血小板生成素活性调节化合物的合成的利记博彩app

专利名称：血小板生成素活性调节化合物的合成的利记博彩app
专利说明血小板生成素活性调节化合物的合成 发明领域 本发明涉及化合物以及制备调节一种或多种血小板生成素活性和/或结合血小板生成素受体的化合物的方法。

背景技术：
血小板生成素(TPO)也被称为c-Mp1配体、mp1配体、megapoietin生成素和巨核细胞生长发育因子，它是已被证实为涉及血小板生成的一种糖蛋白。参见例如，Wendling，F.，et.al.，Biotherapy 10(4)269-77(1998)；Kuter D.J.et al，The Oncologist，198-106(1996)；和Metcalf，Nature 369519-520(1994)。已克隆了TPO且已描述其编码TPO的氨基酸序列和cDNA序列。参见例如，U.S.5,766,581；Kuter，DJ.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，9111104-11108(1994)；de Sauvage F.V.，et al，Nature，369533-538(1994)；Lok，S.et al，Nature 369565-568(1994)；和Wending，F.et al，Nature，369571-574(1994)。
在某些情况下，TPO的活性是由TPO与TPO受体(也称为MPL)的结合产生的。已克隆了TPO受体且已描述其氨基酸序列。参见例如，Vigon et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，895640-5644(1992). 在某些情况下，TPO调节剂可用于治疗多种造血性疾病，包括但不限于血小板减少症。参见例如，Baser et al.Blood 893118-3128(1997)；Fanucchi et al New Engl.J.Med.336404-409(1997)。例如，经历包括但不限于用于治疗癌症的化学疗法和/或放射疗法在内的某些化学治疗的患者可能具有降低的血小板水平。在某些情况下，用选择性TPO调节剂治疗这样的患者增加血小板水平。在某些情况下，选择性TPO调节剂刺激神经胶质细胞的产生，那样可以促进被损坏的神经细胞的修复。
先前已描述了某些TPO模拟物。参见例如，2005年10月21日提交的题目为“THROMB OPOIETIN AC TIVITY MODULATINGCOMPOUNDS AND METHODS(血小板生成素活性调制物及方法)”的美国申请11/256,572；和2000年6月23日提交的题目为“THROMBOPOIETIN MIMETICS(血小板生成素模拟物)”的WO03/103686A1和2000年9月22日提交的题目为“THROMBOPOIETINMIMETICS(血小板生成素模拟物)”的WO 01/21180，本文以任何理由将其全部引入。
发明概述 在某些实施方案中，本发明提供了通式I、II和/或III化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺或前药的制备方法
其中R1-R9如本文所述。在某些实施方案中，本发明提供了用于制备化合物I、II和/或III的中间体化合物。
在某些实施方案中，本发明提供具有如下结构的化合物
其中 R4选自氢、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基(haloaliphatic)、C1-C4杂脂族基(heteroaliphatic)和环； R5选自氢、OR10、SR10、NHR11和CO2H； R7选自氢、任选取代的C1-C8脂族基、任选取代的C1-C8卤代脂族基、任选取代的C1-C8杂脂族基、任选取代的C1-C8杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14； R10选自氢、保护基、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环； R11选自氢、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环； R14选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； R15选自氢、C1-C3脂族基、C1-C3卤代脂族基和环； Y是包含一个或多个选自如下基团的1-4个原子的间隔基任选取代的C1-C6脂族基、任选取代的C1-C6杂脂族基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C5杂环和任选取代的脂环； W选自卤素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每个RA选自C1-C6脂族基；或者两个ORA基团共同形成任选取代的环；并且RB选自任选取代的C1-C6脂族基、或任选取代的苯基、或任选取代的杂芳基； m是0、1、或2。
在某些实施方案中，本发明提供通式IV的化合物，其中 Y选自

和
Q选自O和S； A选自O、S、NR10和CR10R10；并且 R8和R9分别独立地选自氢、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基、C1-C4杂卤代脂族基和环，其中R10和R14如上所述。
在某些实施方案中，本发明提供如下结构的化合物
其中 R8和R9分别独立地选自氢、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基、C1-C4杂卤代脂族基和环，其中R10和R14如上所述。
在某些实施方案中，本发明提供具有如下结构的化合物
其中R10是氢、保护基，任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、或任选取代的C1-C4杂脂族基。
在某些实施方案中，本发明提供了获得具有如下结构的化合物的方法
其包括使具有如下结构的化合物
与亚硝酸盐和具有如下结构的化合物发生反应
其中 R4选自氢、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环； R5选自氢、OR10、SR10、NHR11和CO2H； R7选自氢、任选取代的C1-C8脂族基、任选取代的C1-C8卤代脂族基、任选取代的C1-C8杂脂族基、任选取代的C1-C8杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14； R10选自氢、保护基，任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环； R11选自氢、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环； R14选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； R15选自氢、C1-C3脂族基、C1-C3卤代脂族基和环； Y是包含一个或多个具有如下基团的1-4原子的间隔基任选取代的C1-C6脂族基、任选取代的C1-C6杂脂族基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C5杂环和任选取代的脂环； W选自卤素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每个RA选自C1-C6脂族基；或者两个ORA基团共同形成任选取代的环；且RB选自任选取代的C1-C6脂族基、或任选取代的苯基、或任选取代的杂芳基；并且 m是0、1或2。
在某些这样的实施方案中，Y选自

和
Q选自O和S； A选自O、S、NR10和CR10R10；并且 R8和R9各自独立地选自氢、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基、C1-C4杂卤代脂族基和环，其中R10和R14如上所述。
在某些实施方案中，本发明提供获得具有如下结构的化合物的方法
其包括使具有如下结构的化合物
与具有如下结构的化合物发生反应
其中 R1选自CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸的生物电子等排体； R4选自氢、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环； R5选自氢、OR10、SR10、NHR11和CO2H； R6选自氢、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4的烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4杂烷基和环； R7选自氢、任选取代的C1-C8脂族基、任选取代的C1-C8卤代脂族基、任选取代的C1-C8杂脂族基、任选取代的C1-C8杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14； R10选自氢、保护基，任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环； R11选自氢、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环； R12和R13各自独立地选自氢、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14；或者R12和R13中的一个是任选取代的C2-C6脂族基或任选取代的环且R12和R13中的另一个不存在；或者R12和R13连接以形成任选取代的C3-C8的环； R14选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； R15选自氢、C1-C3脂族基、C1-C3卤代脂族基和环； Y是包含一个或多个选自如下基团的1-4原子的间隔基任选取代的C1-C6脂族基、任选取代的C1-C6杂脂族基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C5杂环和任选取代的脂环； W选自卤素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每个RA选自任选取代的C1-C6脂族基；或者两个ORA基团共同形成任选取代的环；且RB选自任选取代的C1-C6脂族基、或任选取代的苯基、或任选取代的杂芳基；并且 m是0、1或2。
在某些实施方案中，本发明提供制备化合物的方法，所述化合物为选择性TPO调节剂；选择性TPO受体激动剂；选择性TPO受体拮抗剂；选择性TPO部分激动剂；选择性TPO受体结合化合物；TPO模拟物；和/或具有组织-选择性的选择性TPO调节剂。
在某些实施方案中，本发明提供用于制备选择性TPO调节剂；选择性TPO受体激动剂；选择性TPO受体拮抗剂；选择性TPO部分激动剂；选择性TPO受体结合化合物；TPO模拟物；和/或具有组织-选择性的选择性TPO调节剂。
优选实施方案的详细说明 应理解以上概括性的描述和以下详细的描述均仅为示例性的和解释性的，而不是对请求保护的本发明进行限制。在本文中，除非另外说明，单数的用法包括复数。在本文中，除非另外说明，“或”是指“和/或”。此外，使用术语“包含(including)”及诸如“包含(includes)”和“包含(included)”的其它形式，并非限制性的。
本文中使用的各个部分的标题仅作为组织的目的而不应理解为限制所述主题。出于任何目的，将本申请引用的包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文在内的全部文件或文件的一部分的全部内容明确地引入本文作为参考。
定义 除非提供特别的定义，本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学中使用的命名法以及其中的实验操作和技术是本领域公知的。标准的化学符号与其所代表的全名是可互换使用的。因此，例如，可以理解术语“氢”和“H”具有相同的含义。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和输送以及患者的治疗。标准工艺可用于重组DNA、寡核苷酸的合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。例如可根据制造商的说明书使用试剂盒或根据本领域中通常的方法或本文所述的方法完成反应和纯化。通常可根据本领域公知的常规方法以及贯穿本说明书中引用和讨论的各种一般参考文献和具体参考文献中所述的方法进行上述工艺和操作。参见例如，Sambrook et al.Molecular CloningA Laboratory Manual(分子克隆实验室手册)(2d ed.，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1989))，出于任何目的引入其作为参考。
除非另外清楚地说明，在本文中使用的以下术语定义如下。
术语“选择性结合化合物”指选择性地结合一种或多种靶的任何部分的化合物。
术语“选择性TPO受体结合化合物”指选择性结合TPO受体的任何部分的化合物。
术语“选择性结合”指选择性结合化合物结合靶受体的亲和力大于其结合非靶受体的亲和力的能力。在某些实施方案中，特异性结合是指对靶的亲和力至少比对非靶的亲和力高10、50、100、250、500、或1000倍。
术语“靶受体”指能够被选择性结合化合物结合的受体或受体的一部分。在某些实施方案中，靶受体是TPO受体。
术语“调节剂”指改变或引发活性的化合物。例如，与不存在调节剂时活性量值相比，调节剂可以引起分子某些活性的量值的增加或减少。在某些实施方案中，调剂剂是降低一种或多种活性量值的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂完全抑制了一种或多种生物活性。在某些实施方案中，调剂剂是提高至少一种活性的量值的活化剂。在某些实施方案中，调节剂的存在引起在没有调节剂时并不存在的活性。
术语“选择性调节剂”指可以选择性调节靶活性的化合物。
术语“选择性TPO调节剂”指选择性调节至少一种TPO活性的化合物。术语选择性TPO调节剂包括但不限于“TPO模拟物”，所述TPO模拟物指其存在引起至少一种TPO活性的化合物。
术语“选择性调节”指与调节非靶活性相比，选择性调节剂更高程度地调节靶活性的能力。
术语“靶活性”指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性的靶活性包括但不限于结合亲和力；信号转导；酶活性；一种或多种基因的转录；包括但不限于祖细胞的细胞的增殖和/或分化；血小板的产生；以及疾病或疾病状态症状的减轻。
术语“TPO活性”指由TPO的存在直接或间接产生的生物活性。示例性的TPO活性包括但不限于祖细胞的增殖和/或分化产生血小板、血细胞生成、神经胶质细胞的生长和/或发育、神经细胞的修复以及血小板减少症的缓解。
