C27H17C1N60(M+H4):477.1,实测值477.1。HPLC-MS计算值C27H18C1N703S(M+H4):556.1，实测值556.1。实施例165一4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-6-(4-氯-苯基)-(3-甲磺酰基-苯基)-3,6-二氢41,2,31三唑并『4,5-dl嘧啶-7-酮395-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6画二氢-[l，2，3]三唑并[4，5-d嘧咬-7-酮可按照实施例2步骤E所述方法、由6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-5-[4-(4，4,5，5-四甲基-[l)3，2I二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-3，6-二氢-[l，2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮制备。NMR(CDC13)3(ppm)8.89(s，1H)，8.59(d，1H)，8.25(d，1H)，8.10-8015(m，2H)，7.92(t，1H)，7.58-7,64(m，4H)，7.34-7.42(m，4H)，7.10(d，1H)，3.22(s，1H)。HPLC-MS计算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，实测值570.1。实施例196-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基15-(4-氯-苯基)-1-(3-曱磺酰基-苯基)-1,5-二氢-吡唑并『3,4-dl嗜咬-4-酮将5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d卜嘧淀-4-酮(如实施例51所述制备，0.60g,1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.26g，1.5mmo1)、碳酸铯(0.648g，1.99mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.073g，0.099mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供6-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。力NMR(CD3OD，400MHz)&8.94(m，1H)，8.60(m，1H)，8.41(s，1H)，7.95-7.99(m，3H)，7.82(t，1H)，7.68-7.75(m，5H)，7.34-7.39(m，4H)，3.19(s，3H);LC-MS计算值C29H21aN603S(M+H+):569.1，实测值569.0。实施例206-『4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1,5-二氩-吡唑并3,4-dl嘧啶-4-酮将5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d-嘧啶-4-酮(如实施例51所述制备，0.50g，0.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡"秦(0.216g，1.24mmo1)、碳酸铯(0.540g,1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmo1)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在IO(TC加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色镨法纯化，提供6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮。力NMR(CDC13，400MHz)S8.93(s，1H)，8.60(m，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s,1H)，8.12(s,1H)，7.93(d,1H)，7.82(d，2H)，7.73(m，1H)，7.47(d，2H)，7.36(d，2H)，7.15(d，2H)，5.05(br，2H)，3.13(s，3H),3.01(s，3H);LC-MS计算值C28H20ClN7O3S570.1(M+H+)，实测值570.1。实施例226-『4-(2-氨基-嘧咬-5-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1,5-二氢-吡唑并3，4-dl嘧咬-4-酮酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基卜l，5-二氢-吡唑并[3，4-d-嘧啶-4-酮(如实施例51所述制备，O.卯g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴嗜啶((K388g，2.23mmo1)、碳酸铯(0.97g,2.98mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.109g，0.149mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在IO(TC加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用7K稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色镨法纯化，提供6-[4-(2-氨基-嘧吱-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-l,5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(T-468)。^NMR(CDC13，400MHz)38.95(s，1H)，8.57(br，3H)，8.37(s,1H)，7.93(d，1H)，7.74(m，1H)，7.37-7.51(m，6H),7.16(d，2H)，5.31(br，2H)，3.13(s,3H);LC-MS计算值:C28H20ClN7O3S(M画HK):570.1，实测值570.1。实施例233-『5-(4-氯-苯基〗-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧咬-l-基l-苯曱酰胺3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯曱酰胺可按照实施例15步骤C和步骤D所述方法、由3-[6-{4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲酰胺42(实施例12)合成。HPLC-MS计算值C28H18C1N702(M+H+):520.1,实测值520.1。N-(3-『2-『4"6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌将N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氩-噪呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制备，0.700g，1.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.2卯g，1.69mmo1)、碳酸铯(0.740g，2.26mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.040g，0.056mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在10(TC加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供N-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基小(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺酰胺，为黄色固体。H匪R(CD3OD，400MHz)38.51(s，1H)，8.22(m，1H)，8.12(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(m，6H)，7.37(m，2H)，7.34(m，2H)，7.32(d，1H)，7.10(d，1H)，3.0(s，3H);LC-MS计算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1，实测值583.9。3-『244-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤实施例24呤-9-基1-苯基}-甲磺酰胺实施例25-9-基1-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>将在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基]-笨璜酰胺(如实施例31所述制备，不需纯化即使用，2.00g，3.59mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(1.09经，4.3111111101)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙酸钾(1.00g，10.77mmol)加至所得混合物中，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在8(TC加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代_6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并3，4-d]嘧啶-l-基卜苯磺酰胺。将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(0.300g，0.496mmol)在N，N-二甲基曱酰胺(25mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡咬(0,128g，0.745mmo1)、碳酸铯(0.323g，0.993mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-噤呤-9-基-苯磺酰胺。力NMR(DMSO-d6,400MHz)88.66(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(m，1H)，7.94(m,1H)，7.83(m，1H)，7.67(m，1H),7.58(m,2H)，7.35-7.48(m，IOH)，6.47(d，1H)，6.15(br,1H);LC-MS计算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，实测值570.2。实施例26N-(3-f2-『4-(5-M-吡吱-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌呤-9-基l-苯基V曱磺酰胺-氨基-1-(3-硝基-苯基)-111-咪唑-4-甲酸乙酯的制备:NC丫COOEtNH2乙腈，回流HC(OEth,NC-^COOEt—贿基-苯《广，OEtRTN^COOEtNNH2N02将氨基-氰基-乙酸乙酯(17.06g，133.3mmol)和原甲酸三乙酯(19.7g，133.3mmol)在乙腈(175mL)中的溶液加热回流45分钟。使反应混合物达到室温，加入3-硝基苯胺(18.4g，133.3mmo1)，在室温搅拌12小时。所得粗产物通过柱色i普法纯化，提供产物，为浅黄色固体(l)。2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-l，9-二氢-嘌呤-6-酮的制备..c'-y^一TEA,DChSOCl2BrBr5所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(4)通过下述方法制备。将三乙胺(83.2mL，597.0mmol)加至4-氯苯胺(2，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯甲酰氯(3，109.0g，497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液。然后将反应混合物倾至450.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体，用水充分洗涤。真空干燥，用于下一步骤。4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(13.39g，43.2mmol)和亚硫酰氯(100mL)加热1小时而制备。将澄清溶液浓缩，将所得残余物与曱苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-l-(3-硝基-苯基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(l，4.00g，14.4mmol)在干氯仿(50mL)中的溶液，将所得混合物浓缩，提供干残余物。在没有溶剂下加热至170。C达6小时。所得粗产物通过柱色i普法纯化，提供墨绿色固体产物(6)。N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺的制备步骤A:将铁粉(2.4g，43mmol)和饱和氯化铵溶液(60mL)加至2-(4-溴-苯基)_1_(4-氯-苯基)-9-(3-硝基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(6，4.5g，8.6mmo1)在乙醇(160mL)中的搅拌溶液，将反应混合物在80。C加热6小时。将反应混合物过滤通过硅藻土。该硅藻土层用甲醇和氯仿充分洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯，用10%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩。将粗产物置于二乙醚(4x)中，搅拌20分钟，提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(7)，为棕色固体。步骤B:在0。C将甲磺酰氯(1.76g，15.4mmol)和三乙胺(2.73g，26.9mmo1)加至9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(7，3.8g，7.71mmol)在二氯甲烷(90mL)中的搅拌溶液，将所得混合物在室温搅拌。