专利名称：：阻断lgG对FcRn的结合的肽的利记博彩app
技术领域：
：一般而言，本发明涉及免疫调控剂领域。更具体的说，本发明涉及肽，其能与Fc新生儿受体(FcRn)结合并且抑制FcRn对免疫球蛋白G(IgG)Fc部分的结合，由此调控血清IgG水平。本发明进一步涉及FcRn活性的肽调控剂、含有所述肽的药物、及通过施用所述药物来为受试者治疗疾病和病症的方法，所述的肽调控剂能阻止FcRn在涉及维持血清中IgG水平的细胞机制中发挥功能，而所述的疾病和病症可通过降低血清IgG水平来緩解。
背景技术：
：血清中最丰富的抗体同种型是IgG，其在介导针对病原体的保护中以及在介导促进免疫系统成分募集到组织、粘膜和皮肤表面的变应性或炎性应答中具有关4定作用。Junghans,7mww"o/ogz.cAe"an:/z16(1):29(1997).此外，IgG也是多种自身免疫性疾病的关键成分。在正常条件下，IgG在血清中的半衰期相对于其它血浆蛋白质的血清半衰期而言是较长的。例如，IgG的血清半衰期在小鼠中为5到7天，而在人中为22-23天。Roopenianetal.，《//w画"o/ogy170:3528(2003》JunghansandAnderson,尸rac.A^/.爿cad"51493:5512(1996).IgG的这种长半衰期部分是由于其对Fc受体即FcRn的结合。FcRn结合至IgG的恒定区，即所知的Fc。虽然FcRn最初被表征为母体IgG的新生儿转运受体，j旦它在成人中还发挥保护IgG免受降解的功能。FcRn结合至被胞饮的IgG来保护它免受降低性溶酶体的作用，然后使它再循环回到细胞外区室。JunghansandAnderson,尸rac.A^/.Jcad园93:5512(1996);Roopenianetal.,//麵画/ow170:3528(2003).如果IgG的浓度达到超出可用FcRn的水平，那么未结合的IgG将不能受到保护而免于降解性机制，并因此具有较短的血清半衰期。Brambdletal.,Atowe2(B:l352(l964).此外，虽然FcRn表达在细胞表面上，但是据信许多FcRn在细胞内并且与内质嚢泡膜相联，而且IgG被胞吞入细胞后，在胞内发生IgG与FcRn之间的相互作用。在结构上，FcRn作为异源二聚体存在，由一条称为(3链的轻链和一条称为a链的非共价结合的重链构成。FcRn轻链作为Pr微球蛋白CP2m)而更为人知，它也是主要组织相容性复合体I(MHCI)的成分。FcRn的a链为46kD的蛋白质，其构成有分成三个亚结构域apa2和a3的胞外结构域；跨膜区；和相对短的胞质尾。Burmeisteretal.,A^w372:336(1994).FnRn是在新生大鼠肠中首次鉴定的，在那里它发挥介导从母乳中吸收IgG抗体并促进其转运至循环系统的功能。Leachetal.，//wwwwo/ogy157:3317(1996)./人人胎盘中也已分离出FcRn，在那里它介导将母体IgG吸收并转运至胎儿循环。在成人中，FcRn在上皮组织中表达(美国专利No.6,030,613和6,086,875),诸如但不限于肺(Israeletal.，/www"o/ogy92:69(1997))、肠和肾近管上皮(Kobayashietal.，為,/尸—o/.(2002);7醒/尸/7j^W.282:F358(2002))、以及鼻、阴道和胆系表面。另夕卜，FcRn在内皮细胞上的普遍表达暗示了其在IgG稳态中的重要性。Wardetal.，/wter"加'o加//画画/ogy15(2):187(2002);Ghetieetal"//mm歸/ogv26:690(1996).通常，FcRn通过结合至IgG的Fc部分来拮抗IgG的分解代谢，由此在IgG稳态中发挥功能。一旦被胞吞，IgG被捕获在胞内液泡中，开始与酸性初级内体融合。晶体学研究暗示了FcRn-IgG复合体的化学计量构成为二分子FcRn对一分子IgG(Burmeisteretal.，Atowe372:336(1994)),而且^人为这两种分子的结合发生在IgG中靠近CH2与CH3结构域界面的Fc部分上(Burmeisteretal.，Atowe372:379(1994))。内体融合事件代表了溶酶体降解途径的一个阶段，其将包含在内体中的复杂生物分子降解或分解成为组成性成分。初级内体的低pH环境促进FcRn对IgG的结合，以及任何被IgG所结合的抗原的释放。因此，抗原被降解，而FcRn-IgG复合体避免降解并最终再循环至细胞表面，在那里细胞外环境的生理pH促进从FcRn释放IgG。为了研究FcRn对IgG稳态的贡献，已改造小鼠以便"敲除"至少部分编码(32m和FcRn重链的基因，使得这些蛋白质不表达。WO02/43658;JunghansandAnderson,尸rac.A^/.爿cad5W.93:5512(1996).在这两种敲除小鼠品系中，IgG在血清中的半衰期和浓度均急剧降低，暗示了涉及IgG稳态的FcRn依赖性机制。抑制IgG结合至FcRn通过阻止IgG再循环而降低了IgG血清半衰期。因此，阻断或拮抗IgG对FcRn的结合的药剂可以用于调节、治疗或预防牵涉免疫反应的病症的方法，诸如例如以存在不当表达的IgG抗体为特征的自身免疫性和炎性疾病和病症。阻断IgGFc结合至FcRn的方法的例子包括生成FcRn的阻断性抗体。实际上，使用FcRn重链敲除小鼠品系已经生成了能阻断FcRn与IgG结合的抗体(WO02/43658)。最近，已经鉴定了能结合至FcRn复合体的肽。Koloninetal.，尸rac.胸/.^cW,5W."&499(20):13055-60(2002);美国专利No.6,212,022.然而，现在仍需要别的药剂来调节、治疗或预防以免疫反应为特征的疾患、疾病和病症。
发明内容因而，本发明提供了肽，其能特异性结合至FcRn并且抑制IgGFc对FcRn的结合，由此通过阻止FcRn在其保护IgG免受溶酶体降解的作用中发挥功能来阻止IgG再循环。在例示性的实施方案中，所述肽结合至FcRn并且抑制Fc的IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亚类结合至FcRn。在一些实施方案中，本发明的肽包含序列-Gly-X6-X7-X8-X9-Xio-X11-其中-乂6选自带正电荷的氨基酸、芳香族氨基酸、带正电荷的芳香族氨基酸和它们的类似物；-乂7选自苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物；-X8和X9各自独立地选自甘氨酸、肌氨酸、天冬氨酸、D-氨基酸、a-氨基异丁酸和它们的类似物，或者Xs在与X9—起时形成二肽模拟物；-XK)选自氨基酸和它们的类似物，或者Xn)在与X9—起时形成二肽模拟物；-Xn选自酪氨酸和酪氨酸类似物。或者，本发明的肽可以包含序列<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中-R,具有通式Xi-X2-X3-X4-其中-X!选自氢、酰基和氨基酸保护基团；-乂2缺失或选自氨基酸、长度为2-15个氨基酸的肽和它们的类似物；-乂3缺失或者是能与乂1()、Xu或Xu形成桥(bridge)的氨基酸或它们的类似物，其中所述桥选自氨基末端到羧基末端的桥、侧链到骨架的桥、和侧链到侧链的桥；并且-X4缺失或选自氨基酸、长度为2-15个氨基酸的肽和它们的类似物；-X6、-X7、-X8、-X9、-Xk)和-X"同上文定叉，并且-112具有通式-乂12-乂130(14-乂15其中-X,2缺失或者是氨基酸或它们的类似物；-Xn缺失或者是氨基酸或它们的类似物；-Xw缺失或选自氨基酸、长度为2-15个氨基酸的肽和它们的类似物；并且-Xu是氨基基团或羧基保护基团。典型地，本发明的肽的长度为至少7个，多达50个氨基酸。本发明的肽可以作为多聚体存在，诸如例如二聚体、三聚体或四聚体。在一些实施方案中，本发明的肽可以对胞饮作用更敏感，使得该肽更迅速结合，并因此被肾更少的排泄。本发明进一步涉及药用组合物，其包含本发明的一种或多种肽。本发明的肽可以包含a)选自下组的氨基酸序列QRFCTGHFGGLYPCNGP(SEQIDNO:1),GGGCVTGHFGGIYCNYQ(SEQIDNO:2)，KIICSPGHFGGMYCQGK(SEQIDNO:3)，PSYC正GHIDGIYCFNA(SEQIDNO:4)，和NSFCRGRPGHFGGCYLF(SEQIDNO:5);b)与SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5中的一个或多个基本上相同的氨基酸序列；c)与SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5中的一个或多个至少80%相同的氨基酸序列；d)通过一个、两个、三个、四个或五个删除、替代或添加突变来纟务饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDN0:3、SEQIDNO:4或SEQIDN0:5;e)通过至少一个氨基酸的替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述至少一个氨基酸用天然存在的氨基酸替代；f)通过至少一个氨基酸的替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述至少一个氨基酸用D-氨基酸和它们的类似物替代；g)通过至少一个氨基酸的替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述至少一个氨基酸用N-曱基化氨基酸替代；h)通过至少一个氨基酸的替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述至少一个氨基酸用非天然存在的氨基酸替代；和i)通过至少一个氨基酸的替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述至少一个氨基酸用氨基酸模拟物替代。本发明进一步涉及调节受试者血清中的IgG水平的方法，包括对受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含本发明的一种或多种肽，该肽能够结合至FcRn并且阻止FcRn结合至IgG分子的Fc部分。在某些实施方案中，本发明的方法用于降低受试者血清中的可溶性IgG的半衰期。施用本发明的组合物的结果是与在施用所述肽之前的受试者血清中的可溶性IgG的半衰期相比，受试者血清中的可溶性IgG的半衰期降低。本发明进一步提供了抑制人IgG的Fc部分结合至FcRn的方法，以实现供FcRn结合的IgGFc部分的血清浓度与治疗前的IgG血清浓度相比降低。降低IgG血清浓度的方法包括对受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含本发明的一种或多种肽，该肽能够结合至FcRn并且阻止FcRn结合至IgG分子的Fc部分。在一个实施方案中，人lgG血清浓度的降低为至少5。/。，诸如至少15%的降低，或者人IgG血清浓度至少25。/。的降低。本发明的一个实施方案提供了治疗患有至少一种自身免疫性疾病的受试者的方法，包括对受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含本发明的一种或多种肽，该肽能够结合至FcRn并且阻止FcRn结合至IgG分子的Fc部分。本发明的一个备选实施方案提供了治疗患有至少一种炎性病症的受试者的方法，通过对受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含本发明的一种或多种肽，该肽能够结合至FcRn并且阻止FcRn结合至IgG分子的Fc部分。在其它的实施方案中，本发明的方法可以用于预防、治疗或调节针对治疗性蛋白质或基因治疗载体的免疫应答。本发明的别的实施方案、目的和优点在接下来的说明书中部分地列出，并且部分根据说明书将是清楚的，或者可以通过本发明的实施来获知。通过在所附权利要求中具体指出的要素和组合，可以认识本发明的这些实施方案、目的和优点。应当理解，对于所要求的发明，上文的一般性描述和下文的详细都仅仅是例示性的和解释性的，并非限制性的。附图筒要说明图l显示了人全长FcRn和人卩-2微球蛋白(P2m)的读码框(ORF)的cDNA序列。图2显示了N-末端醛肽单体(SEQIDNO:319)的合成概要。图3显示了通过还原性烷基化来合成肽二聚体的概要。肽No.270的合成示作说明性的实例。图4显示了通过使用含有二硫醇接头的肽和溴乙酰化的肽来合成肽二聚体的概要。肽No.lOO的合成示作说明性的实例。放置在肽序列上方的水平方向的括号指示桥的存在(SEQIDNO:320)。图5显示了使用含有硫醇接头的肽和溴乙酰化的肽来合成肽二聚体。肽No.l22的合成示作说明性的实例。放置在肽序列上方的水平方向的括号指示桥的存在(SEQIDNO:320)。图6显示了使用含有二元酸的接头来合成肽二聚体。肽No.283的合成示作说明性的实例。放置在肽序列下方的水平方向的括号指示桥的存在(SEQIDNO:321)。图7显示了使用含有胺的接头来合成肽二聚体。肽No.280的合成示作说明性的实例。放置在肽序列下方的水平方向的括号指示桥的存在(SEQIDNO:321)。图8显示了使用肽醛和蛋白质CysFc来合成肽-Fc融合物。肽No.252-Fc的合成示作说明性的实例。放置在肽序列下方的水平方向的括号指示桥的存在。图9显示了TG32B小鼠中的人IgG分解代谢的动力学(改造小鼠来表iiAFcRn和人P2m,而不是鼠FcRn或p2m)。图IO显示了在静脉内注射肽No.270后，猕猴中的生物素化人IgG的分解代谢动力学加速了。图ll显示了在静脉内注射肽No.270后，猕猴中的内源性IgG的血清水平。图12是图11中示出的结果的代表，其中已使内源性猕猴IgG水平相对于To水平正常化。图13显示了静脉内注射肽No.270后，猕猴中的内源血清清蛋白的水平。图14显示了静脉内注射肽No.270后，猕猴中的内源IgM的水平。图15显示了静脉内注射肽No.231、肽No.274和肽No.252-Fc后，TG32B小鼠中的人IgG分解代谢的动力学。图16显示了静脉内注射肽No.270后，TG32B小鼠中的人IgG分解代谢的动力学。图17显示了静脉内注射肽No.283后，TG32B小鼠中的人IgG分解代谢的动力学。图18显示了肽No.289的分子量，通过在4-20。/。的Tris-Gly凝胶上以SDS-PAGE分析纯化的肽No.289测得。第一道含有分子量标志物。第二道含有非偶联的PEG30kDa起始材料。第三道含有粗品反应混合物。第四道含有纯化的肽No.289。图19显示了在静脉内注射肽No.289后，TG32B小鼠中的人IgG分解代谢的动力学。