术语“血小板减少症”指其中患者血液中的血小板的浓度低于对健康患者而言被认为正常的血小板浓度的疾病状态。在某些实施方案中，血小板减少症指血小板计数低于450,000、400,000、350,000、300,000、250,000、200,000、150,000、140,000、130,000、120,000、110,000、100,000、75,000或50,000血小板每微升血液。
术语“受体介导的活性”指由配体和受体结合直接或者间接产生的任何生物活性。
术语“激动剂”指这样的化合物，其存在导致受体产生的生物活性与天然存在的配体使受体产生的生物活性相同。
术语“部分激动剂”指这样的化合物，其存在导致受体产生的生物活性与天然存在的配体使受体产生的生物活性具有形同的类型，但是量值较低。
术语“拮抗剂”指其存在导致受体生物活性量值降低的化合物。在某些实施方案中，拮抗药的存在导致受体生物活性的完全抑制。
术语“脂族基”，单独地或结合地，指含有至少一个碳原子的直链或支链。脂族基包括烷基、烯基以及炔基。在某些实施方案中，脂族基是任选取代的。脂族基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基等，其中的每一基团可任选地被取代。在此使用的脂族基不包括环基团。
术语“烷基”，单独地或结合地，指完全饱和的脂族基。在某些实施方案中，烷基可任选地被取代。在某些实施方案中，烷基含有1至20个碳原子(无论在本文中何时出现，诸如“1至20”或“C1-C20”的数字范围都指在给定范围内的每一整数；例如，“C1-C20烷基”表示仅含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并且包含20个碳原子的烷基基团)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。
术语“烯基”，单独地或结合地，指含有一个或多个碳-碳双键的脂族基。在某些实施方案中，烯基可任选地被取代。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
术语“炔基”，单独地或结合地，指含有一个或多个碳-碳三键的脂族基。在某些实施方案中，炔基可任选地被取代。烯基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“卤代脂族基”，单独地或结合地，指其中至少一个氢原子被卤素原子取代的脂族基。在两个或多个氢原子被卤素原子取代的某些实施方案中，这些卤素原子都是相同的。在某些这样的实施方案中，这些卤素原子不全是相同的。卤代脂族基包括卤代烷基、卤代烯基以及卤代炔基。在某些实施方案中，除氢原子/卤素原子取代之外，卤代脂族基是任选取代的。术语“卤代脂族基”还包括脂族基的所有氢原子均被卤素原子取代的全卤代脂族基。全卤代脂族基的实例包括三氯甲基、五氯乙基等。
术语“杂脂族基”，单独地或结合地，指包含脂族基和一个或多个杂原子的基团。某些杂脂族基是酰基脂族基，其中一个或多个杂原子不在脂族基的链上。杂脂族基包括杂烷基包括但不限于酰基烷基；杂烯基，包括但不限于酰基烯基；以及杂原子炔基，包括但不限于酰基炔基)。杂脂族基的实例包括但不限于CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2CH2-、CH3OCH2CH2-、CH3NHCH2-等。在某些实施方案中，杂脂族基任选地被取代。
术语“杂卤代脂族基”指其中至少一个氢原子被卤素原子取代的杂脂族基。杂卤代脂族基包括杂卤代烷基、杂原子卤代烯基以及杂原子卤代炔基。在某些实施方案中，杂卤代脂族基任选地被取代。
术语“烯烃”指C＝C键。术语＂共同形成烯烃＂指两个基团键合在相同的碳原子上并且该两个基团中的一个为＝C而该两个基团中的另外一个不存在的情况。例如，如果在如下结构中的R′和R＂共同形成烯烃
所得结构为
其中R″′和R＂＂代表氢。烯烃可任选地被取代，在这种情况下上述的R″′和R＂＂独立地选自氢和任选的取代基。
术语“碳环”指具有共价闭合环的基团，其中形成所述环的每一原子均是碳原子。可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或多于9个碳原子形成碳环。碳环可以是任选取代的。
术语“杂环”指含有共价闭合的环的基团，其中形成环的至少一个原子是碳原子且形成环的至少一个原子是杂原子。杂环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者多于9个的原子组成。任何数目的那些原子可以是杂原子(即，杂环可包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者多于9个杂原子)。在本文中，只要在杂环中标明碳原子数目(例如，C1-C6杂环)，在该环中必须存在至少一个其它原子(杂原子)。如“C1-C6杂环”的标示仅指环中碳原子的数目而不是环上所有原子的数目。应理解，杂环在环上包含另外的杂原子。在包含两个或多个杂原子的杂环中，该两个或多个杂原子可以相同或不同。杂环可以被任选地取代。能够在杂原子处结合至杂环或者经碳原子结合至杂环。杂环的实例包括但不限于如下

其中D、E、F和G表示杂原子。D、E、F和G的任一个可以和另外一个相同或者不同。
术语“杂原子”指除了碳或氢之外的原子。杂原子通常独立选自氧原子、硫原子、氮原子和磷原子，但不仅限于这些原子。在存在两个或多个杂原子的实施方案中，该两个或多个杂原子可以全部相同，或者该两个或多个杂原子的某些或全部可以不相同。
术语“芳香的”指包含具有离域π-电子体系的共价闭合平面环的基团，所述体系中含有4n+2个π电子，其中n为整数。芳香环可以由5个、6个、7个、8个、9个或者多于9个的原子形成。芳香族化合物可被任选地取代。芳香基团的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基和茚满基。术语芳香的包括，例如，苯型基团，通过形成环的一个碳原子连结，并任选地带有一个或多个选自以下的取代基芳基、杂芳基、环烷基、非芳香杂环、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基或三氟甲基。在某些实施方案中，芳基的对位、间位和/或邻位中的一个或多个位置被取代。包含取代基的芳基的实例包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟甲基苯基、(三氟甲基)苯基、烷氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基以及4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基。
术语“芳基”指形成环的每个原子均为碳原子的芳香环。芳基可以由5个、6个、7个、8个、9个或者多于9个的碳原子形成。芳基基团可被任选地取代。
术语“杂芳基”指芳香杂环。杂芳基环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者多于9个的原子形成。杂芳基可被任选地取代。杂芳基团的实例包括但不限于含有一个氧或硫原子或者多至4个氮原子，或者由一个氧或硫原子和多至两个氮原子的结合的芳香C3-C8杂环基团及其取代的以及苯并和吡啶稠合的衍生物，例如，通过形成环的一个碳原子连接。在某些实施方案中，杂芳基可任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基或三氟甲基。杂芳基团的实例包括但不限于下列化合物的未被取代的和一取代或二取代的衍生物呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、吩噁唑、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉或喹喔啉。在某些实施方案中，取代基为卤素，羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基。
术语“非芳香环”指含有非芳香的共价闭合的环的基团。
术语“脂环”指包含成环的每个原子均为碳原子的非芳香环的基团。脂环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者多于9个的碳原子形成。在某些实施方案中，脂环被任选地取代。在某些实施方案中，脂环包含一个或多个不饱和键。脂环包括环烷基、环烯基和环炔基。脂环的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、环庚烯。在某些实施方案中，脂环被任选取代。
术语“非芳香杂环”指包含非芳香环的基团，其中形成环的一个或多个原子是杂原子。非芳香杂环可以由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者多于9个的原子形成。非芳香杂环可任选地被取代。在某些实施方案中，非芳香杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基基团，例如，含氧和含硫的基团。非芳香杂环的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫酰亚胺(cyclic thioimide)、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、丁二酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊烯(dithiole)、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷二酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。
术语“芳基烷基”指包含与芳基基团结合的烷基基团的基团。
术语“环”指任何共价的闭合结构。环包括，例如，碳环(例如，芳基和脂环)、杂环(例如，杂芳基和非芳香杂环)、芳族化合物(例如，芳基和杂芳基)和非芳族化合物(例如，脂环和非芳香杂环)。环可任选地被取代。环可以形成环体系的部分。
术语“环体系”指两个或多个环，其中两个或多个所述环是稠合的。术语“稠合的”指两个或多个环共享一个或多个键的结构。术语“不存在”指不存在于结构中的基团。例如，在结构

中，其中在某些情况下，X为N，如果X为N，则R′或R＂中的一个不存在，表示只有3个基团与N结合。
术语“羧酸生物电子等排体”指生物学上等价于羧酸的基团。例如，羧酸电子等排体包括但不限于四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮和1-氧代-2，4-二唑烷(diazolidine)-3，5-二酮。在某些实施方案中，羧酸生物电子等排体包含如下结构
其中A、B和C各自独立地选自O、S和N。
术语“间隔基”指以期望数量的原子使两个或多个基团彼此分隔的原子或原子团。例如，在某些实施方案中，期望以1个、2个、3个、4个、5个、6个或者多于6个的原子分隔两个或多个基团。在这些实施方案中，可使用任何原子或原子团以期望的原子数分隔那些基团。在某些实施方案中，间隔基是任选取代的。在某些实施方案中，间隔基包含脂环。在某些实施方案中，间隔基包含作为环的一部分的原子。
仅出于示例性说明的目的，并不限制上述定义，提供了一些间隔基的实例。1-原子间隔基的实例包括但不限于如下结构
其中A和B表示被以期望的原子数分隔的基团。2-原子间隔基的实例包括但不限于如下结构
其中A和B表示被以期望的原子数分隔的基团。3-原子间隔基的实例包括但不限于如下结构
其中A和B表示被以期望的原子数分隔的基团。
在某些实施方案中，间隔基在环上分隔原子。例如，在如下结构中

其中Q是1-原子的间隔基，形成的环是含有A、B和Q的三元环，其中Q可以是任选取代的。这样的结构的实例包括但不限于
如果Q是2-原子的间隔基，则形成四元环；如果Q是三原子的间隔基，则形成五元环；如果Q是四原子的间隔基，则形成六元环；如果Q是五原子的间隔基，则形成七元环；如果Q是六原子的间隔基，则形成八元环；等等。在某些实施方案中，环上的间隔基包含环结构，因此间隔基形成的环和间隔基包含的环稠合。例如，参考上述结构，其中Q是含有稠环的3-原子间隔基，其包括但不限于诸如如下结构的结构
其中稠环可以在间隔基的任何键处稠合。这样的稠环可任选取代并且可为杂环或者碳环。
由上述实例中显而易见，间隔基中产生期望的分隔的原子本身可以是基团的一部分。该基团可以是，例如，脂族基、杂脂族基、卤代脂族基、杂卤代脂族基、脂环基，芳基、芳基烷基，杂芳基、非芳香杂环或取代烷基，这些基团均可被任选地取代。因此，术语“1至5个原子的间隔基”指以1、2、3、4、或5个原子分隔两个基团的间隔基，并未说明构成该间隔基的基团的总大小。
术语“连接以形成环”指这样的情况，其中与单个原子键合的或与最终自身键合的数个原子键合的两个原子，均与连接基团键合，使得所得的结构形成环。该所得的环包含上述的两个原子、先前连接在两个原子上的原子以及连接物。例如，如果如下的A和B“连接以形成环”
所得环包括A、B、与A和B均结合的碳原子以及连接基团。除非另外说明，连接基团可为任意长度并且可以是任选取代的。参照以上实例，所得结构包括但不仅限于

等。
在某些实施方案中，连接以形成环的两个原子并不连接于相同的原子。例如，如果如下的A和B连接以形成环

则所得环包括A、B、连接了A和B的3个碳原子以及连接基团。所得结构的实例包括但不限于

等。
单独出现并且不带数字标记的取代基“R”指选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和非芳香杂环(通过环碳键合)。
术语“O-羧基”指式RC(＝O)O-的基团。
术语“C-羧基”指式-C(＝O)OR的基团。
术语“乙酰基”指式-C(＝O)CH3的基团。
术语“三卤代甲磺酰基”指式X3CS(＝O)2-的基团，其中X是卤素。
术语“氰基”指式-CN的基团。
术语“异氰酸根合”指式-NCO的基团。
术语“硫氰酸根合”指式-CNS的基团。
术语“异硫氰酸根合”指式-NCS的基团。
术语“磺酰基”指式-S(＝O)-R的基团。
术语“S-磺酰氨基”指式-S(＝O)2NR的基团。
术语“N-磺酰氨基”指式RS(＝O)2NH-的基团。
术语“三卤代甲磺酰氨基”指式X3CS(＝O)2N’-的基团 术语“O-氨基甲酰”指式-OC(＝O)-NR的基团。
术语“N-氨基甲酰”指式ROC(＝O)NH-的基团。
术语“O-硫代氨基甲酰”指式-OC(＝S)-NR的基团。
术语“N-硫代氨基甲酰”指式ROC(＝S)NH-的基团。
术语“C-酰氨基”指式-C(＝O)-NR2的基团。
术语“N-酰氨基”指式RC(＝O)NH-的基团。
术语“酯”指具有式-(R)n-COOR′的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)或非芳族杂环(通过环碳键合)，其中n是0或1。
术语“酰胺”指具有式-(R)n-C(O)NHR′或-(R)n-NHC(O)R′的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)或杂脂环基(通过环碳键合)，其中n是0或1。在某些实施方案中，酰胺可以是氨基酸或肽。