2小时后，将水加至反应混合物，用氯仿萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04千燥，浓缩，提供9-(3-氨基-苯基)-2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氩-噤呤-6-酮的双甲磺酰胺(8)，为浅棕色固体。步骤C:将四正丁基氟化铵(2.29g，8.47mmol)加至9-(3-氨基画苯基)_2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，9-二氢-噤呤-6-酮的双甲磺酰胺(8，5g，7.7mrnol)在四氢呋喃(75mL)中的搅拌溶液，将所得混合物加热回流l小时。将反应混合物用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供N-(3画[2誦(4國溴画笨基)_1_(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺(9)，为灰白色固体。步骤D:将N，N-二甲基-甲酰胺(120mL)中的^{3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯画苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺(9，10.8g，18.9mmo1)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(5,28g，20.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.038g，1.89mmol)、乙酸钾(5.57g，56.8mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80。C加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用7K稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色i普法纯化，提供N-(3-U-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺酰胺(10)，为灰白色固体。N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺的制备将N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(10,0.35g，0.57mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.147g，0.850mmo1)、碳酸铯(0.360g，1.13mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.020g，0.028mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供N-(3-[2-[4-(5-^J^吡咬-2-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基卜曱磺酰胺，为黄色固体。^醒R(CD3OD，400MHz)S8.53(s，1H)，7.95(m，3H)，7.69(d,5H)，7.55(m，2H)，7.38(m，4H)，7.25(m，1H)，3.01(s，3H);LC曙MS计算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1,实测值584.1。实施例273-(6-(4-(5-氨基吡吱-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-lH-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-l-基)苯甲腈加入3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2卜二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基卜苯甲腈(如实施例40所述制备，1.00g，1.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.472g，2.72mmo1)、碳酸铯(1.18g，3.62mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.147g，(U81mmo1)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧梵-l-基]-苯甲腈。LC-MS计算值C29H18C1N70(M+H+):516.1,实测值516.1。3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑实施例28并『3,4-dl嘧啶-l-基)苯曱腈步骤A:将N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)中的3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基-苯曱腈(1，如实施例40所述制备，11.0g，21.9mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。然后将双(频哪醇合)二硼(6.66g，26.3mmol)、Pd(dppf)2Cl2(1.6g，2.18mmol)、乙酸钾(6.43g，65.6mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80。C加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用7JC稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯曱腈(2)，为白色固体。步骤B:将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2卜二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氢-吡唑并[3，4-司嘧啶-1-基}-苯甲腈(2，l.OOg，1.81mmoI)在N，N-二甲基-甲酰胺(25mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡咬(0.47g，2.72mmo1)、碳酸铯(1.18g，3.62mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.147g，0.181mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na;tS04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-6-[4-(6--吡咬-3-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧咬-l-基l-苯甲腈(3)。LC-MS计算值C29H18C1N70(M+H+):516.1，实测值516.1。3-『6-『4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-5-(4-氯苯基〗-4-氧代-4,5-二氢-吡唑并在0°C、搅拌下将3-[6-[4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代一4，5-二氢-吡唑并[3，4-3]嘧咬-1-基-苯甲腈(如实施例28所述制备，0.325§，0.629mmol)加至用氯化氢气体饱和的甲醇(7mL)中。4吏反应混合物达到室温，并在此温度搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将残余物置于干甲醇(6mL)中，加入碳酸铵(0.593g，3.77mmo1)。在室温搅拌16小时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过制备型HPLC纯化，提供3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-l誦基]画苯曱脒。HNMR(丙酮-(16，400MHz)S11.32(br，2H)，8.88(br，2H)，8.72(m，2H)，8.40(s，1H)，8.25(m，2H)，7.95(m，2H)，7.83(m，1H)，7.65(m，5H)，7.45(m，4H)，7.14(d，1H);LC-MS计算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，实测值533.1。3-『6-4-(5-#^-吡咬-2-基)苯基1-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氢-吡唑并实施例29『3,4-dl嘧咬-l-基l苯曱脒实施例303,4-dl嘧啶-l-基l苯甲脒在0。C、搅拌下将3-[6-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基卜苯甲腈(如实施例27所述制备，0.30g，0.58mmol)加至用氯化氢气体饱和的甲醇(7mL)中。使反应混合物达到室温，在此温度搅拌30小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将残余物置于干甲醇(6mL)中，加入碳酸铵(0.548g，3，48mmo1)。在室温搅拌48小时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过制备型HPLC纯化，提供3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲脒。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)S9.40(br，4H),8.62(m，2H)，8.53(s，1H)，8.32(s，1H)，8.0(d，1H)，7.83(m，4H)，7.64(d，1H)，7.43(m，5H)，6.96(d，1H),5.6(br，1H);LC陽MS计算值C29H21C1N80(M+H):533.2，实测值533.1。实施例313-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基〗-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰胺O步骤A:在0。C将六水单过氧化酞酸镁(1.50g，3.05mmol)加至2-(4-溴-苯基)_1_(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(1，如实施例38所述制备，3.2g，6.1mmol)在甲醇(12mL)和二氯曱烷(36mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在相同温度搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na;jS04干燥，浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，提供2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲亚磺酰基-苯基)-l，9-二氢-噤呤-6-酮(2)。步骤B:将乙酸钠(1.48g，18.0mmol)加至2-(4-溴-苯基)-l國(4-氯画苯基)_9-(3-甲亚磺酰基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(2，2.60g，4.81mmol)在乙酸酐(22mL)中的溶液，然后将所得混合物加热回流4小时。将反应混合物浓缩至干残余物。将残余物置于乙酸乙酯中，连续用10%碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色i普法纯化，提供乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-噪呤-9(6H)-基)^P危基)甲酯(3)。步骤C:在0。C将六水单过氧化酞酸镁(1.9g，3.97mmol)加至乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯硫基)乙酸曱酯(3，2.1g,3.6mmol)在曱醇(12mL)和二氯甲烷(36mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌12小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2S04干燥，浓缩。粗产物通过柱色i普法纯化，提供乙酸(3-(2-(4-澳苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-111-嘌呤-9(611)-基)苯磺酰基)甲酯(4)。步骤D、E和F:在0。C将1N氢氧化钠水溶液(5mL)加至乙酸(3-(2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰基)甲酯(4,l.卯Og，3.09mmol)在甲醇(10mL)和二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在此温度搅拌2小时。然后将其浓缩至千残余物。使其与甲苯共蒸发以去除痕量溶剂。在0。C将磺酰氯(0.41g，3.09mmol)加至亚磺酸盐(5)在二氯曱烷(15mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌1.5小时。然后将反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将分离的有机层干燥，浓缩，提供磺酰氯产物(6)。在0。C将氨水溶液(4mL，25%在水中)加至磺酰氯在干四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在此温度搅拌6小时。然后反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将分离的有机层干燥，浓缩，提供3-[2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯磺酰胺(7)。LC-MS计算值C23HlsBrClN503S(M+H+):558.0，实测值557.9。6-4-(6-tJ^吡啶-3-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-『3-aH-四唑-5-基)-苯将叠氮化钠(0.236g，3.63mmo1)、氯化铵(0.19g,3.63mmo1)加至3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并3，4-dl嘧啶-l-基卜苯甲腈(如实施例28所述制备，0.375g，0.726mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中。然后将反应混合物在90。C加热14小时。将反应混合物浓缩至干残余物。