图20显示了在静脉内注射5mg/kg肽No.283后，猕猴中的生物素化人IgG分解代谢的动力学。图21显示了在静脉内注射1mg/kg肽No.283后，猕猴中的生物素化人IgG分解代谢的动力学。图22显示了肽No.283(5mg/kg)对猕猴中的IgG浓度的影响。图23显示了肽No.283(lmg/kg)对猕猴中的IgG浓度的影响。图24显示了肽No.283(5mg/kg,3x/wk,iv)对猕猴中的清蛋白浓度的实施方案的描述I.定义"亲和力"指两个生物学活性分子之间结合性相互作用的特征，其指示结合性相互作用的强度。亲和力的测量报道为解离常数(KD)，其是在规定的条件下，在含有生物学活性分子的溶液中生物学活性分子开始不再结合(解离)至它的结合配偶体的浓度，一般报道为nM、pM或fM。亲和力强度与KD值成反比。这里使用的术语"氨基酸"指含有羧S1&团和氨基基团的化合物。例如，氨基酸可以具有结构通式H2N-[C(R)(R，)]n-C(0)OH,其中n是大于或等于l的整凄t，并且R和R，独立地选自氢和氨基酸侧链，并且其中R和R，可以在一起形成碳环或杂环。例如，当n等于l时，通式H2N-[C(R)(R，)]-C(0)OH的氨基酸是a氨基酸，而当n等于2时，通式H2N-C(R,.)(Rr)-C(R2)(R2，)-C(0)OH的氨基酸是P氨基酸，其中R,、R，'、R2和R2，各自独立地选自氨基酸侧链，并且其中R和R，或者R2和R2，可以在一起形成碳环或杂环。这里使用的术语"氨基酸残基"指作为肽或蛋白质的一部分的氨基酸，并且具有通式-N(HHC(R)(R，)]n-C(0)-。这里使用的术语"氨基酸侧链"指来自天然存在或合成的氨基酸的任何侧链。例如，曱基可以称为丙氨酸侧链，而2-氨基-l-乙基可以称为2,4-二氨基丁酸的侧链。氨基酸可以在任何手性原子处具有R或S手性。如果a氨基碳为手性，那么使用费希尔规则(Fischerconvention)来指定a氨基酸的a氨基碳的手性，为L-或者为D-。"D-氨基酸"是在a碳处有D构型的氨基酸。在没有指出明确的构型时，本领域技术人员将氨基酸理解为L-氨基酸。这里描述的氨基酸也可以是外消旋、非外消旋和非对映的混合物形式。例示性的氨基酸可以选自二十种编码氨基酸和它们的类似物，也可以选自例如其它a-氨基酸、(3-氨基酸、？氨基酸、5-氨基酸和co-氨基酸。肽领域公知非编码氛基酸，诸如那些在M.Bodanszky,Pn'"c^/es。/尸e;"fife5y^/ze^，1stand2ndreviseded.,Springer隱Verlag，NewYork,N.Y.，(1984)and(1993)及StewartandYoung,5b/Z(i尸/zoseS>7^/2as7\y，2nded.，PierceChemicalCo.，Rockford，III.,(1984)中描述的。编码和非编码氨基酸和氨基酸类似物可以在商业上购自例^口Novabiochem、Bachem、SigmaChemicalCo.、AdvancedChemtech;或使用本领域已知方法合成。氨基酸可以选自例如丙氨酸、p-丙氨酸、a-氨基己二酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、1-氨基环戊烷羧酸、6-氨基己酸、2-氨基庚二酸、7-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、氨曱基吡咯羧酸、8-氨基-3，6-二氧-辛酸、氨基哌啶羧酸、3-氨基-丙酸、氨基丝氨酸、氨基四氬吡喃-4-羧酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、氮杂环丁烷(azetidine)羧酸、苯并瘗唑基丙氨酸、丁基甘氨酸、肉毒碱、4-氯苯基丙氨酸、瓜氨酸、环己基丙氨酸、环己基抑制素(cyclohexylstatine)、半胱氨酸、2，4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、二羟基苯丙氨酸、二曱基噻唑烷羧酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、高丝氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、异哌啶酸(isonipecoticacid)、亮氨酸、赖氨酸、曱醇基脯氨酸(methanoproline)、曱硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、p-氨基苯曱酸、青霉胺、苯丙氨酸、苯甘氨酸、哌咬基丙氨酸、哌咬基甘氨酸、脯氨酸、吡咯烷基丙氨酸、肌氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、抑制素(statine)、四氢吡喃甘氨酸、噻吩基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、别异亮氨酸、别苏氨酸、2,6-二氨基-4-己酸、2,6-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、dicarboxidine、高精氨酸、高瓜氨酸、高半胱氨酸、高胱氨酸、高苯丙氨酸、高脯氨酸和4-肼基苯曱酸。通常将氨基酸以侧链性质分成四组酸性的、碱性的、亲水性的(极性的)和疏水性的(非极性的)。这里描述的氨基酸可以通过它们的全名或相应的单字母或三字母标准代码来标识。使用小写单字母代码来表明D-手性。"氨基酸类似物"指氨基酸或氨基酸的小分子模拟物，其与给定氨基酸分享共同的化学、电荷、空间(steric)或其它性质。例如，丙氨酸的类似物包括例如P-丙氨酸、乙基甘氨酸、a-氨基异丁酸和D-丙氨酸；半胱氨酸的类似物包括例如高半胱氨酸、D-半胱氨酸和青霉胺；苯丙氨酸的类似物包括例如3-氟苯丙氨酸、4-曱基苯丙氨酸、苯甘氨酸、1-萘基丙氨酸、和3，3-二苯基丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、2-吡咯烷基苯丙氨酸、3-哌咬基丙氨酸、4-哌咬基丙氨酸；而组氨酸的类似物包括例如l-曱基组氨酸、2,4-二氨基丁酸、遂唑基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、脒基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡咬基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、鸟氨酸、4-脒基苯丙氨酸和4-氨基苯丙氨酸。这里使用的"氨基保护基团"指可用于在化学变化发生在分子中的其它位置时防止分子上的氨基经历化学反应的任何取代基。氨基保护基团可以在适当的化学条件下除去。本领域技术人员已知许多氨基保护基团，并且氨基保护基团的实例、它们的添加方法、以及它们的除去方法可参见T.W.Green,GVow/wz'"(9;-gaw'cS"f/2e5^，JohnWileyandSons,NewYork,1991;Chapter7,M.Bodanszky，/V/wci^/eso/Pe/^/fifeSywf/zas7、，1stand2ndreviseded"Springer画Verlag,NewYork,N.Y.(1984)and(1993)及StewartandYoung，So/W尸/zose^"^z&s7、2nded.，PierceChemicalCo.,Rockford,III.(1984)，这里引用它们的公开内容作为参考。术语"受保护性的(单取代的)氨基"指在(单取代的)氨基氮原子上存在有氨基保护基团。另外，术语"受保护的氨曱酰基"指在氨曱酰基氮原子上存在有氨基保护基团。此类氨基保护基团的实例包括曱酰基("For")、三苯曱基、苯二酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、乌拉坦(urethane)型封端基团，诸如叔丁氧羰基("Boc，，)、2-(4-联苯基)丙基-2-氧羰基("Bpoc")、2-苯丙基-2-氧羰基("Poc")、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、U-二苯基乙基-l-氧羰基、l，l-二苯基丙基-l-氧羰基、2-(3，5-二曱氧苯基)丙基-2-氧羰基("Ddz")、2-(对曱苯酰基)丙基-2-氧羰基、环戊烷基氧羰基(cyclopentanyloxycarbonyl)、1-曱基环戊烷基氧羰基、环己烷基氧羰基、1-甲基环己烷基氧羰基、2-曱基环己烷基氧羰基、2-(4-曱苯酰基磺酰基)-乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧羰基、9-芴基曱氧羰基("Fmoc")、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三曱基曱硅烷基曱基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异草酰基曱氧羰基(5-benzisoxalylmethoxycarbonyl)、4-乙卧緣千基氧羰基、2，2，2，-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-丙氧羰基、环丙基曱氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基、苄基氧羰基("Cbz，,)、4-苯基苄基氧羰基、2-曱基苄基氧羰基、a-2，4，5-四甲基千基氧羰基("Tmz")、4-曱氧千基氧羰基、4-氟千基氧羰基、4-氯千基氧羰基、3-氯千基氧羰基、2-氯千基氧羰基、2,4-二氯卡基氧羰基、4-溴千基氧羰基、3-溴苄基氧羰基、4-硝基苄基氧羰基、4-氰苄基氧羰基、4-(癸氧基)苄基氧羰基等等；苯曱酰甲基磺酰基、二噻琥珀酰基(dithiasuccinoyl，"Dts")、2-(硝基)苯亚磺酰基("Nps")、联苯基-膦氧化物基团及类似的氨基保护基团。例如，氨基保护基团可以选自Boc、Cbz和Fmoc。只要衍生化的氨基对后续反应条件稳定并且可以在合适的点除去且不破坏化合物的其余部分，就可以采用一种以上的氨基保护基团。这里使用的术语"芳香族"指单个的、两个的或其它多个的碳环、芳香环系统。芳香族基团可以任选融合至选自芳香族化合物、环烷基、杂环基的一个或多个环。芳香族化合物可以具有5-14个环成员，诸如例如5-10个环成员。一个或多个氢原子还可以被取代基来取代，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷基、炔基、氨基、芳香基、芳氧基、叠氮基、氨曱酰基、烷氧曱酰基(carboalkoxy)、羧基、羧基酰胺基(carboxyamido)、羧基氨基(carboxyamino)、氰基、环烷基、二取代的氨基、曱酸基、胍基、卣、芳杂基、杂环基、羟基、亚氨基氨基、单取代的氨基、硝基、氧代、膦氨基、亚磺酰基、磺氨基、磺酰基、硫代、硫代酰氨基、硫脲基和脲基。芳香基的非限制性实例包括苯基、萘基、p引咮基、联苯基和蒽基。这里使用的"芳香族氨基酸，，指具有包含芳香环结构的侧链的氨基酸。芳香族氨基酸包括例如组氨酸、酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、1-萘丙氨酸和4-吡啶基丙氨酸。"羧基保护基团"指羧酸基团的酯衍生物之一，其常用于在对化合物上的其它官能基进行反应时封闭或保护羧酸基团。此类羧酸保护基团的实例包括叔丁基、4_硝基苄基、4-曱氧千基、3，4-二曱氧节基、2,4-二甲氧卡基、2,4,6-三曱氧千基、2,4,6-三曱基卡基、五曱基千基、3,4-亚曱基二氧千基、二苯曱基、4,4，-二曱氧三苯曱基、4,4，,4"-三曱氧三苯曱基、2-苯基丙基、三曱基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、苯酰基、2，2,2-三氯乙基、卩-(三曱基曱硅烷基)乙基、P-(二(正丁基)曱基硅曱烷基)乙基、对曱苯磺酰基乙基、4-硝基千基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、l-(三曱基曱硅烷基甲基)-丙烯基及类似的模块(moiety)。所采用的羧基保护基团的种类不是关键，只要衍生化的羧酸对后续反应条件稳定并且可以在合适的点除去且不破坏分子其余部分。这些基团的进一步的实例可参见E.Haslam，iVotec"ve/"Ogam'cC7函勿，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress,NewYork,N.Y.(1973)，Chapter5及T.W.Greene,尸rafec"Ve/"Ogam'cSywf/ze^,2nded.,JohnWileyandSons,NewYork,N.Y.(1991)，Chapter5。相关术语是"受保护的羧基"，其指用一种或多种上述羧基保护基团取代的羧基。"结合"和"被结合的"指多肽与另一生物学活性分子之间的非共价相互作用，其依赖于这两个分子的空间和化学互补性。多肽的空间和化学互补性由具体的氨基酸序列决定。"生物学活性分子"指在生物学环境中(例如在生物体、细胞或它们的体外模型中)，能够通过执行功能或作用，或者刺激或响应功能、作用或反应来治疗疾病或疾患的肽、核酸和/或小分子，诸如有机或无机的小分子以及它们的片段。"桥，，指两个非相邻氨基酸、氨基酸类似物或肽中的其它化学模块之间的共价键。桥可以是例如骨架到骨架、侧链到骨架、或侧链到侧链的桥。桥可以通过导致新的酰胺、酯、醚、硫醚、烯或者二硫键形成的环化反应来制名7骨架到骨架的桥例如由在N-末端和C-末端形成内酰胺所致。"环肽"指具有桥连两个非相邻氨基酸的分子内键的肽。这里使用的肽"二聚体"指包含第一和第二肽链的分子，所述第一和第二肽链可以相同或不同。二聚体可以进一步包含至少一个任选的接头，两个肽共价结合至该接头。"二肽模拟物"与二肽基本上相似(例如基本上等排、或具有基本上相似的位置或取向)，诸如例如甘氨酰甘氨酸。只要识别出上文列出的结构限定，二肽模拟物就可以包含连接的分子的任何组合。二肽模拟物可以具有一个或多个肽键，其任选通过本领域公知的方法被选自下组的键取代-CH2NH-，-CH2S-，-CH2-CH2-，-CH=CH-(顺式和反式)、-COCH2-CH(OH)CH2-和-CH2SO-。技术人员将认识到，二肽模拟物还包括例如|3-转角模拟物。参见例如R.M.Friedinger，/MedO^w.46:5553-5566(2003)及S.Hanessian，r咖Wraw53:12789-12854(1997)。