术语“胺”、“羟基”以及“羧基”包含已被酯化或酰胺化的这些基团。用于实现酯化和酰胺化的操作和具体的基团是本领域技术人员所公知的并且能够容易地在诸如Greene and Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999的参考文献中找到，在此将其全部内容引入作为参考。
除非另外说明，术语“任选取代的”指这样的基团，其中没有氢原子或者一个或多于一个的氢原子被一个或多个单独地且独立地选自以下的基团所取代烷基、杂烷基、卤代烷基、杂卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、非芳族杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰、N-氨基甲酰、O-硫代氨基甲酰、N-硫代氨基甲酰、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基和包括单取代和二取代的氨基基团以及被保护的氨基基团的衍生物在内的氨基。本领域技术人员已知并且可以从诸如上述的Greene and Wuts的参考文献中找到这样的保护衍生物(以及可以形成这样的保护衍生物的保护基)。在其中两个或多个氢原子被取代的实施方案中，取代基基团可以连接以形成环。
术语“基本上纯的”意思是目标物质(例如化合物)是所存在的优势物质(即基于摩尔数，在组合物中其高于其它任何个别物质)。在某些实施方案中，基本上纯的部分是组合物，其中目标物质构成所存在的全部物质的至少约50％(基于摩尔数)。在某些实施方案中，基本上纯的组合物包括如下组合物，其中目标物质构成存在于该组合物中的全部物质的大于约80％、85％、90％、95％或99％。在某些实施方案中，将目标物质纯化至基本同质(通过常规方法在组合物中检测不出污染物)，其中组合物基本上由单一物质组成。
术语“组织选择性的”指化合物在一组织中比在另一组织中以较高或较低程度调节生物活性的能力。在不同组织中的生物活性可以是相同的或不同的。可以通过相同类型的靶受体调节不同组织中的生物活性。例如，在某些实施方案中，组织选择性的化合物可以在一组织中调节受体介导的生物活性而在另一组织类型中不能调节受体介导的生物活性，或以较低程度调节受体介导的生物活性。
术语“监测”指观察效果或观察任何效果的不存在。在某些实施方案中，在将细胞与本发明化合物接触后监测所述细胞。可监测的效果的实例包括但不限于在细胞表型、细胞增殖、受体活性的变化或者受体与已知与受体结合的化合物间的相互作用。
术语“细胞表型”指细胞的物理或生物特性。构成表型的特性的实例包括但不限于细胞大小、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、细胞凋亡(细胞死亡)或代谢营养物的利用(如葡萄糖摄取)。使用本领域已知的技术易于监测细胞显型中的某些变化或不存在变化。
术语“细胞增殖”指细胞分裂的速度。在某些实施方案中，细胞原位处于生物体中。在某些实施方案中，细胞在容器中体外生长。本领域技术人员可以对容器中生长的细胞数量进行定量(例如使用显微镜或通过使用测量合适培养基中细胞密度的实验室装置对确定区域内的细胞进行计数)。本领域的技术人员能够通过两次或多次确定细胞数目来计算细胞增殖。
术语“接触”指使两种或多种物质充分靠近至它们可以相互作用。在某些实施方案中，接触能够在诸如试管、petri培养皿等的容器中实现。在某些实施方案中，接触可以在其它物质存在下进行。在某些实施方案中，接触可以在细胞存在下进行。在某些这样的实施方案中，被接触的一种或多种物质可以在细胞内。细胞可以是存活的或死亡的。细胞可以是完整的或不完整的。
某些TPO化合物 调节一种或多种TPO活性和/或与TPO受体结合的某些化合物影响健康状况。某些这样的化合物用于治疗任意种类的疾病或疾病状态。
在某些实施方案中，本发明提供了制备选择性TPO调节剂和/或选择性TPO受体的结合剂的方法。在某些实施方案中，选择性TPO调节剂为激动剂；部分激动剂和/或TPO受体的拮抗剂。在某些实施方案中，这些化合物如本文所述或如以下文献所述于2005年10月21日提交且标题为“THROMBOPOIETIN ACTIVITY MODULATING COMPOUNDS ANDMETHODS(血小板生成素活性调节的化合物和方法)”的美国申请第11/256,572号；于2003年6月6日提交且标题为“THROMBOPOIETINMIMETICS(血小板生成素模拟物)”的WO 03/103686A1以及于2000年9月22日提交且标题为“THROMBOPOIETIN MIMETICS(血小板生成素模拟物)”的WO 01/21180，出于任何目的在此全部引入每一文献。
在某些实施方案中，本发明提供了制备选择性TPO调节剂和/或选择性TPO受体的结合剂的化合物。在某些实施方案中，选择性TPO调节剂为激动剂；部分激动剂和/或TPO受体的拮抗剂。在某些实施方案中、用于制备选择性TPO调节剂和/或选择性TPO受体的结合剂的化合物为合成路线中的中间体。
在某些实施方案中，本发明提供了制备通式II、III或IV的化合物或其药物可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法
在某些实施方案中，本发明提供了可用于制备通式I、II和/或III的化合物的中间体。
在某些实施方案中，R1选自氢、CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸生物电子等排体。在其中R1为羧酸生物电子等排体的某些实施方案中，R1选自四唑、NHSO2R15、OC(S)NR10R11、SC(O)NR10R11、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮和1-氧代-2，4-二唑烷-3，5-二酮。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地选自氢、OR12、NR12R13、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基、(CH2)mR14、任选取代的环和不存在。在某些这样的实施方案中，R2和R3各自独立地选自任选取代的C1-C4烷基，任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实施方案中，R2和R3共同形成任选取代的烯烃。在某些实施方案中，R2和R3连接以形成任选取代的C3-C8的环。在某些这样的实施方案中，R2和R3连接以形成任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的芳香环或任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中、R2和R3连接以形成任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环或任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R2和R3连接以形成任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2和R3连接以形成任选取代的芳基。在某些实施方案中，R2和R3连接以形成芳基。
在某些实施方案中，R4选自氢、F、Cl、Br、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环；在某些这样的实施方案中，R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基和任选取代的C1-C4杂烷基。
在某些实施方案中，R5选自氢、OR10、SR10、NHR11和CO2H； 在某些实施方案中，R6选自氢、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环。在某些这样的实施方案中、R6选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基和任选取代的C1-C4杂烷基。在某些实施方案中，R6选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R6选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环以及任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R6选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R6选自任选取代的芳基。在某些实施方案中，R6为芳基。
在某些实施方案中，R7选自氢、任选取代的C1-C8脂族基、任选取代的C1-C8卤代脂族基、任选取代的C1-C8杂脂族基、任选取代的C1-C8杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14。在某些这样的实施方案中，R7选自任选取代的C1-C8烷基、任选取代的C1-C8卤代烷基、任选取代的C1-C8杂烷基和任选取代的C1-C8杂卤代烷基。在某些实施方案中，R7选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及可任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R7选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环和任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R7选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R7选自任选取代的芳基。在某些这样的实施方案中，R7选自可任选地与一个或多个其他环稠合的芳香环。在某些实施方案中，R7是芳基。在某些实施方案中，R7是任选取代的苯环。
在某些实施方案中，R8和R9各自独立地选自氢、F、Cl、Br、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基、任选取代的C1-C4杂卤代脂族基和任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R8和/或R9独立选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基和任选取代的C1-C4杂卤代烷基。在某些实施方案中，R8和/或R9选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R8和/或R9选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环和任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R8和/或R9选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R8和/或R9选自任选取代的芳基。在某些实施方案中，R8和/或R9是芳基。
在某些实施方案中，R10选自氢、保护基、任选取代的C1-C4脂族基(例如，甲基)、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基(例如，-CH2OCH3)和任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R10选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基、任选取代的C1-C4杂烷基和任选取代的C1-C4杂卤代烷基。在某些实施方案中，R10选自任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R10选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R10选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环和任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R10选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R10选自任选取代的芳基。在某些实施方案中，R10是芳基。
在某些实施方案中，R11选自氢、SO2R15、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基、任选取代的C1-C4杂卤代脂族基和任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R11选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基，任选取代的C1-C4杂烷基和任选取代的C1-C4杂卤代烷基。在某些实施方案中，R11选自任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R11选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R11选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环和任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R11选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R11选自任选取代的芳基。在某些实施方案中，R11是芳基。
在某些实施方案中，R12和R13各自独立选自氢、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基、任选取代的C1-C4杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14。在某些这样的实施方案中，R12和/或R13独立选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4卤代烷基，任选取代的C1-C4杂烷基和任选取代的C1-C4杂卤代烷基。在某些实施方案中，R12和/或R13选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R12和/或R13选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环和任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R12和/或R13选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R12和/或R13选自任选取代的芳基。在某些实施方案中，R12和/或R13是芳基。在某些实施方案中，R12或R13中的一个为环且R12和R13中另一个为氢。