该残余物通过柱色谱法纯化，提供6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基卜l,5陽二氬-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮。HNMR(DMSO-d6，400MHz)S8.81(s，1H)，8,57(s，1H)，8.50(br，1H)，8.38(m，1H)，8.27(m，1H)，8.07(d，1H)，7.79(m，2H)，7.55(m，2H)，7.39-7.46(m，5H)，6.59(d，1H)，6.54(br，1H);LC-MS计算值C29H19ClN10O(M+H+):559.1，实测值559.1。6-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-l-『3-(lH-四唑-5-基)-苯实施例32氢-吡唑并〖3,4-dl嘧咬-4-酮实施例33基l-l:-二氢-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮将叠氮化钠(0.144g，2.22mmol)、氯化铵(0.120g，2.22mmol)加至3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈(如实施例27所述制备，0.230g，0.445mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(4mL)中的溶液中。然后将反应混合物在卯。C加热40小时。将反应混合物浓缩至干残余物。该残余物通过制备型HPLC纯化，提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)國苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮。&NMR(DMSO-d6，400MHz)88.83(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(d,1H)，8.06(d，1H)，7.99(m，1H)，7.83(m，4H)，7.53(m，2H),7.44(m，4H)，7.28(br，1H);LC-MS计算值C29H19ClN10O(M+H+):559.1，实测值559.1。2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(曱基磺酰基)苯基)-lH-嘌呤-6(9H)-酮标题化合物的制备在实施例38中描述。LC-MS计算值C24H16BrClN403S(M+H+):557.0，实测值556.9。实施例35N-(3-(6-(4-(6-氨基吡咬-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并『3，4-dl嘧咬-l-基)苯基)曱磺酰胺实施例3454步骤A:将铁粉(0.86g，15.45mmol)和氯化铵饱和溶液(24mL)加至6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(1，1.62g，3.09mmol)在乙醇(58mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物在80。C加热6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。该硅藻土层用甲醇和氯仿充分洗涤。将滤液浓缩以得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用10%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经Na2S04千燥，浓缩。将粗产物置于乙醚(4x)中，搅拌20分钟，抽吸过滤，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(2)，为灰白色固体。步骤B:在0。C将甲磺酰氯(0.6g，5.27mmo1)、三乙胺(0.93g，9.23mmo1)加至l-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l,5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮(2，1.3g，2.63mmol)在二氯甲烷(90mL)中的搅拌溶液中，将所得混合物在室温搅拌。2小时后，加入水，用氯仿萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，提供1-(3-氨基-苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-dj嘧咬-4-酮的双"甲磺酰胺(3)，为灰白色固体。步骤C:将四正丁基氟化铵(0.707g，2.71mmol)加至l-(3-氨基苯基)-6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮的双-甲磺酰胺(3,1.6g)在四氬呋喃(20mL)中的搅拌溶液，将所得混合物加热回流1小时。将反应混合物用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供N-{3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基苯基卜甲磺酰胺(4)，为灰白色固体。步骤D:将N，N-二甲基曱酰胺(20mL)中的]\-{3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基I苯基)-甲磺酰胺(4，l.OOg，1.75mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(0.53g，2.1mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.128g，(U75mmo1)、乙酸钾(0.51g，5.25mmol)加至所得混合物，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80。C加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-曱磺酰胺(5),为白色固体。在最后步骤中，将N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(5，0.5g，0.89mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.21g，1.22mmo1)、碳酸铯(0.53g，1.618mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.03g，0.04mmo1)，所得溶液用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经NazS04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供N-(3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯基卜甲磺酰胺，为浅黄色固体。NMR(CD3OD，400MHz)58.34(s，1H),8.27(s，1H)，8.15(m，2H)，7.90(d，1H)，7.60(m，5H)，7.4(m，2H)，7.34(m，2H)，7.2(d，1H)，7.0(d，1H)，2.99(s，3H);LC-MS计算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1，实测值584.1。实施例362-4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基1-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺酰基-苯基)-1,9-二氢-嘌呤-6-酮将l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，9-二氢-嘌呤-6-酮(如实施例38所述制备，0.300g，0.497mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡啶(0.129g，0.746mmo1)、碳酸铯(0.324g，0.995mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.036g，0.049mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色i普法纯化，提供2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-l，9-二氢-嘌呤-6-酮。NMR(DMSO-d6，400MHz)38.77(br，1H)，8.45(m，1H)，8.30(m，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.13(br，1H)，8.04(d，1H),7.90(t,1H)，7.55(m，2H)，7.41-7.53(m，5H)，7.01(d，1H)，3.30(s，3H);LC-MS计算值:C29H21C1N603S(M+H+):569.1,实测值569.2。^(3-(6-(4-(5-氨基吡咬-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氩-111-吡唑并〖3,4-dl嘧梵-l-基〗苯基〗甲磺酰胺将N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基卜苯基)-甲磺酰胺(如实施例35所述制备，0.28g，0，453mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.120g，0.679mmo1)、碳实施例37酸铯(0.30g,O.卯mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.016g，0.020mmol)，将所得溶液用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在10(TC加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涂，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谫法纯化，提供N-{3-[6-[4-(5-#J^-吡啶-2-基)-苯基1-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基1-苯基)-甲磺酰胺。力NMR(CD3OD，400MHz)38.37(s，1H),8.30(s，1H)，7.95(m，2H)，7"0(d，1H)，7.71(m，5H)，7.50(t，1H)，7.35(m，4H)，7.20(d，1H)，2.99(s，3H);LC-MS计算值C29H22C1N703S(M+H+):584.1,实测值584.0。将氨基-氰基-乙酸乙酯(8.00g，62.5mmol)和原甲酸三乙酯(9.20g，M.Smmol)在乙腈(85mL)中的溶液加热回流45分钟。4a应混合物达到室温，加入3-甲基疏烷基-苯胺(8/70g，62.5mmo1)，在室温搅拌24小时。所得粗产物通过柱色谱法纯化，提供产物(l)。2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-实施例382-『4-(5-氨基-吡吱-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-l,9-二氢-嘌呤-6-酮5-氨基-1-(3-曱^^危烷基-苯基)-111-咪唑-4-甲酸乙酯的制备:58酮的制备:4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(16.5g，53.0mmol)和亚硫酰氯(140mL)加热1小时而制备。将该澄清溶液浓缩，将得到的残余物与甲苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-ZF-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.8g，35.33mmo1)，将所得混合物在没有溶剂下加热至170。C达6小时。获得的粗产物通过柱色镨法纯化(6)。l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-4，4，5，5-四甲基-[l,3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-l，9-二氢-嘌呤-6-酮的制备步骤A:将六水单过氧化酞酸镁(1.03g，2.09mmol)加至2-(4-溴-苯基)-1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱基硫烷基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮(6，l.Og，1，9mmol)在曱醇(7mL)和二氯甲烷(21mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌12小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2S04干燥，浓缩。粗产物通过柱色语法纯化，提供甲基砜(7)。步骤B:将甲基砜(7，0.630g，1.13mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(0.345g，1.36mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.82g，0.113mmol)、乙酸钾(0.33g，3，4mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80。C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04千燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4,5，5-四甲基-[1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-1，9-二氢-噤呤-6-酮(8)。2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-1，9-二氢-嘌呤-6-酮的制备将l-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，9-二氢-噤呤-6-酮(8，0.21g，0.348mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.090g,0.52mmo1)、碳酸铯(0.227g,0.696mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.025g，0.035mmo1),将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用7JC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供2-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-l，9-二氢-嘌呤-6-酮。