二肽模拟物的非限制性实例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(D，L-Friedinger氏内酰胺);(L,L-Friedinger氏内酰胺);-(38)-3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸；-(38)-3-氨基-2-氧-1-氮杂萆^26^1^)乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-氮杂革乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-l-吡咯烷乙酸和(3R)-3-氨基-2-氧-l-吡咯烷乙酸；-(311)-3-氨基-1-羧曱基-戊内酰胺；及-3-氨基-1^-1-羧曱基-2，3，4,5-四氢-111-[1]-苯并氮杂萆-2-酮。术语"二硫桥，，指2个氨基酸(诸如例如半胱氨酸、青霉胺和高半胱氨酸)的蔬基(例如硫醇基或巯基)之间在氧化之后形成的共价键。二硫桥可以桥连包含在同一线肽中的两个氨基酸，导致线肽的环化。二石克桥也可以在两个肽之间形成，由此产生肽二聚体。"结构域"指具有一些区别性物理特征或作用的、一条或多条肽的区域，例如由肽链的一个区段构成的独立折叠结构。结构域可以结合至另一个相同或不同的结构域。结构域可以包含具有肽的区别性物理特征的序列，或者它可以包含具有物理特征的片段，该片段保留了它的结合特性(即它可以结合至第二结构域)。"有效剂量"、"有效量"、"治疗有效量，，等等指药剂足以提供期望的生理、药理和/或认知变化的量，其可以随着患者、疾病和治疗方法而变化。所述量可以是用于治疗据信患有特定病症的受试者的剂量，在这种情况中，它应当足以緩解或改善病症或疾患的症状，或者是预防剂量，在这种情况中，它应当足以部分或完全预防受试者出现症状。这里使用的术语"融合物"指本发明的肽与另一分子之间的共价偶联物(conjugate),所述另一分子可以是例如蛋白质、肽、小分子、聚合物(例如聚乙二醇或多糖)或核酸。肽-小分子或肽-聚合物融合物可以通过人工合成来制备，而肽-蛋白质或肽-肽融合物可以通过化学偶联或者通过在适当的宿主细胞中表达来制备。术语"调控"指提高或降低活性肽的水平。调控可以直接或间接地发生。这里使用的术语"多聚体"指包含多条肽链的分子，所述肽链可以相同或不同。多聚体可以进一步包含至少一个任选的接头，至少两个肽共价结合至该接头。多聚体可以是例如二聚体、三聚体或四聚体。接头可以是例如二石危醇接头、三硫醇接头、四硫醇接头、二羧酸接头、三羧酸接头、四羧酸接头、胺接头、三胺接头或四胺接头。术语"肽"指包含以酰胺键线形偶联的氨基酸的分子，所述氨基酸包括例如L和D的氨基酸。肽可以另外包含氨基酸衍生物或非氨基酸模块，诸如例如二肽模拟物。本发明肽的长度范围可以是例如2-100、5-30、7-50、10-30或10-50个氨基酸(包括端值)，诸如例如ll-35个氨基酸。肽可以包含进一步的修饰，诸如例如糖基化、乙酰化、磷酸化、PEG化、脂质化(lipidation)、或者与有机或无机分子偶联。这里使用的"带正电荷的"指在大于6的pH，诸如例如pH6-8、6-9、7-8或者7-9带正电荷的氨基酸、氨基酸模拟物或化学模块。例如，带正电荷的氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和2，4-二氨基丁酸。术语"带正电荷的芳香族氨基酸"指在大于6的pH，诸如例如pH6-8、6-9、7-8或7-9带正电荷的氨基酸。例如，带正电荷的芳香族氨基酸包括组氨酸、4-氨基苯丙氨酸和4-脒基苯丙氨酸。与给定序列"基本上相同，，的氨基酸序列可以是与给定序列例如至少60%、64%、70%、75%、76%、80%、82%、85%、88%、90%、94%、95%、97%、98%或99%相同。它可以通过截短、删除、替代或添加至少一个氨基酸衍生自给定序列；和/或，可以因为例如添加、删除或替代至少l、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸而不同于给定序列。"治疗"指降低疾病或疾患的严重性或持续时间；改善与疾病或疾患相关的一种或多种症状；给患有疾病或疾患的受试者提供有益效果，而不必然治愈该疾病或疾患；或者预防疾病或疾患。肽"三聚体，，指包含第一、第二和第三肽链的分子，所述肽链可以相同或不同。肽三聚体可以进一步包含至少一个任选的接头，至少两个所述肽共价结合至所述接头。II.本发明的肽基于对FcRn的相对亲和力和阻断IgG的Fc部分结合至FcRn的能力，已对本发明的肽进行了评估。展现出结合FcRn和/或阻断FcRn结合至IgG的Fc部分的能力的肽共享某些序列共性或特征。如此，本发明的一个实施方案提供了能够抑制人IgG的Fc部分结合至人Fc新生儿受体的肽，其包含序列-Gly-X6画X7-X8画X9-X10画X1广其中.--Xe选自带正电荷的氨基酸、芳香族氨基酸、带正电荷的芳香族氨基酸和它们的类似物；-乂7选自苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物；-X8和-X9各自独立地选自甘氨酸、肌氨酸、天冬氨酸、D-氨基酸、a-氨基异丁酸和它们的类似物；或者Xs在与乂9一起时形成二肽冲莫拟物；-Xw选自氨基酸和它们的类似物，或者X,o在与X9—起时形成二肽模拟物；-Xu选自酪氨酸和酪氨酸类似物；而且在某些实施方案中，肽的长度范围为7到50个氨基酸并且能结合至人FcRn，从而防止FcRn结合至人IgG。在一个例示性的实施方案中，本发明的肽包含Gly-X6-Phe-X8-X9-X10-Tyr。在另一个实施方案中，本发明的肽能够以通式表示R广Gly-X6國X7-X8-X9-XKrX『R2其中-R,具有通式X-X2-X3-X4其中-X,选自氢、酰基和氨基酸保护基团；-乂2缺失或选自氨基酸和长度为2-15个氨基酸的肽；-X3缺失或者是能够与Xn)、X。或Xn形成桥的氨基酸，其中所述桥选自氨基末端到羧基末端的桥、侧链到骨架的桥、和侧链到侧链的桥；-乂4缺失或选自氨基酸和长度为2-15个氨基酸的肽；-X6、-X7、-X8、-X9、-Xk)和-Xn如上定义；和-112具有通式-乂12-乂13-X14-X15其中-X。缺失或者是氨基酸；-乂13缺失或者是氨基酸；-X,4缺失或选自氨基酸和长度为2-15个氨基酸的肽；和-乂15是氨基基团或羧基保护基团。当用于限定本发明的肽时，术语"氨基酸"包括氨基酸类似物。在一个实施方案中，X6是带正电荷的氨基酸，选自赖氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸、2，3-二氨基丙酸、精氨酸、脒基丙氨酸和它们的类似物。在另一个实施方案中，X6是芳香族氨基酸，选自酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和它们的类似物。在另一个实施方案中，X6是带正电荷的芳香族氨基酸，选自组氨酸、1-曱基组氨酸、2-吡咬基丙氨酸、3-吡吱基丙氨酸、4-吡^定基丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸、噻唑基丙氨酸和它们的类似物。在另一个实施方案中，X6是4-脒基苯丙氨酸。在另一个实施方案中，X6选自组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸和它们的类似物。例示性的组氨酸类似物选自但不限于二氨基丁酸、瘗唑基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、脒基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、鸟氨酸、4-脒基苯丙氨酸、1-曱基组氨酸、4-氨基苯丙氨酸、2-吡咯烷基丙氨酸、3-哌咬基丙氨酸和4-哌咬基丙氨酸。例示性的苯丙氨酸衍生物可以选自但不限于4-氨基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、高苯丙氨酸、苯甘氨酸、2-曱基苯丙氨酸、3-曱基苯丙氨酸、4-曱基苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、4,4-二苯基丙氨酸、4-叔丁基苯丙氨酸、环己基丙氨酸、(4-氨基乙酰基)-苯丙氨酸、L-l,2，3,4-四氢异全啉-3-羧酸、D-(3-曱基苯丙氨酸和L-P-甲基苯丙氨酸。在一个实施方案中，X,o选自中性和疏水性氨基酸和它们的类似物。在一个实施方案中，X2选自氨基酸和长度为2或3个氨基酸的肽。在一个实施方案中，X2包括至少一个疏水性氨基酸。在另一个实施方案中，X2是氨基酸或长度为2-15个氨基酸的肽，其中羧基末端氨基酸是疏水性氨基酸。在一个实施方案中，X4是氨基酸或长度为2-15个氨基酸的肽，其中羧基末端氨基酸是N-甲基化的。在一个实施方案中，肽是线性的。在另一个实施方案中，X10、乂12或乂13中的至少一个是能够与X3形成桥的氨基酸，其中所述桥选自氨基末端到羧基末端的桥、侧链到骨架的桥、和侧链到侧链的桥。在一个实施方案中，所述桥是侧链到侧链的桥，其可以是二硫桥、醚桥、硫醚桥、烯桥或酰胺桥。在一个实施方案中，所述侧链到侧链的桥是下述各对之间的二硫桥半胱氨酸和半胱氨酸；半胱氨酸和高半胱氨酸；半胱氨酸和青霉胺；高半胱氨酸和高半胱氨酸；高半胱氨酸和青霉胺；或青霉胺和青霉胺。在另一个实施方案中，所述侧链到侧链的桥是下述各对之间的酰胺桥天冬氨酸和赖氨酸；天冬氨酸和鸟氨酸；天冬氨酸和2,4-二氨基丁酸；天冬氨酸和2，3-二氨基丙酸；谷氨酸和赖氨酸；谷氨酸和鸟氨酸；谷氨酸和2,4-二氨基丁酸；或谷氨酸和2,3-二氨基丙酸。在一个实施方案中，所述肽包含至少一个半胱氨酸(例如在X3)或半胱氨酸类似物，所述半胱氨酸类似物选自高半胱氨酸、D-半胱氨酸和青霉胺。在一个实施方案中，Xs和X9中的至少一个是D-氨基酸或选自甘氨酸、a-氨基异丁酸和肌氨酸。在一个实施方案中，Xs与X9—起形成二肽模拟物，其选自-P-丙氨酸；-4-氨基丁酸；-5-氨基戊酸；-3-(氨曱基)苯曱酸；-4-(氨曱基)苯曱酸；-3-(氨基苯基)乙酸；-4-(氨基苯基)乙酸；-3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-1-哌啶乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-哌啶乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-l-氮杂革乙酸和(3R)-3-氨基-2-氧代-l-氮杂革乙酸；-(3S)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸和(311)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸；-(3R)-3-氨基-l-羧曱基-戊内酰胺；和-3-氨基-^1-羧曱基-2，3，4,5-四氢-111-[1]-苯并氮杂萆-2-酮。在一些实施方案中，所述肽包含至少一个苯丙氨酸或苯丙氨酸类似物，其选自色氨酸、酪氨酸、2-氨基苯丙氨酸、3-氨基苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡咬基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、1-萘基丙氨酸、高苯丙氨酸、苯甘氨酸、2-曱基苯丙氨酸、3-曱基苯丙氨酸、4-曱基苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、3，3-二苯基丙氨酸、4,4，-二苯基丙氨酸、4-叔丁基苯丙氨酸、环己基丙氨酸、(4-氨基乙酰基)苯丙氨酸、L-l，2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、D-P-曱基苯丙氨酸、和L-卩-曱基苯丙氨酸。在一些实施方案中，所述肽包含至少一个酪氨酸类似物，其选自苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-曱氧基苯丙氨酸、五氟苯丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡咬基丙氨酸、4-硝基苯丙氨酸、2硝基酪氨酸、和4-氟苯丙氨酸。在一个实施方案中，X9与X,o—起形成二肽模拟物，其选自y陽-,三三-D,L-Friedinger氏内酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>;和-L，L-Friedinger氏内酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在某些实施方案中，本发明的肽包含至少一个组氨酸类似物，其选自2,4-二氨基丁酸、噻唑基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、脒基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、4-脒基苯丙氨酸、1-曱基组氨酸、3-曱基组氨酸、1,3-二曱基组氨酸、4-氨基苯丙氨酸、2-吡咯烷基丙氨酸、3-哌啶基丙氨酸、和4-哌啶基丙氨酸。在某些实施方案中，在那些形成桥的氨基酸之间的氨基酸数目的范围为6-12。在其它实施方案中，在形成桥的氨基酸之间存在8或9个氨基酸。在一些实施方案中，本发明肽的长度为至少7个，多至50个氨基酸。在其它实施方案中，肽的长度为11到35个氨基酸。在某些实施方案中，本发明的肽以多聚体存在，诸如二聚体、三聚体或四聚体。多聚体的各个肽可以相同或不同。在一个实施方案中，所述肽是二聚体，诸如作为还原性烷基化产物的二聚体。在另一个实施方案中，所述二聚体是单个肽单体和多价接头之间反应的产物。在一个实施方案中，所'述多价接头选自^L醇、酸、醇和胺的接头。在另一个实施方案中，所述二聚体是烷基化反应的产物，诸如例如硫醇和烷基卣的烷基化反应。在一个实施方案中，将该肽在树脂上合成，然后与多价接头反应来多聚化(例如二聚化)，所述多价^接头诸如酸或胺的多{介接头，如实施例15所述。在一些实施方案中，本发明的肽包含至少2处上述修饰。在某些实施方案中，本发明的肽包含a)选自下组的氨基酸序列QRFCTGHFGGLYPCNGP(SEQIDNO:l)，GGGCVTGHFGGIYCNYQ(SEQIDNO:2)，KIICSPGHFGGMYCQGK(SEQIDNO:3)，PSYCIEGHIDGIYCFNA(SEQIDNO:4),和NSFCRGRPGHFGGCYLF(SEQIDNO:5);及b)与SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5中的一个或多个序列基本上相同的氨基^列。