在某些实施方案中，R12和R13连接以形成任选取代的C2-C8杂环。在某些实施方案中，R12和R13连接以形成任选取代的C2-C8杂芳基。在某些实施方案中、R12和R13连接以形成任选取代的C2-C8非芳香杂环。
在某些实施方案中，R14选自任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R14选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R14选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环和任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R14选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R14选自任选取代的芳基。在某些实施方案中，R14是芳基。
在某些实施方案中，R15选自氢、任选取代的C1-C3脂族基、任选取代的C1-C3卤代脂族基和任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R15独立选自任选取代的C1-C3烷基和任选取代的C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R15是任选取代的芳基。在某些实施方案中，R15选自烷基、卤代烷基、脂环和芳基。在某些实施方案中，R15选自任选取代的环。在某些这样的实施方案中，R15选自任选取代的碳环、任选取代的杂环和任选取代的芳香环及任选取代的非芳香环。在某些这样的实施方案中，R15选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环和任选取代的非芳香杂环。在某些实施方案中，R15选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R15选自任选取代的芳基。在某些实施方案中，R15是芳基。
在某些实施方案中，Y是1、2、3、4、5、7或8个原子的间隔基。在某些实施方案中，Y是1-4个原子的间隔基，其选自任选取代的C1-C6脂族基和任选取代的C1-C6杂脂族基。在某些这样的实施方案中，Y是1-4原子的间隔基，其选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代C2-C6杂烯基。
在某些实施方案中，Y是包含环的1-4个原子的间隔基。在某些这样的实施方案中，Y选自任选取代的苯基、任选取代的单环杂芳基、任选取代的C3-C5杂环以及包括但不限于任选取代的环烷基和任选取代的环烯基在内的任选取代的脂环。
在某些实施方案中，Y是2-6个原子的间隔基，其包含(1)环，其选自任选取代的苯基、任选取代的单环杂芳基、任选取代的C3-C5杂环和任选取代的脂环以及(2)1-4个原子，其选自任选取代的C1-C6脂族基和任选取代的C1-C6杂脂族基。
在某些实施方案中，Y不是定向以形成二氢吡唑的-N＝CR6-。因此，在这样的实施方案中，包含Y的环不可能为
在某些实施方案中，Y选自

和
在某些实施方案中，Q选自O和S。
在某些实施方案中，X选自O、S、NR10和CR10R10； 在某些实施方案中，Z是1-5原子的间隔基。在某些实施方案中，Z是2-5原子的间隔基，其选自任选取代的C6-C10芳基和任选取代的C1-C8杂芳基。在某些实施方案中，Z是1-5原子的间隔基，其选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6卤代烯基、任选取代的C2-C6炔基和任选取代的C2-C6杂烷基。
在某些实施方案中，m是0、1或2。
在某些实施方案中，n是0或1。在其中n是0的实施方案中，如果适合的话，R1直接与Z结合且R2和/或R3不存在。例如，如果Z是苯环且n是0，则R1直接与苯环结合且R1和R2均不存在。
在其中存在两个或多个特定基团的实施方案中，所述两个或多个特定基团的特征(identity)是独立选择的，并因此其可以彼此相同或不同。例如，本文中的某些化合物包含两个或多个R14基团。这两个或多个R14基团的特征是各自独立选择的。因此，在某些实施方案中，这些R14基团全部彼此相同；在某些实施方案中，这些R14基团全部彼此不同；而在某些实施方案中，某些R14基团彼此相同，某些彼此不同。该独立选择应用于在化合物中出现多于一次的任何基团。
本领域的普通技术人员可以认识到，可以缩小上述每个基团的可能特征的完整列表(所有R基团、Y、Q、Z、m和n)以提供可能特征的较短的列表。例如，由于在某些实施方案中R1选自氢、CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸生物电子等排体，应理解在某些实施方案中，R1可以选自CO2R10、CONR10R11和SO3R10，因为每一种可能的特征均包括在较长的可能特征的列表中。本领域普通技术人员还可以认识到，范围较宽泛的术语包括范围较窄的术语的组合，所述范围较窄的术语可被代替和选择。例如，在某些实施方案中，R2选自任选取代的C1-C4脂族基。因为脂族基包括但不限于烷基和烯，在某些实施方案中，R2可选自任选取代的C1-C4烷基和任选取代的C1-C4烯基。类似地，在某些实施方案中，R2选自任选取代的C2-C3烷基和任选取代的C2-C4烯基，因为烷基和烯基包括在C1-C4脂族基的定义中。
本领域普通技术人员还可以理解，可以以任何组合的形式选择以上列出的基团。例如，在某些实施方案中，R1选自氢、CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸生物电子等排体；且R2选自氢、OR12、NR12R13、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基、(CH2)mR14、任选取代的环和不存在。因此，在某些实施方案中，R1可以选自氢和CO2R10；且同时，R2可选自氢、OR12、NR12R13以及任选取代的C1-C4脂族基，因为该可能特征的列表包括在此前的可能特征的列表中。本文中的所有基团均可采用这样的组合选择。
在某些实施方案中，具有通式I、II或III的化合物是选择性TPO调节剂。在某些实施方案中，具有通式I、II或III的化合物是选择性TPO受体激动剂。在某些实施方案中，具有通式I、II或III的化合物是选择性TPO受体拮抗剂。在某些实施方案中，具有通式I、II或III的化合物是选择性TPO受体部分激动剂。在某些实施方案中，具有通式I、II或III的化合物是组织特异性的选择性TPO调节剂。在某些实施方案中，具有通式I、II或III的化合物是选择性TPO受体结合化合物。在某些实施方案中，具有通式I、II或III的化合物是TPO模拟物。
在某些实施方案中，本发明提供了包括但不限于以下化合物及任一这些化合物的药物可接受的盐、酯、酰胺或前药的制备方法 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物101)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物102)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物103)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物104)； 3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物105)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-4-羧酸(化合物106)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸(化合物107)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-乙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸(化合物108)； 3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物109)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物110)； 3’-[N’-(1-苄基-5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物111)； 3’-[N’-(1-苄基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物112)； 3’-[N’-(1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物113)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸(化合物114)； 3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物115)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物116)； 3’-{N’-[1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物117)； 3’-{N’-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物118)； 3’-{N’-[3-(3，4-二甲基-苯基)-4-氧代-2-硫代-噻唑-5-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物119)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-乙丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物120)； 3’-{N’-[1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物121)； 3’-{N’-[1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物122)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物123)； 3’-{N’-[1-(4-丁基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物124)； 3’-(N’-[1-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物125)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-1-间-甲苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物126)； 3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物127)； 3’-[N’-(1-苄基-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物128)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物129)； 3’-{N’-[5-氯-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物130)； 3’-{N’-[6-氯-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物131)； 3’-{N’-[5-氟-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物132)； 3’-{N’-[5-甲氧基-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物133)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物134)； 3’-{N’-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物135)； 3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物136)； 3’-{N’-[1-(4-丙基-苯基)-6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物137)； (±)-2’-羟基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基}-肼基)-联苯-3-羧酸(化合物138)； (±)-2’-羟基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-苯基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基}-肼基)-联苯-3-羧酸(化合物139)； 2’-羟基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基}-肼基)-联苯-3-羧酸(化合物140)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物141)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物142)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-氟-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物143)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物144)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物145)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物146)； 3’-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物147)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物148)； 