HNMR(CD3OD,400MHz)38.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.23(d，1H)，8.09(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.90(m,2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.59(m，3H)，7.39(m，2H)，7.34(m，2H)，3.21(s，3H);LC-MS计算值C29H21C1N603S(M+H+):569.1,实测值569.1。实施例396-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苯基)-1,5-二氢-吡唑并3,4-引嗜咬-4-酮4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(4)通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3，22.40g，72.4mmol)和亚硫酰氯(150.0mL)加热1小时而制备。将该澄清溶液浓缩，将得到的残余物与甲苯(100mL)共蒸发。向该残余物加入5-氨基-l—(3-硝基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，36.2mmol)在干氯仿(lOOmL)中的溶液，将所得混合物浓缩至干残余物。然后将该残余物在没有溶剂下加热至170。C达6小时。所得粗产物通过柱色i普法(珪胶，60-120目)纯化，提供产物，为黄色固体(收率53%)。HPLC-MS计算值C23H13BrClN503(M+H+):523.9,实测值523.9。上文所用5-氨基-l-(3-硝基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述制备。将氢氧化钠(2.53g，63.29mmol)加至3-硝基-苯肼盐酸盐(12.0g，。."mmol)在无水乙醇(396mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物搅拌0.5小时。将乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(10.7g,63.69mmol)加至所得混合物中，加热至洲。C达2小时。将反应混合物浓缩，将残余物置于乙酸乙酯中，用水充分洗涤。用饱和盐水溶液洗涤后，干燥有机层(Na;tS04)，浓缩，提供粗产物。该产物通过硅胶(60-120目)柱色i普法、使用12%乙酸乙酯-石油醚溶剂混合物作为洗脱剂纯化。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯曱酰胺(3)通过下述方法制备。将三乙胺(83.0mL，596.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g,517.0mmol)和4-溴苯甲酰氯(2109，0g，497.0mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后将反应混合物倾至0.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体，用水洗涤。将所得白色固体在真空下干燥。该产物用于下一步反应。实施例403-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-lH-吡唑并『3,4-dl嘧啶-l-基)苯曱腈4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(4)通过将4-渙-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3,24.2g，78.0mmol)和亚硫酰氯(150mL)加热1小时而制备。将该澄清溶液浓缩，将所得残余物与甲苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-l-(3-氰基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，10g，39.9mmo1),将所得混合物在没有溶剂下加热至170。C达6小时。所得粗产物通过柱色语法(珪胶，60-120目)纯化，提供产物(6)，为黄色固体。LC-MS计算值C24H13BrClN50(M+H+):502.0，实测值502.8。上文所用5-氨基-1-(3-氰基-苯基)-111-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述制备。将氢氧化钠(17.8g，445mmol)加至3-氰基-苯基肼盐酸盐(42.0g，247mmol)在无水乙醇(1200mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物搅拌0.5小时。将乙氧基亚曱基氰基乙酸乙酯(41.9g，247.7mmol)加至所得混合物中，加热至8(TC达2小时。将反应混合物浓缩，将该残余物置于乙酸乙酯中，用水充分洗涤。用饱和盐水溶液洗涤后，干燥有机层(Na2S04)，浓缩，提供粗产物。该产物通过珪胶(60-120目)柱色谱法、使用乙酸乙酯-石油醚溶剂混合物作为洗脱剂纯化(5)。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3)通过下述方法制备。将三乙胺(83.2mL,597.0mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，517.4mmol)和4-溴苯曱酰氯(2,109.0g,497.5mmol)在二氯甲烷(1200mL)中的溶液中。然后将反应混合物倾至0.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体，用水充分洗涤。将该固体真空干燥，用于下一步骤。实施例413-2-4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基1-苯曱脒在0°C、搅拌下，将用氯化氢气体饱和的甲醇(15mL)加至3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基H-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基卜苯甲腈(如实施例43所述制备，0.29g，0.56mmo1)。使反应混合物达到室温，就此搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将该残余物置于干甲醇(15mL)中，加入碳酸铵(0.520g，3.37mmo1)。在室温搅拌24小时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过柱色镨法纯化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲脒。力NMR(DMSO-d6，400MHz)68.65(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.03(m，3H)，7.77(d，2H),7.69(m，1H)，7.63(m，2H)，7.34-7.43(m，5H),6.96(br，1H)，5.60(br，2H);LC-MS计算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，实测值534.2。3-『2-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌呤将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯磺酰胺(如实施例25所述制备，0.500g，0.898mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡啶(0.220g，1.24mmol)、碳酸铯(0.540g，1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.083mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC純化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-噤呤-9-基-苯磺酰胺。!HNMR(CD3OD，400MHz)38.57(s，1H)，8.46(m，1H)，8.06(m，1H)，8.01(m，1H)，7.93(m，2H)，7.78(m，1H)，7.65(m，5H)，7.37(m，4H);LC-MS计算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1,实测值570.0。3-2-『4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌呤实施例42-9-基1-苯磺酰胺实施例43-9-基卜苯甲腈-氨基-1-(3-氰基-苯基)-111-咪唑-4-曱酸乙酯的制备:HC(OEt)3NC丫COOEtNH2乙腈，回流NC^COO曰"2《OEtN、、V\、V,COOEtNH3CN将氨基-氰基-乙酸乙酯(10.6g，83.3mmol)和原甲酸三乙酯(12.35g，83.3mmol)在乙腈(110mL)中的溶液加热回流45分钟。使反应混合物达到室温，加入3-氨基-苯曱腈(9.8(^，83.311111101),在室温搅拌48小时。所得粗产物通过柱色i普法純化(l)。3画{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼杂环戊烷画2-基)-苯基]-1，6-二氩-嘌呤-9-基}-苯曱腈的制备—'XXc，,、——",TEA，CKM-SOC，28r8ra4一溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(17.6g，56.8mmol)和亚硫酰氯(125mL)加热1小时而制备。将该澄清溶液浓缩，将所得残余物与甲苯(100mL)共蒸发。然后加入5-氨基-l-(3-氰基-苯65基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(1，9.70g，37.8mmo1)，将所得混合物在没有溶剂下加热至170。C达6小时。得到的粗产物通过柱色谱法纯化。将N，N-二曱基甲酰胺(200mL)中的3-[2-(4-溴-苯基)-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈(6，8.00g，15.9mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(4.8g，19.0mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(l.lg，1.59mmol)、乙酸钾(4.68g，47.7mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在8(TC加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用7jc稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色i普法纯化，提供3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代_2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-噤呤-9-基}-苯甲腈(7)，为白色固体。3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基-苯甲腈的制备将3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4,5,5-四曱基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基1-1，6-二氢-噤呤-9-基}-苯甲腈(7，l.OOg，1.81mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡咬(0.47g，2.72mmo1)、碳酸铯(1.18g，3.62mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.13g，0.181mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色傳法纯化，提供3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-噤呤-9-基-苯甲腈。LC-MS计算值C29H18C1N70(M+H+):516.1,实测值516.0。实施例443-2-〖4-(6-氨基-吡咬-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基1-苯甲腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将3-{1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯甲腈(如实施例43所述制备，0.800g，1.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-氨基-5-溴吡^t(0.37g,2.18mmo1)、碳酸铯(0.95g，3.63mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.1g，0.181mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供3-[2-[4-(6-|1^-吡咬-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈。LC-MS计算值C29H18C1N70(M+H+):516.1，实测值516.0。实施例45苯基V曱磺酰胺]\-{3-『1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧咬-2-基-苯基)-1,6-二氢-嘌呤-9-基1-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将N-CHl-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1,6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制备，0.55g，0.