在一些实施方案中，所述肽包含与SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5的一个或多个序列至少640/。、至少70%、至少76%、至少82%、至少88%、至少94°/。或100%相同的氨基酸序列。在其它实施方案中，本发明的肽可以包含SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或者SEQIDNO:5但具有至少一处或多至5处删除、替代或添加突变。本发明所有的肽能抑制人FcRn对IgG的结合。在一些实施方案中，本发明的肽可以包含通过至少一个保守氨基酸替代来修饰的SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5。在某些实施方案中，本发明的肽可以包含通过至少一个氨基酸替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述氨基酸用天然存在的氨基酸来替代。在一些实施方案中，本发明的肽可以具有通过至少一个氨基酸替代来^务饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述氨基酸用D-氨基酸来替代。在一些实施方案中，本发明的肽可以具有通过至少一个氨基酸替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述氨基酸用N-曱基化氨基酸来替代。在一些实施方案中，本发明的肽可以具有通过至少一个氨基酸替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5，其中将所述氨基酸用非天然存在的氨基酸替代。在某些实施方案中，本发明的肽可以具有通过至少一个氨基酸替代来修饰的SEQIDNO:l、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4或SEQIDNO:5,其中将所述氨基酸用氨基酸模拟物来替代。或者，本发明的肽可以包含选自表l的氨基酸序列，其能够结合至FcRn,由此抑制FcRn结合至IgG分子的Fc部分。本发明进一步包括包含表l所列序列的变体的肽，其中所述变体包括但不限于截短；与表l中的至少一种肽共享至少68%、72%、76%、80%、84%、88%、92%或96%同一性的肽。变体还包括包含表1所列序列但包含至少一处氨基酸替代的肽，其中所述氨基酸用天然存在的氨基酸、非天然存在的氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸模拟物来替代。表lSEQIDNO:6AGQRFCTGHFGGLYPCNGPGTGGGKSEQIDN0:7AGGGCVTGHFGGIYCNTQGTGGGKSEQIDNO:8AGKIICSPGHFGGMYCQGKGTGGGKSEQIDNO:9AGPSYCIEGHIDGIYCFNAGTGGGKSEQIDNO:10AGNSFCRGRPGHFGGCYLFGTGGGK在一个实施方案中，本发明的肽可以包含表l所列氨基酸序列但具有1、2、3、4、5、6或更多个保守氨基酸替代。在另一个实施方案中，本发明的肽可以包含表l所列氨基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多个天然存在的氨基酸替代。在一些实施方案中，本发明的肽可以包含表l所列氨基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多个非天然存在的氨基酸替代。在另一个实施方案中，本发明的肽可以包含表l所列氨基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多个N-曱基化氨基酸替代。在另一个实施方案中，本发明的肽可以包含表l所列氨基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多个D-构型氨基酸替代。在又一个实施方案中，本发明的肽可以包含表l所列氨基酸序列但已用l、2、3、4、5、6或更多个氨基酸模拟物替代。下文提供了本发明的例示性实施方案。许多这些实施方案涵盖表l所列氨基酸序列但修饰成包含一个或多个氨基酸替代。虽然这些实施方案提供了合适替代的实例，但是应当理解，本发明涵盖不破坏肽的生物学活性的其它替代。在一个例示性的实施方案中，本发明的肽包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代及第12位甘氨酸到肌氨酸替代来修饰(其中氨基酸的位置是基于SEQIDNO:6中的氨基酸编号方式)。在另一个实施方案中，肽包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代和第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代来修饰。在另一个实施方案中，本发明的肽可以包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代、第11和12位两个甘氨酸分别到单个(3R)-氨基-l-羧曱基-2-戊内酰胺替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代来修饰。在一个实施方案中，本发明的肽可以包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代来修饰。在另一个实施方案中，本发明的肽可以包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代、第11和12位两个甘氨酸分别到单个(3R)-氨基-1-羧曱基己内酰胺替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代来修饰。在一个实施方案中，本发明的肽可以包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代、第9位组氨酸到3-吡啶基丙氨酸替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代来修饰。在另一个实施方案中，本发明的肽可以包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代、第9位组氨酸到4-脒基苯丙氨酸替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代来修饰。在又一个实施方案中，本发明的肽可以包含SEQIDNO:6的氨基酸序列但以第6位半胱氨酸到青霉胺替代、第9位组氨酸到4-吡啶基丙氨酸替代、第12位甘氨酸到肌氨酸替代、及第13位亮氨酸到N-曱基亮氨酸替代来修饰。在某些实施方案中，本发明的肽可以以多聚体存在，诸如二聚体、三聚体或四聚体。多聚体的各个肽可以相同或不同。各个肽可以如上文和下文实施例中所述进行多聚化。在一个实施方案中，本发明的肽对FcRn的亲和力将以KD代表，数值范围为50fM到lmM。在另一个实施方案中，本发明的肽的亲和力将以Ko代表，数值范围为50fM到100iiM、或者数值范围为50fM到lnM、或者数值范围为lpM到lnM。在另一个实施方案中，包含至少一种本发明肽的组合物将调控IgG的血清浓度。在一个实施方案中，本发明的肽可以通过结合至FcRn中也与IgG恒定区特异性相互作用的至少一个氨基酸而阻断IgG恒定区结合至FcRn。III.生成本发明的肽的方法1.合成本发明的肽的一般方法可以使用本领域公知的技术来合成本发明的肽。例如，可以使用编码肽的多核苷酸在细胞中重组合成本发明的肽，其整个由天然存在的氨基酸构成。参见，例i口Sambrooketal.,Afo/ecw/arC7o"/"g爿丄a6on3fo/^A^3""a/,ColdSpringHarborLaboratory,N.Y.(1989)及Ausubdetal"CWre"f/Vofoco/sz."Mo/ecwAar所o/ogy，GreenePublishingAssociatesandWileyInterscience，N.Y.(1989)。或者，可以使用已知的合成方法诸如固相合成来合成本发明的肽。合成技术在本领域是公知的。参见例如Merrifield，C7^w/ca/Po/用e;^6fe，KatsoyannisandPanayotiseds.pp.335-61(1973);Merrifield，</爿wiCTze;w.5bc.85:2149(1963);Davisetal.，A.oc/zem.10:394(1985);Finnetal.,77ze尸rafe/ra(3ded.)2:105(1976);Eriksonetal.,772eiVofez."s(3ded.)2:257(1976)。可以使用标准Fmoc/tBu方案，参见W.C.ChanandP.D.Whiteeds.Fmoc尸/zose尸e/7f/cfeiSy"^2as/y爿尸nac/Zca/Jp//-oac/7OxfordUniversityPressInc.NewYork(2000)及美国专利No.3,941,763。或者，可以组合4吏用重组方法和合成方法来合成本发明的嵌合蛋白。在某些应用中，使用重组方法、合成方法、或重组和合成方法的组合可以是有益的。2.用于合成本发明的肽的肽类似物的方法这里使用的二十种常规氨基酸和它们的缩写遵循常规用法。参见/w扁wo/c^—^S声/zes&,2ndEdition,E.S.GolubandD.R.Gren,Eds"SinauerAssociates,Sunderland,Mass(1991)。二十种常规氨基酸的立体异构体(例如D-氨基酸)；非天然氨基酸，诸如a-取代的氨基酸、a-二-取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、N-曱基氨基酸、乳酸；和其它非常规氨基酸也可以是本发明的多肽的合适成分。非常规氨基酸的实例包括氨基异丁酸、3-氨基-l-羧曱基戊内酰胺、4-脒基-苯丙氨酸、5-氨基戊酸、4-羟基脯氨酸、？羧基谷氨酸、s-N，N，N-三曱基赖氨酸、s-N-乙酰基赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-曱酸基甲硫氨酸、3-曱基组氨酸、5-羟基赖氨酸、cT-N-甲基精氨酸、青霉胺、肌氨酸和其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如4-羟基脯氨酸)。根据标准的用法和惯例，在这里使用的多肽符号中，左手方向是氨基末端的方向而右手方向是羧基末端的方向。保守氨基酸替代可以涵盖非天然存在的氨基酸残基，典型地通过化学肽合成而不是通过在生物系统中合成来掺入它。这些包括模拟肽(peptidomimetic)和氨基酸才莫块的其它4页倒(reversed)或倒置(inverted)形式。基于共同的侧链性质，可以将天然存在的残基分类1)疏水性的正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、lie;2)中性亲水性的Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;3)酸性的Asp、Glu;4)石威性的:His、Lys、Arg;5)影响链方向的残基Gly、Pro;和6)芳香族的Trp、Tyr、Phe。例如，非保守替代可以牵涉这些类别中一类的成员替换为另一类的成贝。在进行这些变化时，根据某些实施方案，可以考虑氨基酸的亲水指数(hydropathicindex)。基于每种氨基酸的疏水性和电荷性质，已给每种氨基酸的亲水指数赋值。它们是异亮氨酸(+4.5)、缬氨酸(+4.2)、亮氨酸(+3.8)、苯丙氨酸(+2.8)、半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)、甲硫氨酸(+1.9)、丙氨酸(+1.8)、甘氨酸(-0.4)、苏氨酸(-0.7)、丝氨酸(-0.8)、色氨酸(-0.9)、酪氨酸(-1.3)、脯氨酸(-1.6)、组氨酸(-3.2)、谷氨酸(-3.5)、谷氨酰胺(-3.5)、天冬氨酸(-3.5)、天冬酰胺(-3.5)、赖氨酸(-3.9)、和精氨酸(-4.5)。本领域了解亲水氨基酸指数在赋予蛋白质相互作用性生物学功能中的重要性。Kyteetal.，/.Mo/.所o.157:105-131(1982).已知可以用某些氨基酸替代其它具有相似亲水指数或分值的氨基酸，而仍然保留相似的生物学活性。在进行基于亲水指数的变化中，在某些实施方案中，包括亲水指数在士2之内的氨基酸的替代。在某些实施方案中，包括在士l之内的那些，而在某些实施方案中，包括在士0.5之内的那些。本领域还了解可以基于疏水性有效地进行类似氨基酸的替代，特别是在意图将由此产生的生物新功能性蛋白质或肽用于结合至特定蛋白质靶物时。已将下列亲水性数值(hydrophilicityvalue)赋予这些氨基酸残基精氨酸(+3.0)、赖氨酸(+3,0)、天冬氨酸(+3.0士l)、谷氨酸(+3.0±1)、丝氨酸(+0.3)、天冬酰胺(+0.2)、谷氨酰胺(+0.2)、甘氨酸(O)、苏氨酸(-0.4)、脯氨酸(-0.5士l)、丙氨酸(-0.5)、组氨酸(-0.5)、半胱氨酸(-l.O)、曱硫氨酸(-1.3)、缬氨酸(-1.5)、亮氨酸(-1,8)、异亮氨酸(-1.8)、酪氨酸(-2.3)、苯丙氨酸(-2.5)、和色氨酸(-3.4)。在进行基于相似亲水性数值的变化时，在某些实施方案中，包括亲水性数值在士2之内的氨基酸的替代，在某些实施方案中，包括在士l之内的那些，而在某些实施方案中，包括在士0.5之内的那些。使用公知技术，技术人员将能够确定本文所列多肽的合适变体。在某些实施方案中，通过靶向据信对活性不重要的区域，本领域技术人员可以鉴定分子中可以改变而不破坏活性的合适区域。在某些实施方案中，技术人员可以鉴定分子中在相似多肽间保守的残基和模块。在某些实施方案中，甚至对生物学活性或对结构重要的区域也可以进行保守氨基酸替代且不破坏生物学活性或对多肽结构没有不利影响。另外，本领域技术人员可以回顾结构-功能研究，从而鉴定相似肽中对活性或结构重要的残基。鉴于这样的比较，技术人员可以预测肽中与在相似肽中对活性或结构重要的氨基酸残基相对应的氨基酸残基的重要性。本领域技术人员可以选择化学上相似的氨基酸来替代这样预测为重要的氨基酸残基。本领域技术人员还可以分析相似肽中的三维结构和与那种结构相关的氨基酸序列。本领域技术人员可以产生在每个期望氨基酸残基处包含单一氨基酸替代的测试用变体。然后可以使用本领域技术人员已知的活性测定法来筛选变体。可以将这些变体用于收集关于合适变体的信息。例如，如果发现特定氨基酸残基的变化导致活性被破坏、被非期望地降低或不合适，那么就可以避开带有这种变化的变体。