5-(4-{N’-[4-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物149)； 3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯基)-丙烯酸(化合物150)； 1-(3，4-二甲基-苯基)-3-{[2-羟基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷基-5-亚基甲基)-苯基]-亚肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(化合物151)； 1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-3-{[2-羟基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷基-5-亚基甲基)-苯基]-亚肼基}-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(化合物152)； 5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物153)； 3’-{N’-[5-氯-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物154)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-甲硫基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物155)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物156)； (±)-2’-羟基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基}-肼基)-联苯-3-羧酸(化合物157)； 3’-{N’-[5-氟-1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物158)； 2’-羟基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-甲基-乙基)-苯基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基}-肼基)-联苯-3-羧酸(化合物159)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物160)； 3’-{N’-[6-氟-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物161)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-5-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物162)； 3’-{N’-[6-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物163)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-5-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物164)； 3’-{N’-[4，5-二氟-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物165)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-1-哌啶-4-基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物166)； 3’-{N’-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物167)； 2’-羟基-3’-[N’-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物168)； 3’-[N’-(1-环戊基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物169)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物170)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物171)； 3’-[N’-(6-氟-2-氧代-1-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物172)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物173)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物174)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-4-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物175)； 5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-4-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物176)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-6-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物177)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4，5-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物178)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-3-甲基-联苯-4-羧酸(化合物179)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-肼基}-2-氟-2’-羟基-联苯-4-羧酸(化合物180)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-肼基}-4-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物181)； 5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-4-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物182)； 3-[(3’-羧基-2-羟基-联苯-3-基)-亚肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物183)； 3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羟基-联苯-3-基)-亚肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物184)； 3-[(3’-羧基-4’-氟-2-羟基-联苯-3-基)-亚肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物185)； 3-[(3’-羧基-5-氯-4’-氟-2-羟基-联苯-3-基)-亚肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物186)； 3’-{N’-[1-(2-氰基-噻吩-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物187)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-3-基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物188)； 3-[(3’-羧基-2-羟基-联苯-3-基)-亚肼基]-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲基酯(化合物189)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-氰基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物190)； 5’-氯-3’-{N’-[6-氰基-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-4-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物191)； 3’-{N’-[6-氰基-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-4-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物192)； (±)-1-(3.4-二甲基-苯基)-3-{[2-羟基-3’-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-联苯-3-基]-亚肼基}-6-甲磺酰基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(化合物193)； 3’-{N’-[6-氰基-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物194)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-硝基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物195)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲磺酰基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物196)； 3’-{N’-[6-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物197)； 3’-{N’-[1-(5-氰基-吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物198)； 3’-[N’-(1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物199)； 3’-[N’-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物200)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物201)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-1-噻吩-2-基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物202)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物203)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物204)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物205)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物206)； 3’-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物207)； 3’-{N’-[5，7-二氟-1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物208)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物209)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-乙基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物210)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物211)； 3’-{N’-[5-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物212)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6，7-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物213)； 2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-4-基)-2-甲基-丙酸(化合物214)； (-)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸(化合物215)和 (+)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸(化合物215a)； (±)-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-5’-甲基-联苯-4-基)-丙酸(化合物216)； (±)-2-(3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-5’-氟-2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸(化合物217)； 5-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物218)； 5-(4-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-5，7-二氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物219)； 5-(4-{N’-[5，7-二氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物220)； 