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-溴-嘧咬(0.21g，1.32mmo1)、碳酸铯(0.57g，1.76mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.032g，0.044mmo1)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用7JC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色i普法纯化，提供N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)S10.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s，2H)，8.52(s，1H)，8.04(m，1H)，7.80(m，3H)，7.60(m,2H)，7.50(m，5H)，7.18(dd，1H)，3.02(s，3H);LC画MS计算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1,实测值569.9。实施例461-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺酰基-苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1,9-二氬-嘌呤-6-酮将l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，9-二氢-嘌呤-6-酮(如实施例38所述制备，0.75g，1.2mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-硪代吡唤(0.38g，1.86mmo1)、碳酸铯(0.81g，2.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.09g，0.12mmo1)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涂，经Na;jS04干燥，浓缩，通过柱色i脊法纯化，提供1-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，9-二氬画噤呤画6-酮。HNMR(DMSO-d6,400MHz)89.24(m，1H),8.77(s，1H)，8.70(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45(s,1H)，8.25(d，1H)，8.04(m，3H)，7.90(m，1H)，7.54(m，2H)，7.43(m，4H),3.3(s，3H);LC-MS计算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1，实测值555.0。3-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并f3,4-dl实施例47嗜咬-l-基l-苯甲腈6将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]-二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基)-苯甲腈(如实施例28所述制备，3.6g，6.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-碘代吡嚷(2.0g，9.82mmo1)、碳酸铯(4.2g，13.09mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.53g，0.654mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热1.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用7JC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色语法纯化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯甲腈。！HNMR(DMSO-d6,400MHz)S9.25(s,1H)，8.71(m，1H)，8.62(m，2H)，8.51(m，2H)，8.08(d，2H)，7.90(m，1H)，7.88(m，1H)，7.60(d，2H)，7.44(m，4H);LC-MS计算值C28H16C1N70(M+H+):502.1，实测值502.0。3-『2-『4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基l-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌呤在0°C、搅拌下，将用氯化氢气体饱和的甲醇(15mL)加至3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-司嘧啶-1-基]-苯甲腈(如实施例44所述制备，0.30g，0.58mmo1)。使反应混合物达到室温，就此搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物。将该残余物实施例48-9-基1-苯曱脒置于干甲醇(15mL)中，加入碳酸铵(0.540g，3，48mmo1)。在室温搅拌24小时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过制备型HPLC纯化，提供3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氢-噤呤-9-基I画苯甲脒。力NMR(DMSO-d6，400MHz)68.65(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(m，1H)，8.15(br，2H)，7.96-8.03(m，2H)，7.67(m，2H)，7.59(s，1H)，7.45-7.50(m，9H)，6.47(d，1H)，6.15(br，1H);LC-MS计算值C29H21C1N80(M+H+):533.2，实测值534.0。N画(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(嘧咬-2-基)苯基)-4,5-二氢-lH-吡唑并将N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-(1]嘧啶-1-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例35所述制备，0.45g,0.73mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-溴嘧啶(0.173g，1.09mmo1)、碳酸铯(0.475g，1.46mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.026g，0.036mmo1),将所得溶液用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯基)-甲磺酰胺。力NMR(DMSO-d6，400MHz)810.13(br，1H)，8.91(d，2H)，8.57(s，1H)，8.25(d，2H)，8.05(m，1H)，7.83(m，1H)，7.58(d，2H)，7.45(m，6H)，7.17(dd,1H)，3.01(s，3H);LC-MS计算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，实测值569.9(M+H+)。实施例493,4-dl嘧啶-l-基)-苯基)曱磺酰胺实施例5070N-(3-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧咬-l-基l-苯基卜甲磺酰胺将]\-(3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(如实施例35所述制备，0.40g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-溴嘧咬(0.154g，0.97mmo1)、碳酸铯(0.421g，1.29mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.023g，0.032mmo1)，将所得溶液用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在IO(TC加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基卜苯基卜甲磺酰胺。，HNMR(DMSO画d6，400MHz)310.13(br，1H)，9.18(s，1H)，9.15(s,2H)，8.52(s，1H)8.05(m，1H)，7.80(m，3H)，7.60(d,2H)，7.45(m，5H)，7.17(dd，1H)，3.02(s，3H);LC-MS计算值:C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，实测值570.0。5-(4-氯苯基)-l-(3-(曱基磺酰基)苯基)-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-lH-吡唑实施例51并『3,4-dl嘧啶-4(5H)-酮714-溴-N-(4-氯-苯基)-苯亚胺酰氯(4)通过将4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3，49.3g，158mmol)和亚硫酰氯(250mL)加热1小时而制备。将该澄清溶液浓缩，将所得残余物与曱苯(100mL)共蒸发。向残余物加入5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(5，20.0g，72.1mmol)在干氯仿(100mL)中的溶液，将所得混合物浓缩至干残余物。然后将其在没有溶剂下加热至170。C达6小时。得到的粗产物通过柱色镨法纯化(6)。上文所用5-氨基-1-(3-甲基硫烷基-苯基)-111-吡唑-4-甲酸乙酯(5)如下文所述制备。将氢氧化钠(56.6g，1415mmol)加至(3-曱基硫烷基-苯基)-肼盐酸盐(27.0g，141mmol)在无水乙醇(800mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物搅拌0.5小时将(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(23.94g，141.5mmol)加至所得混合物中，加热至80。C达2小时。将反应混合物浓缩，将残余物置于乙酸乙酯中，用水充分洗涤。用饱和盐水溶液洗涤后，干燥有机层(Na2S04)，浓缩，提供粗产物。该产物通过硅胶(60-120目)柱色镨法、使用乙酸乙酯-石油醚溶剂混合物作为洗脱剂纯化。所用4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(3)通过下述方法制备。将三乙胺(83.2mL，596mmol)加至4-氯苯胺(1，66.0g，516mmol)和4-溴苯甲酰氯(2，109.0g，496.6mmol)在二氯曱烷(1200mL)中的溶液中。然后将反应混合物倾至0.05N氢氧化钠溶液，将所得悬液在室温搅拌1小时。过滤生成的固体，用水充分洗涤。将该固体真空干燥，用于下一步骤。步骤A:将六水单过氧化酞酸镁(30.2g，61.1mmol)加至6-(4-溴-苯基)—5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲基硫烷基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮(6，20.0g，38.2mmol)在甲醇(150mL)和二氯甲烷(400mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温搅拌18小时。加入碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。有机层经Na2S04干燥，浓缩。粗产物通过柱色i脊法纯化，提供甲基砜(7)。步骤B:将甲基砜(7，16g，28.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液置于圓底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(8.7g，34.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(2.1g，2.8mmol)、乙酸钾(8.5g，86mmol)加至所得混合物中，将混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80。C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，化合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-曱磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-4-酮(8)。步骤C:将5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，5-二氢-吡唑并[3,4-(1-嘧啶-4-酮(8，0.5g，0.829mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-碘代吡溱(0.26g，1.2mmo1)、碳酸铯(0.54g，1.7mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol),将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在IO(TC加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-吡嚷-2-基-苯基)-l，5-二氩-吡唑并[3，4-d嗜咬-4-酮(9)。力NMR(DMSO-d6，400MHz)89.25(s，1H)，8.71(m，1H)，8.68(m，1H)，8.63(m，1H),8.61(m,1H),8.55(m，1H)，8.09(m，2H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.62(m,2H)，7.45(m，4H)，3.30(s，3H);LC-MS计算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1，实测值555.0。3-『5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并3,4-dl在0。C、搅拌下，将3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈(如实施例47所述制备，0.65g，1.29mmol)加至用氯化氬气体饱和的甲醇(15mL)中。使反应混合物达到室实施例52嘧啶-l-基l-苯甲脒温，就此搅拌40小时。然后将反应混合物浓缩至干残余物(0.7g)。将该残余物置于干曱醇(40mL)中，加入碳酸铵(1.15g，7.36mmo1)。