换言之，基于从这种常规实验中收集的信息，本领域技术人员可以容易地确定这样的氨基酸，在那里应当避免无论是单独地还是组合其它突变地进一步的替代。根据某些实施方案，氨基酸替代可以是这样的(l)降低了对蛋白水解的易感性，(2)降低了对氧化的易感性，(3)改变了与生物学功能有关的结合亲和力，和/或(4)赋予了或修饰了这种多肽的其它物理化学或功能特性。根据某些实施方案，可以在天然存在的序列中(在某些实施方案中，在多肽中形成分子间接触的结构域以外的部分)进行单一或多重M酸替代(在某些实施方案中，保守氨基酸替代)。在某些实施方案中，典型地是，保守氨基酸替代可以不实质性改变亲本序列的结构特征(例如，置换的氨基酸不应当趋于中断存在于亲本序列中的螺旋，或者破坏亲本序列特征性的其它类型二级结构)。本领域公认的多肽二级或三级结构的实例参见iVofe/ra，Sfra"w^Mo/ecw/"r/*"'腦)7/&$",Creighton,Ed,W.H.FreemanandCompany,NewYork(1984);/w/radwcf/o"to/Vote/"》MC紋e,C.BrandenandJ.Tooze，eds.,GarlandPublishing,NewYork,N.Y.(1991);及Thomtonetal.，Atowre354:105(1991)中描述。在某些实施方案中，氨基酸衍生物包含共价修饰，包括但不限于，与聚合物、脂质或其它有机或无机模块的化学键合。在某些实施方案中，化学修期。在某些实施方案中，化学修饰的特异性结合剂可以具有改进的针对期望细胞、组织和/或器官的靶向能力。在某些实施方案中，将衍生的特异性结合剂共价修饰，以包含一个或多个水溶性聚合物附属物(attachment),包括但不限于聚乙二醇、聚氧乙二醇或聚丙二醇。参见例如美国专利No:4，640，835;4,496,689;4，301，144;4，670，417;4,791,192;和4,179,337。在某些实施方案中，衍生的特异性结合剂包含一个或多个聚合物，包括但不限于单曱氧基-聚乙二醇、右旋糖苦、纤维素或其他碳水化合物为基础的聚合物、聚(N-乙烯吡咯烷酮)-聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)和聚乙烯醇，以及这些聚合物的混合物。3.用于合成本发明的肽的类似物的方法肽类似物常常在制药工业中用作具有类似于模板肽的性质的非肽类药物。这些类型的非肽类化合物称为"肽模拟物，，或"模拟肽"。Fauchere,A/v.i>wgWas.15:29(1986);VeberandFreidinger,77iV^p.392(1985);及Evansetal.,j:Med.Ozem.30:1229(1987)，本文将其引用作为参考。通常在计算机化分子建^^莫的帮助下开发这些化合物。与治疗上有用的肽在结构上相似的肽模拟物可用于产生相似的治疗或预防效果。通常，模拟肽在结构上与范例多肽(即具有生物化学性质或药物活性的多肽)诸如人抗体相似，但是具有一个或多个任选通过本领域公知方法以选自下组的键置换的肽连接-CH2NH-，-CH2S-，-CH2-CH2-，-CH=CH-(顺式和反式),-COCH2-，-CH(OH)CH2-、和-CH2SO-。在某些实施方案中，可以用同一类型的D-氨基酸系统替代共有序列的一个或多个氨基酸(例如D-赖氨酸置换L-赖氨酸)来产生更稳定的肽。另夕卜，可以通过本领域已知方法产生包括共有序列或基本上相同的共有序列的受约束肽(constrainedpeptides)(RizoandGierasch,Aev.61:387(1992)，引入本文作为参考)，诸如例如通过添加能够形成使肽环化的分子内二石克桥的内部半胱氨酸残基。肽二聚化或寡聚化可以增强肽序列对给定受体的亲合力。参见例如John,etal.,Ozem.所o/.12:939(1997).可以使用本领域Z^知的多种方法来合成本发明肽的二聚体和更高阶的多聚体。二聚体或多聚体可以在自动化肽合成仪上作为连续肽序列直接合成。或者，可以通过各个肽单体与多价接头模块反应来合成肽多聚体。参见例如Rose，JJm.C7^m.Soc.116:30(1994).又例如，可以在合成肽序列之前通过掺入分支的接头基团来合成肽多聚体，像"多重抗原性肽"(multipleantigenicpeptides,MAP)的合成一冲羊。D.Posnettetal.,&o/.C&w.263:1719(1988).本发明提供了用于形成这些肽二聚体的新方法，包括在树脂上时，将肽的N-末端与接头分子诸如例如琥珀g吏起反应，使得在固相树脂珠上的邻近肽彼此反应，形成通过肽N-末端连接的二聚体。随后对树脂的切割提供了N-末端连接的肽二聚体。4.构建用于表达本发明的肽的表达载体可以通过本领域已知的标准方法来合成编码本发明的肽的核酸，例如通过使用自动化DNA合成仪(诸如可购自Biosearch、AppliedBiosystems等)。本领Jt或知道别的核酸合成方法。参见例如美国专利Nos.6，015，881;6,281,331;6,469,136。对于重组生产本发明的肽，将编码肽的多核苦酸序列插入适当的表达载体，即包含所插入编码序列的转录和翻译所必需的元件的载体，或者在RNA病毒载体的情况中，包含复制和翻译所必需的元件。将编码本发明的肽的核酸插入载体，在正确的读码框中。转化中使用的载体通常含有用于鉴定转化子的选择标志。在细菌系统中，这可以包括抗生素抗性基因，诸如氨爷青霉素或卡那霉素。培养的哺乳动物细胞中使用的选择标志包括赋予药物抗性的基因，诸如新霉素、潮霉素和曱氨蝶呤。选择标志可以是可扩增的选择标志。一种可扩增的选择标志是DHFRj^因或DHFRcDNA。SimonsenandLevinson,尸rac.iVa".力cac.5W.L/iSJ80:2495(1983).Thilly(M,廳toCW/7fe由o/ogv，Butte腦rthPublishers,Stoneham,MA(1986))综述了选择标志，而且选择标志的选择完全在本领域普通技术水平之内。也可以将选择标志与目的基因在分开的质粒上同时导入细胞，或者可以将它们在同一质粒上导入。如果在同一质粒上，选择标志和目的基因可以处于不同或相同的启动子的控制之下，后一种安排产生双顺反子信息。本领域知道这种类型的构建物(例如美国专利No.4，713，339)。表达系统中的表达元件在它们的强度和特异性方面有变化。依赖于所利用的宿主/载体系统，可以在表达载体中使用任何合适的转录和翻译元件，包括组成型和诱导性的启动子。例如，在细菌系统中克隆时，可以使用诱导性启动子，诸如噬菌体X的pL、plac、ptrp、ptac(ptrp-lac杂合启动子)等等；在昆虫细胞系统中克隆时，可以使用诸如杆状病毒多角体启动子的启动子；在植物细胞系统中克隆时，可以使用衍生自植物细胞基因组(例如热休克启动子；RUBISCO小亚基的启动子；叶绿素a/b结合蛋白的启动子)或衍生自植物病毒(例如CaMV的35SRNA启动子；TMV的外壳蛋白启动子)的启动子；在哺乳动物细胞系统中克隆时，可以使用衍生自哺乳动物细胞基因组(例如金属硫蛋白启动子)或衍生自哺乳动物病毒(例如腺病毒晚期启动子；痘苗病毒7.5K启动子)的启动子；在产生包含多拷贝的表达产物的细胞系时，可以与适当的选择标志一起使用基于SV40、BPV和EBV的载体。在使用植物表达载体的情况中，可以通过任何启动子来驱动编码线性或非环化形式的本发明嵌合蛋白的序列表达。例如，可以使用病毒启动子，诸如CaMV的35SRNA和19SRNA启动子(Brissonetal.,Atowz^310:511-514(1984))或TMV的外壳蛋白启动子(Takamatsuetal.，￡M50丄6:307-311(1987));或者，可以使用植物启动子，诸如RUBISCO小亚基的启动子(Coruzzietal.，五M5(9J.3:1671-1680(1984);Broglieetal.，5We"ce224:838-843(1984))或热4木克启动子，例如大豆hspl7.5-E或hspl7，3-B(Gurleyetal.,Afo/.CW/.说o/.6:559-565(1986))。可以使用Ti质粒、Ri质粒、植物病毒载体、直接DNA转化、显樣"主射、电穿孔等将这些构建物导入植物细胞。Weissbach&Weissbach,AfeAcxis》r尸/awfMo/ecw/arAcademicPress,NY",SectionVIII,pp.421-463(1988)及Grierson&Corey,尸/""fM/,/w5油^，2dEd.，Blackie，London,Ch.7-9(1988).在可以用于生产本发明嵌合蛋白的一种昆虫表达系统中，将苜蓿银紋夜蛾(^wtogra;/7aca/z/ow/ca)核型多角体病毒(AcNPV)用作载体来表达外来基因。该病毒生长在草地夜蛾OS^ocfo;^era/rag^^(ia)细胞中。可以将编码序列克隆如病毒的非必需区(例如多角体基因)，并且置于AcNPV启动子(例如多角体启动子)的控制之下。编码序列的成功插入将导致多角体基因的灭活和未关闭(non-occluded)的重组病毒(即缺乏由多角体基因编码的蛋白质性质外壳的病毒)的产生。然后将这些重组病毒用于感染草地夜蛾细胞，其中所插入的基因被表达。参见例如Smithetal.,JP7ra/.46:584(1983);美国专利No.4,215,051.这种表达系统的进一步实例可参见Ausubeletal.,eds.,CwreW/Votoco/s/"5z'o/ogy，Vol.2，GreenePublish.Assoc.&Wileylnterscience(1989)。可用于表达本发明的肽的另一种系统是谷氨酸合成酶基因表达系统，也称为"GS表达系统，，(LonzaBiologiesPLC,BerkshireUK)。这种表达系统详细记载于美国专利No.5，981，216。在哺乳动物宿主细胞中，可以利用许多基于病毒的表达系统。在腺病毒用作表达载体的情况中，可以将编码序列连接至腺病毒转录/翻译控制复合体，例如晚期启动子和三联前导序列。然后可以通过体外或体内重组将这种嵌合基因插入腺病毒基因组。插入在病毒基因组的非必需区中(例如E1或E3区)将导致可存活的且能够在被感染的宿主中表达肽的重组病毒。参见例如Logan&Shenk,Ato/.爿cad81:3655(1984)。也可以使用痘苗7.5K启动子。参见例如Mackettetal.，A^/.爿cadSW,tAX479:7415(1982);Mackettetal.，JWra/.49:857(1984);Panicalietal.,Prac.iVaf/.L/51」79:4927(1982)。5.在适当的靶细胞中表达本发明的肽可以将表达媒介转染或共转染入合适的靶细胞来表达本发明的多肽。本领域已知的转染技术包括但不限于磷酸钙沉淀(Wigleretal.,CW/14:725(1978))、电穿孔(Neumannetal.,五M5(9，J1:841(1982))、和基于脂质体的试剂。可以利用多种宿主-表达载体系统来表达本文所述嵌合蛋白，包括原核和真核细胞。这些包括但不限于经包含适当编码序列的重组噬菌体DNA或质粒DNA表达载体转化的微生物，诸如细菌(例如大肠杆菌)；经包含适当编码序列的重组酵母或真菌表达载体转化的酵母或丝状真菌；经包含适当编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；经包含适当编码序列的重组病毒表达载体(例如花椰菜花叶病毒或烟草花叶病毒)感染或者经包含适当编码序列的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)转化的植物细胞系统；或者动物细胞系统，包括哺乳动物细胞(例如CHO、Cos、HeLa细胞)。6.用于合成包含本发明肽的融合分子的方法在一些实施方案中，本发明的肽作为融合蛋白存在，所述融合蛋白包含本发明的肽和融合配偶体。在一个实施方案中，所述融合配偶体给本发明的肽赋予特性，诸如延长的半衰期、稳定性和增强的转运中的一项或多项，和/或可以增强体内或体外功效。另外，可以将本发明的异源多肽与免疫球蛋白(IgG)的恒定域的各部分相联合，导致嵌合多肽。这些特定的融合分子使纯化更容易并且在体内显示出增加的半衰期。这已显现在例如由人CD4多肽的前两个结构域和哺乳动物免疫球蛋白重链或轻链恒定区的各种结构域组成的嵌合蛋白中。EP0394827;Trauneckeretal.，A^似m，331:84-86(1988).在一些情况中，由于IgG部分而具有二硫键相连的二聚体结构的融合分子可以比例如单独的单体多肽或多肽片段更有效地结合和中和其它分子。参见例如Fountoulakisetal.,5/oc/7em.270:3958-3964(1995)。本发明还提供了编码上述任何肽的融合分子的多核苷酸。这种多核苷酸可以是载体的一部分，所述载体还包括用于转录多核苷酸的调节序列。本发明进一步提供了包含任何上述融合分子的宿主细胞、编码任何这些肽的融合分子的多核苷酸、或者包含编码任何这些肽的融合分子的多核苷酸及用于转录该多核苷酸的调节序列的载体。本发明还进一步提供了组合物，其包含任何上述融合分子或核苷酸，和/或任何上述载体或宿主细胞、以及緩冲液或可药用载体。a.包含抗体Fc结构域的融合物在一个实施方案中，可以将本发明的肽与IgG的Fc结构域偶联来增加它的循环半衰期。在某些实施方案中，将肽共价连接至Fc结构域。本领域技术人员公知重组和半合成地产生包含Fc免疫球蛋白结构域的嵌合蛋白的方法。例如，可以将醛掺入肽衍生物，并且使用对Fc的N-末端选择性的还原性烷基化反应来与Fc蛋白质起反应。Kinstler,y^v.Z>wgDe/.iev.54:477(2002).或者，将肽硫酯与携带N-末端半胱氨酸残基的Fc起反应。DawsonandKent,触所oc/zem.69:923(2000).由于通过Fc结构域额外添加了两个FcRn结合位点，这种肽-Fc融合衍生物可以具有增加的阻断IgG-FcRn相互作用的能力。这种肽-Fc融合物也可以保护肽免于降解并如此增强了肽的体内功效。由于IgG部分而具有二硫键相连的二聚体结构的融合蛋白还可以比本发明的肽更有效地结合和中和其它分子，参见例如Fountoulakisetal.，J!5/oc/zem.,270:3958-3964(1995)。在本发明的肽是具有IgGFc结构域的融合蛋白一部分的实施方案中，人IgFc可以包含人IgG诸如人IgGl、IgG2和IgG4的铰链、CH2和CH3结构域。本发明也提供了包含本发明的肽和变体Fc多肽或变体Fc多肽片段的融合分子，其中所述变体Fc包含具有Pro331Ser突变的人IgG2的铰链、CH2和CH3结构域，参见美国专利No.6,900,292。与本发明的肽偶联的合适Fc结构域包括那些在Fc区的选定位置具有突变的氨基酸以削弱其效应器功能(包括抗体依赖性细胞细胞毒性和补体依赖性细胞毒性)的Fc结构域。