5-(3-羟基-4-{N’-[1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物221)； 5-(3-羟基-4-{N’-[1-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-5，7-二氟-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物222)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1.2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-5’-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物223)； 5’-氯-3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物224)； 3′_{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-5’-甲基-联苯-3-羧酸(化合物225)； 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物226)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-3-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物227)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物228)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-5’-氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物229)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物230)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-4，5’-二氟-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物231)； 4，5’-二氟-2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-6-三氟甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物232)； 3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物233)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物234)； 3’-{N’-[1-(4-氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物235)； 3’-{N’-[1-(3，5-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物236)； 3’-{N’-[1-(3，4-甲氧基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物237)； 3’-{N’-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物238)； 5’-氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物239)； 4，5’-二氟-3’-{N’-[1-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物240)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物241)； 2’-羟基-3’-{N’-[1-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-3-羧酸(化合物242)； 3’-{N’-[1-(4-环己基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物243)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-2-基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物244)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-1-吡啶-3-基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物245)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物246)； 3’-{N’-[1-(4-乙基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物247)； 3-[(3’-羧基-2-羟基-联苯-3-基)-亚肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧-2，3-二氢-1-H-吲哚-5-羧酸甲基酯(化合物248)； 3’-{N’-[1-(3-氯-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物249)； 5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯亚甲基)-噻唑烷基-2，4-二酮(化合物250)； 2’-羟基-3’-(N’-{2-氧代-1-[4-(4，4，4-三氟-丁基)-苯基]-1，2-二氢-吲哚-3-亚基}-肼基)-联苯-3-羧酸(化合物251)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物252)； 3’-{N’-[1-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物253)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-4-羧酸(化合物254)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-溴-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物255)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-氟-2’-羟基-联苯-4-羧酸(化合物256)； 3’-{N’-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物257)； 3’-{N’-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物258)； 3’-{N’-[1-(3，5-二氯-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物259)； 3-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物260)； 3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-丙烯酸(化合物261)； 2’-羟基-3’-[N’-(2-氧代-7-苯基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基)-肼基]-联苯-3-羧酸(化合物262)； 3’-{N’-[1-(3，4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲氧基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物263)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-6-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物264)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物265)； 3’-{N’-[1-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物266)； 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基-苯基)-6-苯基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物267)； 3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物268)； 3’-{N’-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物269)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物270)； 3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物271)； 3’-{N’-[1-(3-三氟甲基-苯基)-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物272)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-5’-氯-4-氟-联苯-3-羧酸(化合物273)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-4-氟-联苯-3-羧酸(化合物274)； 3’-{N’-[6-氯-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物275)； 3’-{N’-[5-氟-2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物276)； 3’-{N’-[5-氰基-1-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物277)； 3’-{N’-[6-氯-1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物278)； 4-氟-3’-{N’-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物279)； 3’-{N’-[1-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基-联苯-3-羧酸(化合物280)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-4-氟-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯]-4-氟-3-羧酸(化合物281)； 3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物282)； 3’-{N’-[1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-2-氟-3-羧酸(化合物283)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-2-羟基-3-羧酸(化合物284)； 3’-{N’-[1-(3-甲氧乙酰苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物285)； 3’-{N’-[1-(3-M甲氧乙酰苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物286)； 3’-{N’-[7-氮杂-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物287)； 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-1，2-二氢吲哚-6-三氟甲基-3-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-(2-甲基-2-丙酸)(化合物288)； 3’-{N’-[1，3-N，N-二甲基巴比妥(barbitur)-5-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物289)； 3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基苄基)-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物290)； 3’-{N’-[1-N-(4-甲基苄基)-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物291)； 3’-{N’-[1-N-苄基-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物292)； 3’-{N’-[1-N-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物293)； 3’-{N’-[1-N-(3-三氟甲基苯基)-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物294)； 3’-{N’-[1-N-(3，5-二甲基苯基)-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物295)； 3’-{N’-[1-N-苯基-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物296)； 3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2，8-二氧杂环戊烯-1，2，7，8-四氢异喹啉-7-亚基]肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸(化合物297)； 3’-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2’-氟联苯-3-羧酸(化合物298)； 