在室温搅拌40小时后，将反应混合物浓缩，所得残余物通过柱色镨法纯化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基]-苯曱脒。力NMR(DMSO画d6，400MHz)39.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.63(m，1H)，8.55(m，2H)，8.29(dd，1H)，8.16(s，1H)，8.07(m,1H)，7"0(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，2H),7.52(m，1H)，7.44(m，4H);LC誦MS计算值C28H19C1N80(M+H+):519.1，实测值519.9。N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(峻唤-3-基)苯基)-4,5-二氢-吡唑并将N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基j-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(如实施例35所述制备，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-碘代喊溱(0.25g，1.2mmo1)、碳酸铯(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmol)，将所得溶液用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-哒溱-3-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯基)-甲磺酰胺(0.155g,34%收率)。力NMR(DMSO-d6，400MHz)310.15(br，1H)，9.22(m，1H)，8.52(s，1H)，8.22(d，1H)，8.06(m，3H)，7.83(m，1H)，7.81(m，1H)，7.62(m，实施例53『3,4-dl嗜咬-l-基)-苯基)-曱磺酰胺752H),7.52(m，1H)，7.42-7.48(m，4H)，7.20(m，1H)，3.02(s，3H);LC-MS计算值C28H20ClN7O3S(M+H):570.1，实测值569.9。实施例54N-B41-(4画氯画苯基)-6画氧代-2-(4画嘧淀-5-基曙苯基)-l,6-二氢-嘌呤曙9曙基l誦苯基V曱磺酰胺将N-(3-n-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺酰胺(如实施例26所述制备，0.500g，0.809mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-溴嘧啶(0.195g，1.21mmol)、碳酸铯(0.527g，1.61mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热3小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供^{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-1，6-二氢-噤呤-9-基]-苯基}-曱磺酰胺。NMR(DMSO-d6，400MHz)810.2(s，1H)，9.17(s，1H)，9.13(m，2H)，8.62(s,1H)，7.75(m，3H)，7.56(m，3H)，7.43-7.50(m，5H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H);LC-MS计算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，实测值569.9。N-(3-5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-lH-吡唑并实施例55〖3,4-dl嘧咬-l-基l-苯基卜甲磺酰胺将N-(3-(5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基l-4，5-二氢-吡唑并[3，4-dj嘧啶-l-基)-苯基)-甲磺酰胺(如实施例35所述制备，0.50g，0.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-^代吡,(0.25g，1.21mmo1)、碳酸铯(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.082mmol),将所4寻溶液用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热3小时。将该反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色语法纯化，提供N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基-苯基卜甲磺酰胺。&NMR(DMSO-d6，400MHz)S10.15(br，1H)，9.26(d，1H)，8.71(d，1H)，8.62(d，1H)，8.52(s，1H)，8.06(m，3H)，7.82(m，1H)，7.60(m，2H),7.52(m，1H),7.40(m，4H)，7.18(m，1H)，3.02(s，3H);LC-MS计算值C28H2。C1N703S(M+H+):570.1，实测值570.0。^{3-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-钛唤-3-基-苯基)-1,6-二氢-嘌呤-9-基1-将N-(3-U-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-甲磺酰胺(如实施例26所述制备，0.500g,0.809mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气实施例56苯基V曱磺酰胺0.5小时。然后加入2-碘代哒溱(0.250g，1.21mmo1)、碳酸铯(0.527g，1.61mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物加热至回流达3小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色镨法纯化，提供N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-哒溱-3-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺酰胺。力NMR(DMSOd6，400MHz)310.2(br，1H)，9.20(m，1H)，8.62(m，1H)，8.21(d，1H)，8.06(m，2H),7.77(m2H)，7.42-7.57(m，8H)，7.25(d，1H)，3.05(s，3H);LC-MS计算值C28H20ClN7O3S(M+H+):570.1，实测值570.0。实施例573-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)-4,5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧啶-l-基l-M酰胺步骤BS02NH2步骤A:将N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的3-[6-(4-溴苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氩-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基-苯磺酰胺(1，如实施例6所述制备，2.00g，3.59mmol)置于圆底烧瓶中，用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(1.09g，4.31mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.29g，0.36mmol)、乙酸钾(1.00g，10.8mmol)加至所得混合物中，将该混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80。C加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用78乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化，提供3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5,5-四曱基-[1，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4,5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-1-基}-苯磺酰胺(2)。步骤B:将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基卜4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基卜苯磺酰胺(2,0.650g，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-珙代吡嚷(0.33^1.61611111101)、碳酸铯(0.701g，2.15mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.087g，0.107mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC纯化，提供3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基-苯磺酰胺(3)。，HNMR(DMSO-d6，400MHz)89.25(s,1H)，8.71(m，1H)，8.63(d，1H)，8.58(m，2H)8.45(m,1H)，8.07(m，2H)57.80(m，2H)，7.59(m，4H)，7.45(m，4H);LC-MS计算值:C27H18C1N703S(M+H+):556.1，实测值555.9。^{3-〖1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基1-将N-(3-(l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基卜1，6-二氢-嘌呤-9-基}-苯基)-曱磺酰胺(如实施例26所述制备，0.5g，0.809mmol)在N，N-二曱基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-碟代吡唤(0.25g，1.21tnmol)、碳酸铯(0.527g，1.61mmo1)、Pd(dppf)2Cl2(0.059g，0.08mmol)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。将反实施例58苯基V曱磺酰胺应混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色i脊法纯化，提供豚{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡噪-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基)-甲磺酰胺。HNMR(DMSOd6，400MHz)69.25(s，1H)，8.69(m，1H)，8.62(m,2H)，8.03(m，2H)，7.74(s，1H)，7.46-7.56(m，9H)，7.25(m,1H)，3.05(s，3H);LC-MS计算值C28H20ClN7O3S(M+H+)570.1，实测值569.9。3-『l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-l,6-二氢-嘌呤-9-基卜苯将3-{5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-吡唑并[3,4-(1]嘧咬-1-基}-苯磺酰胺(如实施例25所述制备，0.500g，0.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-碘代吡嗪(0.250g，1.24mmo1)、碳酸铯(0.530g，1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.06g，0.08mmo1)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在50。C加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色i普法纯化，提供3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代_2-(4-吡溱-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺。力NMR(DMSO-d6，400MHz)39.24(m，1H)，8,69(m，1H)，8.63(m，1H)，8.30(m，1H)，8.02-8.08(m，2H)，7.94(m，1H)，7'82(m，1H)，7.43-7.58(m，8H)，7.15(br，2H);LC-MS计算值C27H18C1N703S(MH-H+):556.1，实测值555.9。实施例59磺酰胺实施例60805-(4-氯-苯基M-(3-曱磺酰基-苯基)-6"4-嘧淀-5-基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并3,4-dl嗜咬-4-酮将5-(4-氯-笨基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基I-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d-嘧咬-4-酮(如实施例51所述制备，0.500g，0.829mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-溴嘧咬(0.200g，1.24mmo1)、碳酸铯(0.540g，1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.060g，0.082mmol),将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在100。C加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04千燥，浓缩，通过珪胶(60-120目)柱色语法纯化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮。力NMR(DMSO-d6，400MHz)S9.18(s，1H)，9.15(m，2H)，8.67(m，1H)，8.61(m，1H)，8.55(m，1H)，7.96(m，1H)，7"0(m，1H)，7.82(m，2H)，7.61(m，2H)，7.46(m,4H)，3'30(s，3H);LC-MS计算值C28H19C1N603S(M+H+):555.1,实测值554.9。实施例615-(4-氯-苯基〗-l-(3-曱磺酰基-苯基)-6-(4-嘧咬-2-基-苯基Vl,5-二氢-吡唑并3,4-dl嘧咬-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基I-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧咬-4-酮(如实施例51所述制备，0.500g，0.829mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入2-溴嘧啶(0.197g，1.24mmo1)、碳酸铯(0.540g，1.66mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0'06g，0.082mmo1)，将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物加热至10(TC达2小时。将该反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过硅胶(60-120目)柱色语法纯化，提供5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧咬-2-基-苯基)-l，5-二氬-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮。力NMR(CDC13400MHz)S8.89(m，3H),8.60(m，1H)，8.46(m，2H)，8.38(s，1H),7.92-7.95(m，1H)，7.74(m，1H)，7.54(m，2H)，7.33-7.36(m，3H)，7.13-7.17(m，2H);LC-MS计算值C28H19C1N603S(M+H4):555.1，实测值554.9。3-6-『4-(5-氨基-吡咬-2-基)-苯基l-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氢-吡唑在Dean-Stark装置中将3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯磺酰胺(如实施例6所述制备，10.00g，17.95mmo1)、己烷-2,5-二酮(6.14g，53.9mmo1)和对甲苯磺酸一水化物(l.OOOg，5.257mmol)在干甲苯(250mL)中的混合物加热至回流达18小时。将反应混合物浓缩，将所得残余物在乙酸乙酯中搅拌，过滤。回收约7.1g原料。浓缩滤液，提供粗产物。然后将其通过柱色i普法(硅胶，60-120目)纯化，提供6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)-苯基H，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧吱-4-酮。将圆底烧瓶中6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二曱基-吡咯-l-磺酰基)-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮(1.50g，2.36mmol)在N，N-二甲实施例62并3,4-dl嗜咬-l-基l-苯磺酰胺82基甲酰胺(15mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。将双(频哪醇合)二硼(0.72g，2.83mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0'193g，0.236mmo1)、乙酸钾(0.694g，7,08mmo1)加至所得混合物中，将该混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在80。C加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过柱色i普法纯化，提供5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-l-磺酰基)-苯基一6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3,2j二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。将5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)-苯基]-6-[4-(4，4，5，5-四甲基-[l，3，2I二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基卜l，5-二氢-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4-酮(0.950g，1.393mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液用氩气脱气0.5小时。然后加入5-氨基-2-溴吡咬(0.43g，2.507mmo1)、碳酸铯(0.卯7g，2.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.122g，0.167mmo1),将所得混合物用氩气脱气0.5小时。然后将反应混合物在10(TC加热6小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04千燥，浓缩，通过柱色语法(硅胶60-120目)纯化，提供6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-l-磺酰基)-苯基l-l，5-二氩-吡唑并[3，4-d嗜咬-4-酮。将6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基I-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(2，5-二甲基-吡咯-1-磺酰基)-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-(1]嘧咬-4-酮(0.41(^，0.632mmo1)、三氟乙酸(4.5mL)和水(1.5mL)的混合物加热至回流达3小时。将反应混合物浓缩至残余物。然后将其置于水中，用三乙胺中和，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，浓缩，通过制备型HPLC色镨法纯化，提供3-[6-4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基]-苯磺酰胺。^NMR(CD3OD，400MHz)S8.88(s，1H)，8.45(d，1H)，8.40(s，1H),7.91-7.96(m，4H)，7.66-7.75(m，6H)，7.33-7.41(m，4H);LC-MS计算值:C28H20ClN7O3S(M+H):570.1，实测值570.0。重复上述实施例中所述方法，使用适合的原料，获得如表l中鉴定的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>CB1生物学测定均质膜由稳定表达人大麻素受体l(CBl)或人大麻素受体2(CB2)的CHO细胞克隆制得。使细胞在15cm组织培养板中生长，刮取，随后离心下来。用冷PBS洗涤细胞一次，重新悬于520mL緩冲液A(20mMHEPES，pH7.4，10mMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/25mL])。使用Polytron均化器以25000rpm分三次间隔、每次15秒，将细胞悬液在冰上均化。首先将均浆在桌面低速离心机上以2000rpm离心10分钟。上清液在通过细胞滤过器后在4'C以50,000xg离心25分钟。将沉淀重悬于緩沖液B(15。/o甘油，20mMHEPES，pH7.4，O.lmMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂合剂[l片/10mL)。使用BCAProteinAssay试剂盒、使用BSA作为标准，确定制备物的蛋白质浓度。将膜制成等份试样，在80。C冷冻保存。-CP55940配体结合试验用DMSO制备IOOjiM至O.OlnM范围的测试化合物溶液。将所需量的膜制备物用冰冷的测定緩冲液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7.4)稀释，充分涡旋。将2^1或更少的化合物分布至圆底96孔聚苯乙烯测定板的每个孔中，然后添加100^1经稀释的膜(3-10照/孔)，将该混合物保持在冰上，直至加入热CP55940(最终浓度为0.5nM)。将fH]-CP55940用冷测定緩冲液稀释1:6300(v/v)，将100nl加至每个孔中。使反应在室温进行120分钟，然后使用PackardFiltermate收集器将膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96滤板上。用洗涤緩冲液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2，0.05%BSA，pH7)洗涤9次后，将该过滤器在37。C烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20，将板密封用于在TopCount上闪烁计数。通过将数据用GraphPadPrism的S形剂量反应曲线-拟合工具拟合，获得EC50值。8或12种不同浓度用于生成浓度反应曲线(每个浓度使用三个数据点)。GTPyS结合分析用DMSO制备lOOpM至O.OlnM的测试化合物溶液。将所需量的膜制备物用水冷的测定緩冲液(20mMHEPES，pH7.4，lOOmMNaCl,10mMMgCl2，0.1。/。不含月旨肪酸的BSA，5nMGDP)稀释，充分涡旋。将2jU或更少的化合物分布至圆底96孔聚苯乙烯测定板的每个孔中，然后添加100nl经稀释的膜(3-10ng/孔)，将该混合物保持在冰上，直至加入热GTPyS。将[35S-GTPyS(PerkinElmerNEG030H;lnCi/nl，1250Ci/mmol)用冷测定緩冲液稀释1:1000(v/v)，将100nl加至每个孔中。使反应在室温进行卯分钟，然后使用PackardFiltermate收集器将膜收集至PerkinElmerUnifilterGF/B-96滤板上。用洗涤緩冲液(20mMHEPES,pH7.4，100mMNaCl，10mMMgCl2)洗涤几次、用95%乙醇漂洗后，将该过滤器在37。C烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20，将板密封用于在T叩Count上闪烁计数。通过将GTPhr-"S]结合数据用GraphPadPrism的S形剂量反应曲线-拟合工具拟合，获得EC50值。6或12种不同浓度用于生成浓度反应曲线(每个浓度使用三个数据点)。对于每一测定，使用Cheng-Prusoff校正(Cheng和Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.,22:3099-3103)将ECs。转化成抑制常数Kj。因此，Kj=ECS0/(1+[L/Kd)其中[LI是测定中使用的放射性配体的浓度，Kd是放射性配体的平衡结合解离常数。食物摄取和体重增加为评价本发明化合物对食物摄取和体重增加的抑制功效，使用基因工程肥胖(Lep。b/Lep。b)小鼠和饮食诱导性肥胖(DIO)小鼠分别用于急性和亚慢性模型。将雄性ob/ob小鼠(7-8周龄，JacksonLabs,BarHarbor,Maine)—组四只供养，饲以商业化标准颗粒饲料(LabDiet5001，PMINutritionInternational,LLC)。使用6-7周龄的C57BL6小鼠(JacksonLabs,BarHarbor,Maine)、置于高脂肪饮食(D12331，ResearchDiets)12-17周，产生饮食诱导性肥胖小鼠。所有小鼠保持12小时光照/黑暗周期(光照于06:00开始)、控湿和控温环境，自由获取食物和水。87每次研究开始前一周，将小鼠单个关养，进行治疗适应，以建立基线食物消耗和体重。根据它们的初始体重和食物消耗，将动物随机分至治疗组。为确定单次施用本发明化合物(测试化合物)对食物消耗的急性作用，用任一种赋形剂、作为阳性对照的已知拮抗剂或一种或多种测试化合物处理0b/0b小鼠。类似地，为确定测试化合物对食物消耗和体重增加的更慢性的作用，用任一种赋形剂、作为阳性对照的已知拮抗剂或一种或多种测试化合物处理DIO小鼠达7-35天。给予0.1至100mg/kg范围的测试化合物。在黑暗周期开始前l小时处理动物。治疗前、治疗后16小时、15t^每日测量直至研究开始后7-35天，使用电子天平手工记录食物摄取和体重。通过比较赋形剂处理的、标准阳性对照处理的以及测试化合物处理的小鼠之间的食物才聂取和体重数据，确定化合物的功效。游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示有价值的药理性质，例如本申请中描述的体外试验所示。本发明的化合物显示lxl0-5至lxl(T1GM的Kj，优选小于500nM，更优选小于100nM。此外，本发明化合物显示优于CB210倍、优选20、50和100倍的CB1选择性。此外，本发明化合物显示1:10、优选1:15、更优选1:20的脑:血浆分布。应理解，在此描述的实施例和实施方案仅仅用于示例性目的，基于其的各种变更或改变是本领域技术人员所能想到的且应包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。在此引用的所有公开物、专利和专利申请为了所有目的引入在此作为参考。权利要求1.选自式Ia、Ic、Ig和Ik的化合物其中R2选自卤素、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物和苯基；其中所述R2的嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基和苯基任选被选自氨基、卤素、氨基-磺酰基和苯基的基团取代；R3选自氢、甲基磺酰基、二甲亚砜和二甲基氨基羰基；R4选自氢、氰基、硝基、甲脒基、四唑基、氨基-磺酰基、氨基-羰基、甲基-磺酰基-氨基和甲基-磺酰基；R6选自氢、羟基-乙基-氨基-甲基和甲基-磺酰基-氨基甲基；及其可药用盐。2.