例如，具有Pro331Ser突变的Fc^变体具有比天然Fcy2小的补体活性，并且不能结合至FCyR。IgG4Fc在激活补体级联方面有缺陷，并且其对FcyR的结合亲和力比最有活性的同种型IgGl低大约一个数量级。在一个实施方案中，将本发明的肽偶联至具有Leu235Ala突变的FcY4变体，与天然Fc^相比其表现出最小的效应器功能。在另一个实施方案中，将本发明的肽偶联至具有Leu234Val、Leu235Ala和Pro331Ser突变的Fc^变体，其也表现出比天然Fc^小的效应器功能。b.包含清蛋白的融合物在某些实施方案中，可以将本发明的肽偶联至清蛋白结合模块。这种清蛋白结合模块-肽偶联物可以具有更长的体内半衰期，并且如此可以要求更少的肽剂量来实现期望的治疗效果。Chuangetal.，P/zwm.i仏19:569(2002);美国专利No.6,685,179.如此，本发明的一个实施方案提供了融合分子，其包含本发明的肽及清蛋白融合配偶体，后者包括清蛋白、一个或多个清蛋白片段、结合清蛋白的肽、和/或偶联有脂质或能结合清蛋白的其它分子的分子。本领域知道产生包含清蛋白的融合蛋白的方法。例如，通过疏水性芳香族加帽试剂(cappingreagent)来修饰的肽已显示出非共价结合清蛋白且延长肽在兔中的半衰期。Zobeletal.,所oorg.C/zem.13:1513(2003).又例如，用硫醇反应性基团修饰的肽已显示出共价结合血清清蛋白上的单一游离半胱氨酸残基。Kimet.al.，D/a6etes52:751(2003).c.带有PEG化模块的融合物在一个实施方案中，本发明的肽可以PEG化以包含单个或多个(例如2-4个)PEG模块。可以通过本领域已知的任何PEG化反应来实施PEG化。用于制备PEG化蛋白质产物的方法一般包括(a)在一些条件下将多肽与聚乙二醇(诸如PEG的反应性酯或醛衍生物)起反应，由此本发明的肽变成附着至一个或多个PEG基团；并(b)获得反应产物。通常，基于已知的参数和期望的结果，就事论事地确定用于这些反应的最优反应条件。本领域技术人员可利用许多PEG附着方法，参见例如EP0401384;Maliketal.,五平//e顧to/"20:1028-1035(1992);Francis,FocusowGravidFactora,3(2):4画10(1992);EP0154316;EP0401384;WO92/16221;及WO95/34326。例如，可以通过与反应性聚乙二醇分子的酰化反应或烷化反应来进行PEG化本发明肽的步骤。如此，本发明的肽包括PEG化的肽，其中一个或多个PEG基团经酰基或烷基附着。这种肽可以是单PEG化或多PEG化的(例如那些包含2-6个或2-5个PEG基团的肽)。PEG基团一般在氨基酸的a或e氨基处附着于肽，但是也涵盖可以将PEG基团附着于肽的任何氨基，该氨基是足够反应性的以便在合适的反应条件下附着至PEG基团。通过酰化而来的PEG化一般包括将聚乙二醇(PEG)的活性酯衍生物与本发明的肽起反应。对于酰化反应而言，所选择的聚合物典型地具有单一反应性酯基团。可以将任何已知的或随后发现的反应性PEG分子用于进行PEG化反应。合适的活化的PEG酯的实例是酯化为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的PEG。这里使用的酰化包括但不限于本发明的肽与多聚体诸如PEG之间的下列类型的连接酰胺、氨基曱酸酯(carbamate)、尿烷(urethane)等等。参见例如Chamow,5/oco"乂wg^eC77em.，5:133-140(1994)。反应条件可以选自PEG化领域已知的或者随后开发的任何反应条件，但是应当避免将会灭活本发明的肽的条件，诸如温度、溶剂和pH。通过酰化而来的PEG化一般将导致聚PEG化的本发明肽。连接的键可以是酰胺。所得产物可以基本上仅有(例如〉95%)单、二或三PEG化的。然而，可以在一定数量上形成一些具有更高程度PEG化的种类，这依赖于所使用的具体反应条件。如果需要，可以通过标准纯化技术从混合物(特别是未反应的种类)中分离出更纯化的PEG化种类，所述标准纯化技术包括透析、盐析、超滤、离子交换层析、凝胶过滤层析和电泳等。通过烷基化而来的PEG化包括在存在还原剂使，将PEG的末端醛衍生物与本发明的肽起反应。对于还原性烷基化反应，所选择的聚合物应当具有单一反应性醛基。例示性的反应性PEG眵是水溶性的聚乙二醇丙醛或者它的单Cl-C10烷氧基或芳氧基衍生物。参见例如美国专利No.5,252,714。7.纯化以生物学方法表达的本发明的肽依赖于所使用的表达系统，然后通过本领域完善建立的规程来分离所表达的本发明的肽(例如亲和层析、大小排阻层析、离子交换层析)。表达载体可以编码标签，该标签允许容易地纯化重组生产的嵌合蛋白。实例包括但不限于载体pUR278(Rutheretal.，五A仿(9J.2:1791(1983)),其中将编码本发明肽的DNA连接入载体，与lacz编码区在同一读码框中，从而产生杂合蛋白；可以使用pGEX载体来表达带有谷胱甘肽S-转移酶(GST)标签的本发明嵌合蛋白。这些蛋白质通常为可溶性的，而且可以通过对谷胱甘肽-琼脂糖珠的吸附，接着在存在谷胱甘肽时洗脱，而容易地从细胞中纯化。载体包含用于纯化之后容易地除去标签的切割位点(凝血酶或Xa因子蛋白酶或者ProScissionProteaseTM(Pharmacia，Peapack,N.J))。为了增加生产效率，可以将多核苷酸^:计成编码多个单位的本发明肽，通过酶^f足切割位点分隔。可以切割所得多肽(例如通过适当的酶处理)以回收肽单位。这可以增加由单一启动子驱动的肽的产量。在适当的病毒表达系统中使用时，在转录物中内部指导由mRNA编码的每个本发明肽的翻译，例如通过内部核糖体进入位点即IRES。如而，多顺反子构建物指导单一且大的多顺反子mRNA的转录，继而指导多个单独多肽的翻译。这种方法消除了多蛋白的生产和酶促加工，并且可以显著增加由单一启动子驱动的本发明肽的产量。可以将包含编码本发明肽的DNA构建物的宿主细胞在适当的生长培养基中培养，即含有细胞生长所需的营养物的培养基。细胞生长所需的营养物可以包括碳源、氮源、必需氨基酸、维生素、矿物质和生长因子。任选的是，培养基可以含有小牛血清或胎牛血清。在一个实施方案中，培养基基本上不含IgG。通常，生长培养基将选出含有DNA构建物的细胞，通过例如药物选择或通过DNA构建物上的或者与DNA构建物共转染的选择标志补足必需营养物缺陷。通常，将培养的哺乳动物细胞在商品化含血清或无血清培养基(例如MEM、DMEM)中培养。选择对于所使用的特定细胞系适当的培养基在本领域普通技术水平之内。可以在转基因动物中生产本发明的肽，诸如啮齿类动物、牛、猪、绵羊、山羊或其他非人动物，其基因组中已经掺入了外来基因。因为这种基因存在于种系组织中，所以其自亲本传给后代。将外源基因导入单细胞胚胎(Brinsteretal.,尸rac.A^/.爿cW.t/5L482:4438,1985)。本领域已知产生转基因动物的方法，包括生产免疫球蛋白分子的转基因学。Wagneretal.,尸rac.Ato/.爿cadSc/.L/5L478:6376(1981);McKnightetal.，Ce〃34:335(1983);Srinsteretal"胸匿306:332(1983);Ritchieetal.，淑匿312:517(1984);Baldassarreetal.,J7ze〃'o炉o/ogy59:831(2003);Robletal.,77zm'og譜/ogy59:107(2003);Malassagneetal.，Xen0加m7/朋to"0w10(3):267(2003).8.用于筛选和发现结合FcRn并阻断FcRn-IgG相互作用的肽的方法可以使用噬菌体展示文库来鉴定结合FcRn的肽。噬菌体展示文库可以容易地产生，参见SmithandPetrenko，C&m./ev.87:391(1997)。或者，可以从商业来源获得噬菌体展示文库，诸如例如DyaxCorp.(Cambridge,MA)。依赖于筛选条件，噬菌体可以用各种不同性质来鉴定。为了鉴定结合FcRn(并如此与IgG竟争FcRn结合)的肽，可以对噬菌体文库筛选对FcRn的结合及与IgG的竟争。或者，可以通过将噬菌体文库与一种或多种交替受体(alternatereceptor)—起温育以便从文库中消除结合交替受体的肽。如此，可以将结合至交替受体的噬菌体从期望的噬菌体集合中消减掉。通过对结合至FcRn的噬菌体克隆的DNA测序，可以鉴定能够结合FcRn并抑制IgG-FcRn结合的肽。鉴定结合FcRn的肽的其他方法的实例包括mRNA展示(RobertsandSzostak,Prac.W加.Jcad5W.C/5L494:12297(1997))、基于细胞的展示(BoderandWittrup,AW.所o&c/z"o/.15:553(1997))、及合成肽文库(Lam,A^ft^e354:82(1991);Houghtenetal"Atoww354:84(1991))。9.用于测定结合FcRn并阻断IgG:FcRn相互作用的肽的方法许多方法可以用于评估肽或模拟肽结合FcRn并阻断FcRn:IgG相互作用的能力。例如，表面等离振子共振(SPR)是本领域公知的用于评估结合情况的方法(BiacoreAB，Uppsala,Sweden)。使用这种方法，将结合配偶体之一(FcRn或IgG)固定在SPR传感器芯片上，而将另一种配偶体从芯片上通过，该芯片监测所得信号。在相同的实验中，将作为IgG和FcRn之间相互作用的竟争剂待评估的肽从芯片上通过。可以将信号的任何下降解释为该肽阻断FcRn和IgG之间相互作用的能力的测量。本领域^^知测定IgG:FcRn相互作用的可能肽抑制剂的其他方法。一种这样的方法是96孔板形式的IgG竟争测定法。在这种例示测定法中，将96孔板上的可溶性人FcRn暴露于IgG和测试肽。通过抗IgG抗体和标准ELISA显色试剂检测的剩余的被结合的IgG提供了肽阻断FcRn-IgG相互作用的能力的测量。也可以在细胞上实施阻断IgG-FcRn结合的肽的能力，所述细胞经过编码人FcRn的DNA转染以开发能够在其细胞表面表达人FcRn的细胞系。可以应用结合竟争测定法，其中IgG-FcRn结合的肽抑制剂与荧光标记的IgG分子竟争。可以通过例如标准焚光活化细胞分拣术(FACS)来测量结合至细胞的剩余IgG水平。10.本发明的肽的用途本发明的肽结合FcRn并抑制IgG恒定区的Fc部分结合FcRn，从而导致IgG分解代谢比没有本发明的肽时的IgG分解代谢增力。。在例示性的实施方案中，IgG恒定区来自IgGl、IgG2、IgG3或IgG4亚类。在特定的实施方案中，IgG恒定区来自IgGi、IgG2或IgG4亚类。因此，本发明的肽对于治疗任何期望增加IgG分解代谢的疾病或疾患是有用的。例如，本发明的肽可用于治疗自身免疫性疾病、炎性病症、具有基于炎症的病因学的心血管疾病(例如动脉硬化)、移植排斥、和/或移植物抗宿主病(GVHD)。本发明的肽还可用于;险测患者或生物学样品(例如体液、组织或细胞样品、细胞培养物上清液)中的FcRn。本发明的肽还可用于从生物学样品(例如体液、组织或细胞样品、细胞培养物上清液)中纯化FcRn。如此，本发明纟是供了调节以不当表达IgG抗体或非期望的IgG量或水平为特征的病情的方法，包括施用治疗有效量的本发明的肽。在一个实施方案中，所述病情选自炎性疾病、自身免疫性疾病、或癌症。在其它实施方案中，本发明提供了通过调控IgG血清浓度来调节病情的方法。在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗、预防或调节针对治疗性蛋白质的免疫反应，诸如例如红细胞生成素、溶酶体贝i积酶、或凝血因子诸如例如纤维蛋白原、凝血酶原、因子v、因子vn、因子vni、因子ix、因子x、因子xi、因子xn、因子Xin或vonWillebrand因子。在其它实施方案中，本发明的方法可用于治疗、预防或调节针对基因治疗载体的免疫反应。a.自身免疫性疾病本发明的肽可用于治疗自身免疫性疾病，包括但不限于斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森氏病(AutoimmuneAddison'sDisease)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(AutoimmuneLymphoproliferativeSyndrome,ALPS)、自身免疫性血小板减少性紫瘕(ATP)、贝切特氏病(Behcet'sDisease),大疱性类天疱瘙、心月几病、口炎性腹泻-疱渗才羊皮炎(CeliacSprue-DermatitisHerpetiformis)、'f曼性疲劳免疫功能障碍综合症(ChronicFatigueImmuneDysftmctionSyndrome,CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多神经病(ChronicInflammatoryDemyelinatingPolyneuropathy),疤痕性类天疱疮、CREST综合症、冷凝集素病、克罗恩氏病(Crohn'sDisease)、德戈斯氏病(Degos'Disease)、皮肌炎、幼年型皮肌炎(Dermatomyositis-Juvenile)、盘状狼痴、特发性混合型冷球蛋白血症(EssentialMixedCryoglobulinemia)、纤维肌痛-纤维肌炎、格雷夫斯氏病(Graves'Disease)、才各画巴二氏病(Guillain画Barr6)、桥本氏曱状A袈炎(Hashimoto'sThyroiditis),特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖性糖尿病、幼年型关节炎、扁平苔癣、狼疮、美尼尔氏病(M6ni6re'sDisease)、混合性结締组织病、多发性硬化、重症肌无力(MG)、天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、雷诺氏现象(Raynaud'sPhenomenon)、莱特尔氏综合征(Reiter'sSyndrome)、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、斯耶格伦氏综合征(Sj6gren'sSyndrome)、僵人综合征(Stiff-ManSyndrome)、大动脉炎(TakayasuArteritis),颞动脉炎/巨细胞性动脉炎、移植排斥、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽月中病(Wegener'sGranulomatosis)。