3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2-羟基苯基)-2(Z)-丙烯酸(化合物299)； 3-(3-{N’-[1-N-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2-羟基苯基)-2(Z)-丙烯酸(化合物300)； 5-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-4-氟-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2-羟基苯亚甲基)噻唑烷基-2，4-二酮(化合物301)； 2-氯-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯基)-2-丙烯酸(化合物302)； 2-乙基-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯基)-2-丙烯酸(化合物303)； 1-N-甲基-5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯亚甲基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物304)； 5-(4-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯亚甲基)-1，3-二唑烷-2，4-二酮(化合物305)； 2-氟-3-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯基)-2-丙烯酸(化合物306)； (±)-2-甲氧基-3-(4-(N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯基)丙烯酸(化合物307)； 4-(3-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-2-羟基苯基)丁酸(化合物308)； 3-(2-{N’-[1-(3，5-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯氧基)丙酸(化合物309)； 4-(4-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢吲哚-3-亚基]肼基}-3-羟基苯基)丁酸(化合物310)；这些化合物的结构和NMR数据可以在USSN 11/256,572中找到。
本发明的某些化合物可作为包括光学异构体的立体异构体形式存在。本公开内容旨在包括所有的立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物以及可以通过本领域公知的方法分离的单独的对映异构体或可以通过本领域公知的、设计为相对于另一个对映异构体主要生成一个对映异构体的合成方案而排除的单独的对映异构体。
某些合成方法 方案I
在方案I的某些实施方案中，W是卤素。在某些这样实施方案中，方案I的方法开始于用HCl中的亚硝酸钠处理卤素取代的氨基苯基(1)，例如6-溴-4-氨基酚，接着用氧代的含氮杂环，例如氧化吲哚(2)(例如6-(三氟甲基)-1-(3，5-二甲基苯基)氧化吲哚处理。然后所得化合物(IV)能够在金属催化条件下用羧苯基硼酸衍生物(3)，例如3-羧苄基硼酸，处理以提供最终产物(VII)。
在某些实施方案中、W是金属，例如硼酸或者三烷基锡烷。当W是金属时，化合物(1)能够用诸如在HCl中的亚硝酸钠的氧化剂处理，接着用诸如氧化吲哚的含氧的氮杂环(2)处理。然后所得化合物(IV)能够在金属催化条件下用3-卤代苯甲酸衍生物(3)，例如3-溴苯甲酸，处理以提供最终产物(VII)。
在方案1的某些实施方案中，R5是用保护基保护的羟基，所述保护基例如甲基、醋酸根或-CH2OCH3。保护基能够任选地引入到结构(1)的化合物上。或者，保护基可以在转变为被保护的结构(VII)之前引入到结构(IV)的化合物上，然后未被保护的结构(VII)可以通过羟基的去保护而形成。当R5是羟基时，它的保护可以通过本领域公知的方法来实现(例如通过与CH3OCH2Cl的反应)。
本领域的技术人员将认识到，类似的合成方案可以用于合成相似的化合物。在某些实施方案中，本发明提供与本文提供的任何化合物对应的盐。
在某些实施方案中，本发明提供与选择性TPO调节剂对应的盐。在某些实施方案中，本发明提供与选择性TPO受体结合剂对应的盐。在某些实施方案中，通过使化合物与酸反应来获得盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。在某些实施方案中，通过使化合物与碱反应形成诸如以下的盐来获得盐铵盐；碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；有机碱盐，例如胆碱、二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、乙醇胺以及带有诸如精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐。在某些实施方案中，通过使游离酸形式的选择性TPO调节剂或游离酸形式的选择性TPO结合剂与多摩尔当量的诸如二-钠、二-乙醇胺等的碱反应来获得盐。
在某些实施方案中，与本发明的化合物对应的盐选自乙酸盐、铵盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、胆碱酸盐、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、二磷酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、月桂硫酸丙酯(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐(hydrabanine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸酯、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸烟、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、丁三醇胺、三甲基铵盐和戊酸盐。
某些中间体 某些实施方案包含上述合成方法中得到的中间体。在一实施方案中，提供了具有如下结构的中间体
其中W选自卤素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每个RA选自任选取代的C1-C6脂族基；或者两个ORA基团一起组成任选取代的环；RB选自任选取代的C1-C6脂族基、或任选取代的苯基、或任选取代的杂芳基
其中R8和R9如上定义。在一个这样的实施方案中，本发明提供具有如下结构的化合物
在某些实施方案中，这样的化合物可用于制备TPO调节剂的中间体。在某些实施方案中，这样的化合物本身可用作TPO调节剂、TPO模拟物、和/或TPO结合剂。
在某些实施方案中，本发明的化合物的一个或多个碳原子被硅取代。参见例如，WO 03/037905A1；Tacke and Zilch，Endeavour，New Series，10，191-197(1986)；和Bains and Tacke，Curr.Opin.Drug Discov Devel.Jul6(4)526-43(2003)。在某些实施方案中，包含一个或多个硅原子的本发明的化合物具有某些所期望的特性，包括但不限于当其与碳原子未被硅原子取代的相同的化合物相比较时，其在患者中具有更好的稳定性和/或更长的半衰期。
某些检测 在某些实施方案中，本发明的化合物以及用本发明的方法制备的化合物可用于各种检测。例如，荧光素酶检测可测试本发明的化合物作为选择性TPO调节剂的效能，例如Lamb等人的Nucleic Acids Research，233283-3289(1995)和/或Seidel等人的Proc.Nat.Acad.Sci.USA；923041-3045(1995)中所描述的。
本发明的某些化合物可用于体外细胞增值和/或分化检测，例如Bartley等人的Cell，771117-1124(1994)和/或Cwirla等人的Science，2761696-1699(1997)中所描述的。
实施例 提供包括实验和获得的结果的下列实例仅出于说明的目的而不应被解释为限制本发明。
实施例1 6-三氟甲基氧化吲哚的合成
为了制备三氟甲基氧化吲哚，首先将45.8ml丙二酸二甲酯(400mmol)和500ml无水DMOS加入到带有搅拌棒的2L烧瓶中。接着，在氮气氛下将15.6g NaH(391mmol)分批经10分钟加入到剧烈搅拌的溶液中。将该溶液加热到100℃并搅拌1小时，然后冷却到环境温度。接着，将26ml(186mmol)4-氟-3-硝基三氟甲苯(CAS# 367-86-2)用注射器一次性加入，这导致先前无色的溶液变成深棕/红色。将该有颜色的溶液再次加热到100℃，搅拌1小时，然后冷却到环境温度。然后将该溶液倒入1.3L饱和NH4Cl溶液。得到的混合物用乙酸乙酯萃取然后干燥(用MgSO4)，并减压浓缩，得到的红色/橙色油状物静置过夜结晶。通过由结晶的固体产物倾析以去除一些过量的丙二酸二甲酯。然后结晶的固体产物用研钵和研杵研碎，悬浮于己烷中，并过滤除去余下的丙二酸二甲酯。
将得到的2-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-丙二酸二甲酯(56.1g)悬浮于200ml 6N HCl中并在回流下搅拌过夜。将该溶液冷却，用500ml水稀释并过滤。滤得的固体用研钵和研杵研碎，悬浮于水中并再次过滤，用大量的水洗涤以除去痕量的HCl。真空干燥后，将得到的固体(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙酸溶解于200ml AcOH中，然后将5.4g钯碳(10％)加入其中。将所得悬浮液置于1个大气压的氢气(60psi，Parr设备)下4小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤，然后真空浓缩。通过乙酸乙酯/己烷重结晶，第一批得到27.19g，第二批得到1.1g，总共得到28.29g(76％，3步)6-三氟甲基氧化吲哚(CAS#1735-89-3)白色棱晶。
实施例2 1-(3.5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的合成
为了制备1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，将装有回流冷凝管和顶部搅拌器的烘箱干燥的5L三口圆底烧瓶装满氮气。接着，在氮气气氛下，将6-三氟甲基氧化吲哚(来自实施例1)、乙腈、5-碘-间二甲苯(CAS# 22445-41-6)、碘化铜、二胺和碳酸钾按顺序加入到该烧瓶中。将回流冷凝管和烧瓶的未安装装置的口安装上橡胶隔片，将整个体系小心地抽真空。监测抽真空，不要使溶液骤然升高到冷凝管的颈部。然后，在真空下约10秒至20秒后，将该体系重新充满氮气。将抽真空和回充氮气的操作再重复两次。然后将反应液加热到微微回流，用薄层色谱紧密监控反应。4小时后，将溶液撤离加热套并使其冷至室温。然后加入500ml1M HCl，所得溶液用800ml乙酸乙酯稀释。
然后将稀释的溶液倾入4L的分液漏斗。一旦分层，除去水层，有机层用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取的有机层，然后浓缩约80％，使其在0℃下静置过夜。然后用布氏漏斗过滤该溶液得到固体沉淀物，用200ml 10％乙酸乙酯/己烷洗涤该固体沉淀物，然后将其转移到至烧杯中，悬浮于200ml10％乙酸乙酯/己烷中，然后再次用布氏漏斗过滤得到浅褐色固体的最终产物(48g，一批，80％)。HPLC和1H NMR检测纯度；Rf(TLC，20％EtOAc/己烷)0.46。
实施例3 3-[(3-溴-2-羟基-苯基)亚肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的合成
为了制备3-[(3-溴-2-羟基-苯基)-亚肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，首先将230mg 2-氨基-6-溴苯酚(CAS#28165-50-6)(1.2mmol)、5ml乙醇和2.4ml1M盐酸水溶液加入带有搅拌棒的25mL圆底烧瓶。该溶液在搅拌下缓慢加入1ml含有99mg亚硝酸钠(1.4mmol)的水溶液。10分钟后，将乙醇/四氢呋喃(5ml/3ml)中的374mg(1.2mmol)1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自实施例2)一次性加入该搅拌的溶液中。加入过量的碳酸钾直到混合物的pH约为10。然后，搅拌该混合物30分钟，然后倾入到冰冷的稀盐酸中。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到期望的产物(486mg，96％)，无需另外的提纯。进行NMR测试，得到的数据如下 1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ 13.24(s，NH)，8.80(s，OH)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，0.6Hz，3H)，7.11(d，J＝0.7Hz，1H)，6.99(t，J＝8.1Hz，1H)，2.41(d，J＝0.7Hz，6H). 实施例4 3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成