权利要求l的化合物，其选自5-[4-(2-氨基-嘧咬-4-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-苯基-3，6-二氢-[l，2，3三唑并[4，5-d嘧咬-7-酮；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4^嘧啶-4-酮；6-[4-(6-氨基-l-氧基-吡咬-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-苯基-l，5-二氩-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；2-(联苯基-4-基)-l-(4-氯苯基)-8-((2-羟乙基氨基)曱基)-9-苯基-lH-嘌呤-6(9H)-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯磺酰胺；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氩-lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-l-基)笨璜酰胺；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-6-(4-氯-苯基)-7-氧代-3-苯基-6,7-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-l-曱酸二甲基酰胺；6-[4-(6-氨基-喊#"3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-9-苯基-6，9-二氢-lH-嘌呤-8-基甲基]-曱磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲亚磺酰基-l-苯基-l，5-二氩-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；6-(4-(2-氨基吡咬-4-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-3-(甲基磺酰基)-l-苯基-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-4(5H)-酮；3-[6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4曙氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧咬-l-基-苯曱酰胺；3-[6-[4-(6-氨基画吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4,5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基卜苯甲酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-(4-氯-苯基)-3-(3-曱磺酰基-苯基)-5-(4-吡嗪-2-基-苯基)-3，6-二氢-[l,2，3三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮；5-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-6-(4-氯-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯基)-3，6-二氢-[1，2，3三唑并[4,5-d嘧咬-7-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基卜5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡溱-2-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧咬-5-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-3-甲磺酰基-l-苯基-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[4-(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-1，5-二氢-吡唑并[3，4-dj嗜咬-4-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氬-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲酰胺；1\-{3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基_1_(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯磺酰胺；N-(3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基卜l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基1-苯基}-甲磺酰胺；3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4画d嘧啶-l-基)苯甲腈；3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3画基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯甲腈；3-[6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯甲脒；3-[6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-dj嘧啶-l-基-苯甲脒；3-(2-(4-溴苯基)-1-(4-氯苯基)-6-氧代-lH-嘌呤-9(6H)-基)苯磺酰胺；6-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-1-[3-(111-四唑-5-基)-苯基-1，5-二氢-吡唑并13，4-^嘧咬-4-酮；6-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-l-[3-(lH-四唑-5-基)-苯基]-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-4-酮；2-(4-溴苯基)-l-(4-氯苯基)-9-(3-(甲基磺酰基)苯基)-lH-噤呤-6(9H)-酮；1\-(3-(6-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-1-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(6-氨基-吡咬-3画基)画苯基]-l隱(4-氯曙苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)曙l，9闘二氢画嘌呤-6-酮；N-(3-(6-(4-(5-氨基吡啶-2-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-9-(3-甲磺酰基-苯基)-l，9-二氢-嘌呤-6-酮；6-(4-溴-苯基)-5-(4-氯-苯基)-l-(3-硝基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；3-(6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯甲腈；3-[2謂[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-1隱(4-氯-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯甲脒；3-[2-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-l-(4-氟-苯基)-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯磺酰胺；3-[2-[4-(5-氨基-吡哽-2-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-l，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-l-(4-氯-苯基)-6-氧代-l,6-二氢-嘌呤-9-基]-苯甲腈；N-P-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-2-基-苯基)-1,6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；1-(4-氯-苯基)-9-(3-曱磺酰基-苯基)-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-l，9-二氢-嘌呤-6-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡嗪-2-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基]-苯甲腈；3-[2-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基-1-(4-氯-苯基)-6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基]-苯曱脒；N-P-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-2-基)苯基)-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基-苯基卜甲磺酰胺；5-(4-氯苯基)-l-(3-(曱基磺酰基)苯基)-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d嗜啶-4(5H)-酮；3-[5-(4-氯-苯基)-4-氧代-6-(4-吡溱-2-基-苯基)-4，5-二氢-吡唑并[3,4-d嘧啶-l-基-苯曱脒；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(哒唤-3-基)苯基)-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-dl嘧啶-l-基)苯基)曱磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-甲磺酰胺；N-(3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-l-基)苯基)甲磺酰胺；N-(3-[l-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-哒噪-3-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-(5-(4-氯苯基)-4-氧代-6-(4-(吡溱-2-基)苯基)-4，5-二氢-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)苯磺酰胺；^{3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡溱-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基-苯基}-曱磺酰胺；3-[1-(4-氯-苯基)-6-氧代-2-(4-吡嗪-2-基-苯基)-1，6-二氢-嘌呤-9-基1-苯磺酰胺；5-(4-氯-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-5-基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；5-(4-氯-苯基)-l-(3-甲磺酰基-苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-苯基)-l，5-二氢-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-酮；和3-[6-[4-(5画氨基-吡咬-2-基)-苯基-5-(4-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧咬-l-基]-苯磺酰胺。3.治疗由大麻素-1受体介导的疾病的方法，其包括对需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。4.根据权利要求3的方法，其中由大麻素-1受体介导的疾病是与过度食物摄取相关的进食障碍。5.根据权利要求4的方法，其中与过度食物摄取相关的进食障碍选自肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍。6.根据权利要求5的方法，其中与过度食物摄糾目关的进食障碍^J巴胖症。7.预防处于肥胖症危险的人群的肥胖症的方法，包括对所i^A群施用约0.001mg至约100mg每kg的选自权利要求1的化合物的化合物。8.组合物，包含可药用栽体和选自权利要求l的化合物的化合物。9.化合物在制备可用于治疗需要这种治疗的人类患者的由大麻素-1受体介导的疾病的药物中的用途，所述化合物选自权利要求1的化合物。10.根据权利要求9的用途，其中由大麻素-l受体介导的疾病选自代谢性障碍和与代谢性障碍相关的病症，包括肥胖症、神经性贪食症、强迫性进食障碍、糖尿病、动脉石更化症、高血压、骨质疏;NK多嚢卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病学障碍、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆石病和睡眠障碍以及高脂血病症；或精神障碍，如药物滥用、精神病、抑郁症、焦虑症、紧张、癫痫、躁狂症和精神分裂症；或认知障碍，如痴呆，包括阿尔茨海默病、记忆缺陷、短期记忆丧失和注意力缺陷障碍；或神经退行性障碍，如帕金森病、脑卒中和颅脑创伤、低血压、与肺机能障碍和呼吸机依赖相联系的分解代谢；或心脏机能障碍，包括心瓣膜病、心肌梗塞、心脏肥厚和充血性心力衰竭；或全面肺机能障碍、移植排斥、类风湿性关节炎、偏头痛、神经病变、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合症、病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管意外、炎性肠病、狼痴、移植物抗宿主疾病、T细胞介导的超敏感性疾病、银屑病、骨质疏松、哮喘、桥本氏曱状腺炎、吉兰-巴雷综合症、癌症、接触性皮炎、过敏性鼻炎、局部缺血症或再灌注损失、头部创伤和运动障碍。11.根据权利要求10的用途，其中由大麻素-1受体介导的疾病是与过度食物摄取相关的进食障碍。12.根据权利要求ll的用途，其中与过度食物摄取相关的进食障碍选自肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍。13.根据权利要求12的用途，其中与过度食物摄拟目关的进食障碍是肥胖症。14.根据权利要求1的化合物在制备用于预防处危人群肥胖症的药物中的用途。全文摘要本发明提供了式(Ia)、(Ic)、(Ig)和(Ik)的化合物、包含类化合物的药物组合物以及使用这类化合物以治疗或预防与大麻素受体1(CB1)活性相关的疾病或病症的方法。文档编号C07D487/04GK101454327SQ200780019818公开日2009年6月10日申请日期2007年3月30日优先权日2006年3月30日发明者D·A·埃里斯,宏刘,杨鲲泳,贺晓晖申请人:Irm责任有限公司