在一个实施方案中，所述自身免疫性疾病选自大疱性类天疱疮、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力(MG)、天疱疮(例如寻常型天疱疮)、和移植排斥。在另一个实施方案中，可以将本发明的肽与类固醇联合用于免疫抑制。b.炎性病症本发明的肽可用于治疗炎性病症，包括但不限于哮喘，溃疡性结肠炎和炎性肠综合征，变态反应其包括变应性鼻炎/鼻窦炎、皮肤变态反应(荨麻渗(urticaria/hives)、血管性水肿、特应性皮炎)、食物变态反应、药物变态反应、昆虫变态反应，肥大细胞增生病，关节炎，其包括骨关节炎、类风湿性关节炎、和脊推关节病。c.需要施用治疗性蛋白质的疾病或疾患经常地，在患有需要施用治疗性蛋白质的疾病或疾患时，受试者将形成针对治疗性蛋白质的抗体，其继而阻止治疗性蛋白质实现它预期的治疗目的。因而，可以将本发明的肽与治疗性蛋白质联用以通过降低IgG水平来增强治疗性蛋白质的益处；其中，IgG抗体对治疗性蛋白质的生物利用度降低负有责任。因而，一个实施方案提供了调节、治疗或预防源自针对凝血因子的免疫应答的疾患、疾病或病症的方法，包括将细胞与治疗有效量的这里公开的任何肽接触，其中所述凝血因子选自纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII或vonWillebrand因子。这种方法可用于调节、治疗、或预防患有例如血友病A或血友病B的患者中针对凝血因子的免疫应答。在一个实施方案中，本发明的肽阻断了因子vm抑制剂。在另一个实施方案中，本方法可用于调节、治疗、或预防患有单纯红细胞再生障碍(PRCA)的患者中针对例如治疗性红细胞生成素的免疫应当。d.需要^基因疗法的疾病或疾患疗性蛋白质以及可能是用于递送该转基因的载体特异性的抗体的形成。因而，本发明的肽可以与基因疗法联用，以通过降低IgG水平来增强所编码的治疗性蛋白质的益处。在IgG抗体对基因疗法载体或所编码的治疗性蛋白质的生物利用度降低负有责任的情况中，这些方法特别有用。基因疗法载体可以是例如病毒载体，诸如腺病毒和腺伴随病毒。可以使用基因疗法来治疗的疾病包括^旦不限于嚢性纤维化病、血友病、PRCA、肌肉萎缩症、或溶酶体贝i积病，诸如例如高歇氏病(Gaucher'sdisease)和法布里氏病(Fabry'sdisease)。e.FcRn的体内成4象和检测本发明的肽还可用于检测FcRn的测定法。在一些实施方案中，所述测定法是检测本发明的肽与FcRn结合的结合测定法。在这些测定法中，可以将FcRn或本发明的肽固定化，而将另一个(FcRii或本发明的肽)从固定化的结合配偶体上通过。FcRn或本发明的肽可以进行可检测地标记。合适的标记物包括放射性同位素，包括但不限于6401、67Cu、90Y、mIn、124I、125I、131I、137Cs、186Re、211At、212Bi、213Bi、223Ra、241Am、244Cn^99mTc-MDP;具有可检测产物的酶(例如萤光素酶、过氧化物酶、碱性磷酸酶、卩-半乳糖苷酶等等)；荧光剂和荧光标记物，例如异硫氰酸荧光素、罗丹明、藻红蛋白、藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白、邻苯二醛、荧光胺；发射荧光的金属，例如^Eu或其它通过金属螯合基团诸如EDTA附着至本发明肽的镧系元素；化学发光化合物，例如鲁米诺(luminol)、异鲁米诺(isoluminol)、theromatic吖啶酯、吖啶盐、咪唑和草酸酯(esteror);和生物发光化合物，例如焚光素或水母发光蛋白(绿色荧光蛋白)，特异性结合分子，例如磁性微粒、微球体、纳米球、发光量子点纟内米晶体(luminescentquantumdotnanocrystal)等等。或者，可以使用特异性结合对，包括例如可检测标记的且能放大信号的第二阶段抗体或试剂。例如，可以将本发明的肽偶联至生物素，并添加偶联有辣根过氧化物酶的链霉亲合素作为第二阶段试剂。地高辛和抗地高辛提供了另一种合适的结合对。在其它实施方案中，可以将第二阶段抗体偶联至酶，诸如过氧化物酶，与在存在过氧化物酶时发生颜色变化的底物组合。可以通过各种方法来测定本发明的肽和FcRn之间结合的存在与否，包括解离细胞的流式细胞术、显微镜检术、射线照相术、焚光测定法、显色检测、磷光体成像、膜上的化学发光的检测和闪烁计数。本领域公知这些试剂和它们的使用方法。为了体内诊断应用，可以通过施用足够量的经标记的本发明肽来使特定组织或甚至特定细胞的病症成像，所述病症至少部分以FcRn的表达为特征。已临床测试并使用了极其多种适合体内组织成像的金属离子。为了用放射性同位素成像，通常期望以下特征(a)对患者的低放射剂量；(b)允许在短时期内实施核医学规程的高光子产量；(c)以足够数量产生的能力；(d)可接受的代价；(e)施用准备简单；和(f)随后无需对患者进行隔离。通常将这些特性解释如下(a)对最关键的器官的辐射暴露小于5rad;(b)在输注后数小时内能获得单个图像；(c)放射性同位素不因发射颗粒而衰变；(d)同位素可以容易i也才企观寸；和(e)半衰期4氐于四天(LambandKramer,"CommercialProductionofRadioisotopesforNuclearMedicine",ia<iZoracersForMWca/^p//c^'<ms,Vol.1,Rayudu(Ed.)，CRCPress,Inc.,BocaRaton,pp.17-62)。在一个实施方案中，所述金属是锝-99m。因而，本发明提供了一种获得受试者内部区域图像的方法，包括对受试者施用有效量的组合物并记录获自放射性金属衰变而来的闪烁图像，所述组合物包含至少一种含有放射性金属的本发明肽。同样地，本发明提供了增强受试者内部区域磁共振(MR)图像的方法，包括对受试者施用有效量的组合物并记录受试者内部区域的MR图像，所述组合物包含至少一种含有顺磁性金属的本发明肽。本发明提供的其它方法包括增强受试者内部区域的声波(sonographic)图像的方法，包括向受试者施用有效量的组合物并记录受试者内部区域的声波图像，所述组合物包含至少一种含有金属的本发明肽。在这种应用中，所述金属可以是任何无毒性的重金属离子。还提供了增强受试者内部区域的X射线图像的方法，包括向受试者施用含有金属的肽组合物并记录受试者内部区域的X射线图像。可以使用放射性的、无毒性的重金属离子。本发明的肽可以连接至螯合剂，诸如那些记载于美国专利No.5,326,856中的螯合剂。然后可以将肽-螯合物复合体放射性标记以便提供成像剂用于涉及IgG水平调节的疾病或疾患的诊断或治疗。本发明的肽也可以用于美国专利No.5,449,761中披露的方法以便产生放射性标记的肽用于成像或放射治疗。f.剂量给药和治疗模式本发明的肽可以静脉内、皮下、肌肉内、口服、舌下、口含、舌下、鼻、直肠、阴道或通过肺部路径来施用。本发明的肽可以埋植在生物聚合物固相支持物内或连接至生物聚合物固相支持物以容许嵌合蛋白緩慢释放至期望部位。本发明的肽的剂量将取决于待治疗的疾病或疾患、疾病或疾患的严重性、受试者(包括他们的性别、年龄、体重和期望的结果)、及所使用的具体施用路径而变化。剂量范围可以是0.1-100，000[ig/kg体重。在一个实施方案中，剂量给药的范围是l-10，000pg/kg。在另一个实施方案中，剂量给药的范围是10-l,000吗/kg。在另一个实施方案中，剂量给药的范围是100-500jig/kg。本发明的肽可以连续施用或以特定时间间隔施用。可以采用体外测定法来确定施药的最佳剂量范围和/或时间表。本领域技术人员可以通过确立剂量响应曲线的常规试验而容易地确定其它有效剂量，例如提高或降低IgG水平所必需的本发明肽的量可以自体内试验计算得出。技术人员将容易地领会剂量水平可以作为特定化合物、症状的严重性和受试者对副作用的易感性的函数而变化，而且本领域技术人员通过多种手段可以容易地确定给定化合物的优选剂量。例如，为了计算本发明肽的剂量，取决于所使用的特定药剂，本领域技术人员可以使用易于得到的关于实现期望效果所必需的量的信息。g.药用组合物本发明还涉及包含至少一种本发明肽和可药用载体或赋形剂的药用组合物。合适的药用载体的实例参见E.W.Martin的7^m/"gto"k尸/zarmacew"ca/5Wem^s。赋形剂的实例可以包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。组合物还可以含有pH緩沖试剂和润湿剂或乳化剂。对于口服施药，药用组合物可以采用常规方法制备的片剂或胶嚢形式。组合物还可以制备成液体，例如作为糖浆或悬浮液。液体可以包含悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水性媒介(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏的植物油)、和防腐剂(例如对羟基苯曱酸曱酯或丙酯或者山梨酸)。制备物还可以包含调味剂、着色剂和甜味剂。或者，可以将组合物呈现为干的产物，供与水或其它合适媒介构建用。对于口含和舌下施药，组合物可以采用根据常规方案的片剂和锭剂形式。对于吸入施药，根据本发明使用的化合物以气雾剂喷雾形式方便地递送，所述气雾剂从装有合适推进剂的加压包装或喷雾器(例如在PBS中)中喷射，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟曱烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压气雾剂的情况中，通过提供阀来递送计量的量从而可以确定剂量单位。可以将吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶嚢和药筒(cartridge)配制成装有该化合物及合适粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。可以将药用组合物配制用于通过推注进行的胃肠外施药。用于注射的配制剂可以以单位剂量形式呈现，例如在安瓿中或者在装有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取诸如悬浮液、溶液、或油或水媒介中的乳液的形式，并且含有配方剂(formulatoryagent),诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，供与合适J某介例如无热原水的构建。药用组合物还可以配制成供直肠施药的栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质诸如可可油或其它甘油酯。可以将本发明的肽连接至螯合剂，诸如美国专利No.5,326,856所记载的那些螯合剂。然后可以将肽-螯合剂复合体放射性标记以提供成像剂用于涉及调节IgG水平的疾病或疾患的诊断或治疗。本发明的肽还可以用于美国专利No.5,449,761中披露的方法以产生放射性标记的肽用于放射治疗。h.纯化FcRn本发明的肽也可以用于纯化FcRn。在一些实施方案中，将肽共价附着至适当的层析基质以形成有效的FcRn分离介质。然后将含有FcRn的溶液从层析基质上通过，导致FcRn非共价结合至固定化的结合配偶体。含有FcRn的溶液可以来自生物学样品，诸如体液、组织或细胞样品、细胞培养物上清液。通过用合适溶液清洗固定化的肽:FcRn复合体以除去杂质，然后用合适的洗脱溶液从层析基质上释放FcRn，从而将FcRn纯化。可以使用本领域技术人员公知的多种化学方法将本发明的肽附着至合适的层析基质。例如，可以将本发明的肽附着至包含合适的反应基团的基质，所述反应基团诸如硫醇、胺、羧酸、醇、醛、卣代烷基、N-烷基-马来酰亚胺、N-羟基-琥珀酰亚氨基酯、环氧化物、羟胺、酰肼。在其它实施方案中，可以将本发明的肽修饰以包含非共价结合至适当层析基质的化学模块或肽序列。例如，可以用生物素模块来修饰肽，而且可以将其非共价结合至包含亲合素蛋白质的层析基质。或者，可以将经过修饰的肽与FcRn溶液一起温育，然后将所得混合物从适当的层析基质上通过以分离FcRn:肽复合体。肽用于亲和纯化的类似用途的实例可以参见Kelleyetal.,"Devel叩mentandValidationofanAffinityChromatographyStepUsingaPeptideLigandforcGMPProductionofFactorVIII",in5z.ofec/w7o/ogyBz'oewg7'weer/wg，Vol.87，No.3,WileyInterScienc，2004，pp.400-412及美国专利No.6,197,526。实施例实施例意欲作为本发明纯粹的示例，因此不应当认为以任何方式限制本发明。实施例还描述且详述了上述发明的各个方面和实施方案。实施例无意表明下文的实验是实施的所有或仅有实验。已进行努力以确保所使用的数值的准确性(例如数量、温度等)，但是应当考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，分数是以重量计的分数，分子量是平均分子量，温度以摄氏度表示，而压力是大气压或接近大气压。实施例l:可溶性人FcRn(shFcRn)的表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中使用谷氨酰胺合成酶表达系统如文献中所述将可溶性人FcRncDNA克隆、表达和纯化。参见美国专利No.5,623,053。将终止密码子放在人FcRn的蛋白质序列的第274位氨基酸之后，以除去跨膜区。实施例2:用人FcRn转染HEK293细胞使用SuperFect转染试剂(Qiagen,Valencia,CA)根据制造商推荐的方案转染人胚肾(HEK)293细胞(ATCC，Manassas，VA)。将图l所示全长FcRncDNA构建物(C.M.Storyetal"/￡平180:2377-2381(1994);N.E.Simisteretal.,￡wkJwmimo/.26:1527-1531(1996))首先克隆入作为质粒载体的pcDNA6(Invitrogen,Carlsbad,CA)以产生FcRn表达载体FcRn:pCDNA6。将同样图1所示的人(32111cDNA构建物首先克隆入作为质粒载体的pcDNA3(Invitrogen)k乂产生人j32m表达载体P2m:pcDNA3(D.Gussowet.al.,//mww"o/.139:3132-3138(1987))。转染前那天，将HEK293细胞以0.5-2.5x106细胞/100mm皿接种并在cDMEM中于37。C和5。/。C02培养16小时。