为了制备3’-{N’-[1-(3，5-二甲基-苯基)-2-氧代-6-三氟甲基-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-2’-羟基联苯-3-羧酸，首先将120mg(0.24mmol)3-[(3-溴-2-羟基-苯基)-亚肼基]-1-(3，5-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自实施例3)、8mg(0.0306mmol，15mol％)醋酸钯、34mg(0.072mmol)2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(Strem Chemicals，Inc.Newburyport，Massachusettes)、118mg(0.71mmol)3-羧基苯基硼酸(CAS#14047-29-1)和41mg(0.71mmol)氟化钾加入到带有搅拌棒的可用螺旋盖密封的35mL反应管中。将装样的反应管抽真空并回充氮气，进行三次，然后加入2ml二噁烷。密封反应管并将混合物加热至130℃ 18小时。然后将该混合物冷却，用10ml乙醚稀释，用5mL1M盐酸水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至硅胶上，然后用快速分离色谱(10％乙酸乙酯/90％己烷至40％乙酸乙酯/60％己烷的梯度，夹带1％的乙酸)提纯，得到30％收率的期望的产物(回收60％的起始原料)。进行NMR测试，得到如下数据 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 13.24(s，1H)，13.05(s，1H)，9.43(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，7.95(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(dq，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，6.98(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ 167.4，161.3，141.8，141.1，139.7，138.4，133.9，133.6，133.3，131.4，130.8，130.6，130.4，129.3，128.6，128.0(J＝31.8Hz)，125.8，124.9，124.8，123.6(J＝272.3Hz)，122.4，120.1(J＝3.3Hz)，119.4，113.5，106.0(J＝3.8Hz)，21.3. 实施例5 3-[(3-溴-2-羟基-苯基)-亚肼基]-1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮的合成
为了制备3-[(3-溴-2-羟基-苯基)-亚肼基]-1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，将约120mg2-氨基-6-溴苯酚(CAS# 28165-50-6)连同5ml乙醇和2.5ml 1M盐酸水溶液加入带有搅拌棒的25mL圆底烧瓶。该溶液在搅拌下缓慢加入1ml含有100mg亚硝酸钠的水溶液。10分钟后，将在乙醇/四氢呋喃中的302mg1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮一次性加入搅拌的溶液中。加入过量的碳酸钠直到混合物的pH约为10。然后，搅拌混合物30分钟，然后将其倾入到冰冷的稀盐酸中。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到期望的产物。
实施例6 2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸的合成
为制备2’-羟基-3’-{N’-[2-氧代-1-(4-丙基-苯基)-1，2-二氢-吲哚-3-亚基]-肼基}-联苯-4-羧酸，将约112mg的3-[(3-溴-2-羟基-苯基)-亚肼基]-1-(4-丙基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(来自实施例5)连同8mg(0.0306mmol，15mol％)醋酸钯、33mg 2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(Strem Chemicals，Inc.Newburyport，Massachusettes)、114mg 4-羧基苯基硼酸和38mg氟化钾加入带有搅拌棒的可用螺旋盖密封的35mL的反应管中。将装样的反应管抽真空并回充氮气，进行三次，然后加入2ml二噁烷。密封反应管，将该混合物加热至130℃ 18小时。将混合物冷却，用10ml乙醚稀释，用5ml1M盐酸水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至硅胶上，然后用快速分离色谱(10％乙酸乙酯/90％己烷至40％乙酸乙酯/60％己烷的梯度，夹带1％的乙酸)提纯，得到期望的产物。
尽管本发明是结合实施方案和实施例来描述的，但是应当理解，在不偏离本发明精神的情况下能够做出大量不同的修改。因此，本发明仅由如下的权利要求来限制。
权利要求
1.具有如下结构的化合物
其中
R4选自氢、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环；
R5选自氢、OR10、SR10、NHR11和CO2H；
R7选自氢、任选取代的C1-C8脂族基、任选取代的C1-C8卤代脂族基、任选取代的C1-C8杂脂族基、任选取代的C1-C8杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14；
R10选自氢、保护基、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环；
R11选自氢、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环；
R14选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R15选自氢、C1-C3脂族基、C1-C3卤代脂族基和环；
Y是包含一个或多个选自如下基团的1-4个原子的间隔基任选取代的C1-C6脂族基、任选取代的C1-C6杂脂族基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C5杂环和任选取代的脂环；
W选自卤素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每个RA选自C1-C6脂族基；或者两个ORA基团共同形成任选取代的环；并且RB选自任选取代的C1-C6脂族基、或任选取代的苯基，或者任选取代的杂芳基；并且
m是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y是1-4个原子的间隔基，所述间隔基包含至少一个
任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6
烯基和任选取代的C2-C6杂烯基；以及
至少一个
任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C5杂环、任选
取代的环烷基；和任选取代的环烯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
Y选自
和
Q选自O和S；
A选自O、S、NR10和CR10R10；以及
R8和R9各自独立地选自氢、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基、C1-C4杂卤代脂族基和环。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Y是
并且R8或R9中至少一个是C1-C4卤代脂族基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R5是0R10。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R10是氢、C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。
8.如权利要求1所述的化合物、其中R7是(CH2)mR14、m是0且R14是任选取代的芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R14是任选取代的苯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构
其中
R8和R9各自独立地选自氢、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基、C1-C4杂卤代脂族基和环。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有如下结构
12.如权利要求10所述的化合物，其中R4是氢。
13.如权利要求10所述的化合物，其中R5是羟基或烷氧基。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R7是任选取代的苯基。
15.获得具有如下结构的化合物的方法
其包括使具有如下结构的化合物
与亚硝酸盐及具有如下结构的化合物发生反应
其中
R4选自氢、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环；
R5选自氢、OR10、SR10、NHR11和CO2H；
R7选自氢、任选取代的C1-C8脂族基、任选取代的C1-C8卤代脂族基、任选取代的C1-C8杂脂族基、任选取代的C1-C8杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14；
R10选自氢、保护基、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环；
R11选自氢、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环；
R14选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R15选自氢、C1-C3脂族基、C1-C3卤代脂族基和环；
Y是包含一个或多个选自如下基团的1-4个原子的间隔基任选取代的C1-C6脂族基、任选取代的C1-C6杂脂族基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C5杂环和任选取代的脂环；
W选自氢、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每个RA选自任选取代的C1-C6脂族基；或者两个ORA基团共同形成任选取代的环；且RB选自任选取代的C1-C6脂族基、或任选取代的苯基、或任选取代的杂芳基；并且
m是0、1或2。
16.如权利要求15所述的方法，其中
Y选自
和
Q选自O和S；
A选自O、S、NR10和CR10R10；并且
R8和R9各自独立地选自氢、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基、C1-C4杂卤代脂族基和环。
17.如权利要求16所述的方法，其中Y是
并且R8或R9中至少一个是C1-C4卤代脂族基。
18.如权利要求15所述的方法，其中R4是氢。
19.如权利要求15所述的方法，其中R5是OR10。
20.如权利要求19所述的方法，其中R10是氢或C1-C4杂烷基。
21.如权利要求15所述的方法，其中R7是(CH2)mR14、m是0，且R14是任选取代的芳基。
22.如权利要求21所述的方法，其中R14是任选取代的苯基。
23.如权利要求15所述的方法，其包括使具有如下结构的化合物
与具有如下结构的化合物发生反应
24.如权利要求15所述的方法，其中所述亚硝酸盐是亚硝酸钠。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述亚硝酸钠是溶解在酸性溶液中。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述酸性溶液是HCl溶液。
27.获得具有如下结构化合物的方法
其包括使具有如下结构的化合物
与具有如下结构的化合物发生反应
其中
R1选自CO2R10、CONR10R11、SO3R10和羧酸的电子等排体；
R4选自氢、F、Cl、Br、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环；
R5选自氢、OR10、SR10、NHR11和CO2H；
R6选自氢、OR12、NR12R13、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4杂烷基和环；
R7选自氢、任选取代的C1-C8脂族基、任选取代的C1-C8卤代脂族基、任选取代的C1-C8杂脂族基、任选取代的C1-C8杂卤代脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14；
R10选自氢、保护基、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基和任选取代的环；
R11选自氢、SO2R15、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基和环；
R12和R13各自独立地选自氢、任选取代的C1-C4卤代脂族基、任选取代的C1-C4杂脂族基、任选取代的环和(CH2)mR14；或者R12和R13中的一个是任选取代的C2-C6脂族基或任选取代的环且R12和R13中的另一个不存在；或者R12和R13连接以形成任选取代的C3-C8的环；
R14选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R15选自氢、C1-C3脂族基、C1-C3卤代脂族基和环；
Y是包含一个或多个选自如下基团的1-4个原子的间隔基任选取代的C1-C6脂族基、任选取代的C1-C6杂脂族基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的C3-C5杂环和任选取代的脂环；
W选自卤素、B(OH)2、B(ORA)2、Sn(RB)3，其中每个RA选自任选取代的C1-C6脂族基；或者两个ORA基团共同形成任选取代的环；且RB选自任选取代的C1-C6脂族基、或任选取代的苯基、或任选取代的杂芳基；并且
m是0、1或2。
28.如权利要求27所述的方法，其中
Y选自
和
Q选自O和S；
A选自O、S、NR10和CR10R10；并且
R8和R9各自独立地选自氢、F、Cl、Br、CO2R10、NO2、CN、SO2R10、(CH2)mR14、C1-C4脂族基、C1-C4卤代脂族基、C1-C4杂脂族基、C1-C4杂卤代脂族基和环。
29.如权利要求28所述的方法，其中R4是氢。
30.如权利要求27所述的方法，其中Y是
并且R8或R9中至少一个是C1-C4卤代脂族基。
31.如权利要求27所述的方法，其中R5是OR10。
32.如权利要求31所述的方法，其中R10氢或者C1-C4杂烷基。
33.如权利要求27所述的方法，其中R7是(CH2)mR14、m是0，且R14是任选取代的芳基。
34.如权利要求33所述的方法，其中R14是任选取代的苯基。
35.如权利要求27所述的方法，其包括使具有如下结构的化合物
与具有如下结构的化合物发生反应
其中R10是氢、保护基、任选取代的C1-C4脂族基、任选取代的C1-C4卤代脂族基或任选取代的C1-C4杂脂族基。
36.如权利要求27所述的方法，其中所述反应是在钯催化剂的存在下进行的。
全文摘要
本文公开了调节血小板生成素活性的化合物的多种合成方法。还公开了用于制备这些化合物的中间体。
文档编号C07D209/40GK101437792SQ200780016234
公开日2009年5月20日 申请日期2007年3月14日 优先权日2006年3月15日
发明者迪安·飞利浦, 林 智, 杰克莱恩·E·达尔加德 申请人:利亘制药公司