cDMEM的组分包括1LDMEM(Invitrogen#11995-065);10mllMHEPES，pH7.55;10mlMEM氨基酸溶液(Invitrogen#11130-051);10mlMEM非必需氨基酸溶液(Invitrogen#11140-050);10ml100mM丙酮酸钠(Invitrogen#11360-070);10ml青霉素链霉素液(Invitrogen#15140-148);10mlL-谷氨酰胺溶液(Invitrogen#25030-081);lml在55mMDulbecco磷酸盐緩冲盐水(DPBS)中的2-巯基乙醇(Invitrogen#21985-023);100ml热灭活胎牛血清(FBS)(Invitrogen)。在转染当天，将5吗FcRn:pCDNA6构建物与5吗|32m:pCDNA3DNA添加至290pLDMEM(Invitrogen)。将溶液混合数秒并离心。然后，将60pLSuperFect转染试剂(Qiagen)添加至DNA溶液并旋涡震荡10秒。将DNA/SuperFect溶液于室温温育5到10分钟，期间将从含细胞的皿中吸出培养基并用4mlPBS清洗细胞一次。在DNA/SuperFect温育5到10分钟后，将3ml完全生长培养基(cDMEM)添加至DNA/SuperFect溶液，将溶液混合，并立即添加至100mm皿中的细月包。将细胞用DNA/SuperFect溶液于37。C和5%C02培养2到3小时。从细胞中去除含有DNA/SuperFect溶液的培养基，用PBS清洗细胞三次，并将新鲜的cDMEM添加至细胞。培养48小时后，通过免疫印迹分析来评估培养液以确定是否已发生FcRn/p2m的瞬时表达。另外，将细胞以1:4的比例传代入含有250吗/L遗传霉素(Invitrogen)(作为抗生素)和5ng/L杀稻瘟素(以选出杀稻痙素抗性的稳定转染子)的cDMEM。抗生素选择4周后，以l细胞/孔的密度将存活细胞接种入96孔组织培养板。最终，选出12个克隆，并将每个克隆扩增，然后通过FcRn和P2m的免疫印迹分析来检查表达。这种分析鉴定了表达FcRn和(32m的293克隆ll为拥有最高表达水平，并因此用于随后的测定法。实施例3:对噬菌体文库筛选FcRn-IgG抑制剂通过筛选得到DyaxCorp.(Cambridge,MA)许可的丝状噬菌体展示文库鉴定了能够抑制IgGFc部分对FcRn结合的肽。更具体地说，将以下三个文库联用；在筛选中使用TN-9-IV、TN10-X、TN-11-I和TN-12-I。如Dyax方案所述，当文库在大肠杆菌中表达并以克隆稀释涂布时，通过为每个文库确立的转化子数目来反映包含在每个文库中的单独的存活噬菌体总数。TN-9-IV、TN10画X、TN-11-I和TN-12-I的转化子数目分别是3.2x109、2xl09、2,7x10、1.4x109。提到给定体积中可存活噬菌体的绝对数目的另一种方式是叙述每个单位体积的噬菌斑形成单位(pfo)。A.噬菌体篩选中使用的緩冲液下列緩沖液用于筛选结合FcRn的肽。1.NZCYM肉汤10gNZ胺-A;5g氯化钠；5g细菌培养用酵母提取物(Difco);lg酪蛋白氨基酸；lg无水硫酸镁粉末；将所述成分溶于800ml水，用1N氢氧化钠调至pH7.5，然后用水补足至1L总体积，并高压灭菌20分钟。2.结合緩冲液(BB):PBS，pH6加10mMEDTA。C.NZCYM-T:NZCYM肉汤加12.5(ig/ml四环素。3.HBSS-E:Hank氏平衡盐水溶液(Invitrogen)力口10mMEDTA(Invitrogen)。4.MinA盐10.5gK2HP04(磷酸氢二钾)；4.5g101204(磷酸二氢钾)；l.Og(NH4)2SO4(硫酸铵)和0,5g柠檬酸钠，溶于1L水。5.LB肉汤10g细菌培养用胰蛋白胨；5g细菌培养用酵母提取物；10g氯化钠，溶于1L水并高压灭菌20分钟。6.CBSpH2:50mM柠檬酸钠；150mM氯化钠；用HC1将緩冲液调至pH2，并过滤除菌。7.LB琼脂30g细菌培养用胰蛋白胨；15g细菌培养用酵母提取物；30g氯化钠，溶于3L水，并高压灭菌20分钟。8.LB软琼脂20g细菌培养用胰蛋白胨；10g细菌培养用酵母提取物；20g氯化钠；14g细菌培养用琼脂，緩慢加热而非煮沸使它们溶于2L水。9.TE緩冲液10mMTris，lmMEDTA，pH7。B.筛选方案第一轮将大约100个随机文库当量的每个文库根据它们的滴度而合并，这意味着将24pLTN9-IV(l,3xl0'0pfij/^iL)、12.5^iLTN10-X(1.6xl010pfU/pL)、225pLTN11-I(1.2xl()9pfli/^iL)和48.7nLTN12-I(2.9x1()9pfli/iaL)与189pLPBS、75jiL水冷的17。/。聚乙二醇(PEG)(平均分子量8000Da，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和75pL3M氯化钠混合，并在水上温育30分钟。用HBSS-E将一T75培养瓶的293克隆11细胞(实施例2)以1:3的比例分拆。将细胞转移至lml微量离心管，用冷的结合緩冲液清洗一次，然后除去上清液。将细胞与噬菌体在旋转器上于4。C温育1.5小时。温育后，用lml水冷的BB将细胞清洗5次，每次之后以1400rpm离心2分钟。通过添加66(iM已针对BB透析的人IgG(Calbiochem，SanDiego,CA)来洗脱强烈结合的噬菌体。将噬菌体-IgG混合物与细胞于4。C温育1小时。在离心步骤(1400rpm离心2分钟)之后，用200^166fiMIgG第一次清洗细胞沉淀物，离心(1400rpm离心2分钟)，然后用100^1IgG清洗最后一次。将IgG的清洗液与IgG的洗脱液相合并，获得500(il终体积。如下所述，将洗脱液中的噬菌体滴定并扩增。C.噬菌体滴度将噬菌体溶液以100倍稀释步骤稀释。典型地，以连续方式将2pl噬菌体溶液添加至198iilNZCYM肉汤以达到直至10"o的稀释度。当XL1BlueMRF，大肠杆菌细胞生长处于对数生长期且在A600(在600nm的紫外吸光度)达到0.5的光密度时，将稀释的噬菌体添加至XL1BlueMRF，大肠杆菌细胞的培养物。将培养物于室温温育10分钟。然后，将0.5ml感染细胞添加至3.5ml约55。C的熔化的上层琼脂(LB肉汤和LB琼脂的50/50混合物)，并在标准琼脂平板上展开，于37。C培养过夜。从含有30到300个噬菌斑的平板上计算滴度。对于含有50个噬菌斑的、涂布自10-8噬菌体稀释液的平板，可以进行如下计算50个噬菌斑/500pl感染细胞x感染过程中的10倍稀释x108噬菌体稀释度=108噬菌斑形成单位~1。当有必要进行随后的噬菌体ELISA和测序分析时，用高压灭菌的巴氏吸管(Pasteurpipets)挑选出含有噬菌体噬菌斑的单独的琼脂栓(agarplugs)。将琼脂栓置入96孔无菌圆底组织培养板(Greiner),向其中的每个孔添加100plTE。从噬菌斑中洗脱出噬菌体，在37。C需2小时或者4。C过夜。D.噬菌体扩增将XL1BlueMRF，大肠杆菌细胞的培养物在NZCYM肉汤-T中培养，从饱和的过夜培养物的1/100稀释度直至培养物达到在A600的0.5光密度。通过将细胞以3500rpm离心15分钟，接着用MinA盐重悬至原体积的1/20,从而将细胞浓缩。将一轮选择后自细胞洗脱的噬菌体用MinA盐稀释到lml终体积，并添加至lml浓缩的细菌培养物。在37。C水浴中温育15分钟后，将噬菌体-细胞混合物添加至2ml2XNZCYM肉汤，并涂布于装有NZCYM加50吗/ml氨千青霉素的大NUNC平板，直至干了。将平板于37。C温育14到18小时。在存在20mlPBS时，用涂布棒将过夜形成的菌落柔和刮下。将含有细菌和噬菌体的PBS收集在离心管中。在存在10mlPBS时，将残留在平板上的细菌再次刮下，并收集。将最后10mlPBS漂洗液应用于平板，并与所有刮下的材料合并在一起。通过离心(3500rpm,15分钟)将细菌细胞沉淀，并将清澈的上清液倒入另一个离心管，再次澄清，并最终再次倒出。然后，将0.15mL体积的17。/t)PEG+3MNaCl添加至上清液，将其混合并于4。C保存过夜。通过离心(8500xg,30分钟)来收集沉淀的噬菌体，之后，弃去上清液。将噬菌体沉淀物重悬于小体积的PBS，通过短暂旋转使之澄清，并用0.15体积的17。/。PEG+3MNaCl再次将其沉淀。将最终的噬菌体沉淀物重悬于PBS，然后滴定，为下一轮的选择做准备。E.第二轮将扩增的噬菌体文库稀释，使得只有10个随机文库当量稀释入lml结合緩冲液。用冷结合緩冲液将三分之一T75培养瓶的未转染293细胞清洗一次。所包括的从文库中去除如下噬菌体(所述噬菌体表达能够结合至不表达FcRn的细胞的肽)的扣除步骤如下进行两次，即将噬菌体与未感染细胞一起温育15分钟。回收上清液。然后，用冷结合緩冲液将三分之一T75培养瓶的293克隆ll细胞清洗一次，并与噬菌体一起在旋转器中于4。C温育1.5小时。用lml冷结合緩沖液将细胞清洗并离心(1400rpm转2分钟)五次，然后用200pL66^M人IgG(在结合緩沖液中透析过的)通过将噬菌体-细胞-IgG混合物于4。C温育l小时来洗脱强烈结合的噬菌体。离心(1400rpm转2分钟)后，收集上清液，并将沉淀物用200pL66iiMIgG清洗，接着用100pL66pMIgG清洗。如下文标记的噬菌体滴度和噬菌体扩增部分所述，对洗脱液中的噬菌体滴定并扩增。F.第三轮如上文关于第二轮所述，进行这轮。在第三轮完成时，对洗脱液中的噬菌体滴定，并使用噬菌体ELISA来测定IgG-FcRn抑制剂。G.谨菌体ELISA实施下列步骤，通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)来鉴定能够结合FcRn的噬菌体编码肽。首先，准备下列溶液緩冲液A:PBS+0.1。/。吐温+0.5%BSA缓沖液B:lOOmMMES，pH5.5+150mMNaCl+0.1%吐温緩冲液C:50mMMES,pH6.0+150mMNaCl+0.1%吐温将用于扩增表现出结合FcRn能力的噬菌体的XLlblueMRF，大肠杆菌培养物从过夜培养物的l:100稀释度培养至A600的0.5光密度。然后，将如上准备的10pl每个噬菌体噬菌斑洗脱液添加至96孔板各孔中的30ialXLlblueMRF大肠杆菌细胞，并于室温温育15分钟。然后，将含有50i:ig/ml氨卡青霉素的130^1NZCYM肉汤添加至每个孔，然后将平板于37。C温育过夜。准备链霉亲合素包被的、BSA封闭的微量滴定板(Pierce)，用200|11/孔緩冲液A漂洗，然后将其用緩冲液A中的lmg/ml生物素化可溶性人FcRn(实施例4，A节)于4。C包被过夜。弃去含有FcRn的缓沖液，并用缓冲液C将平板漂洗二次。然后，将70pl緩沖液B添加至平板的每个孔，接着添加30jil含有噬菌体的细菌培养物。于室温l小时后，用200pl緩冲液C将平板清洗五次。然后，将100pl含有偶联有HRP的抗M13抗体(AmershamPharmacia)的1:10000稀释液的緩冲液C添加至每个孔。将平板于室温温育l小时。然后，将平板用緩冲液C清洗9次，用一步TMB(KPL)来显色，5-15分钟后用2M硫酸停止，并用SpectraMaxPlus酶标4义(platereader)(MolecularDevices)在450nm读凄t。H.噬菌体DNA的PCR扩增使用PCRCoreSystemII试剂盒按照制造商的说明书(Promega)将TE中的洗脱自噬菌斑的噬菌体扩增以用于测序。然后，将5ml洗脱的噬菌体添加至反应混合物，其含有200(iM每种dNTP、500nM引物3PCRUP(5'-CGGCGCAACTATCGGTATCAAGCTG-3')(SEQIDNO:11)、500nM引物3PCRDN(5'-CATGTACCGTAACACTGAGTTTCGTC-3')(SEQIDNO:12)、lxTaqDNA聚合酶緩冲液(10x:500mMKCl，100mMTris-HCl，25。C时pH9.0,1%TritonX-100，15mMMgCl2)、1.25个单位的TaqDNA聚合酶。将反应在MJResearchPCT-200热循环仪上进行如下程序94。C5分钟；30个循环，其组成为94。C15秒，55。C30秒，和72。C60秒；接着72。C7分钟。使用QiaQuickPCRPrep试剂盒(Qiagen)根据制造商的说明书来纯化所得产物，通过A260吸光度来定量，并使用引物3SEQ-80(5'-GATAAACCGATACAATTAAAGGCTCC-3')(SEQIDNO:13)来测序。三轮筛选之后扩增的噬菌体的测序结果揭示了编码图1中提供的氨基酸序列的DNA序列。将这些"噬菌体命中物(hits)"共同用于鉴定共有肽序列，其以如下氨基酸序列定义G-H-F-G-G-X-Y(SEQIDNO:14)。实施例4:肽-IgG竟争ELISA为了确定衍生自筛选丝状噬菌体展示文库而获得的本发明的肽是否还能够阻断IgG结合至FcRn，设计并实施如下ELISA测定法。A.生物素化shFcRn将可溶性人FcRn(shFcRn)在Tris緩冲液中的溶液透析两次，每次在2LPBS(pH8.0)中3小时。通过测量280nm吸光度来测定回收的shPcRn的数量。通过吸光度读数与shFcRn的消光系数(e=85880M"cm")相乘来获得shFcRn的浓度。通过用2倍摩尔过量的Sulfo-NHS-LC-生物素(Invitrogen,Carlsbad,CA)对透析后的shFcRn于4。C处理2小时来完成shFcRn的生物素化。然后，将shFcRn-Sulfo-NHS-LC-生物素反应混合物在2L冷PBS中透析两次，接着另一次吸光度读数以测定剩余蛋白质浓度。将生物素化的shFcRn与0.1。/。叠氮化钠一起保存于4"C，直至需要B.肽-IgG竟争ELISA测定法用200pl/孔緩沖液A(缓沖液A:PBSpH7.4(Gibco，14040)，0.5%BSA无IgG，0.05%吐温-20)将BSA(Pierce,Rockford，IL)封闭的96孔ReactiBindNeutravidin包被的平板清洗两次。将各孔以100nl/孔l吗/ml在緩冲液A中的生物素化shFcRn包被。将平板密封，然后于37。C温育2小时。然后，用200pl/孔緩沖液B(緩冲細100mMMESpH6，150mMNaCl，0.5%BSA无IgG(JacksonImmunoResearch,WestGrove,PA)，0,05%口土温-20)来清洗平4反。然后，添加50pl/孔6nM在緩冲液B中的人IgG(Calbiochem,SanDiego,CA)以及50^/孔各种肽竟争剂(不同浓度)，使得各孔中的IgG终浓度为3nM。为了使其混合，将平板摇动2分钟，密封，并于37。C温育2小时。温育后，将液体从平板中吸出，并添力口10(Hil/孔在緩沖液B中的l:10000稀释的偶联有过氧化物酶的山羊抗人IgGF(ab，)片段特异性F(ab，)2片段(JacksonImmunoResearch,WestGrove,PA)。将平^反盖上盖子，于室温温育30分钟，并用200pl/孔冰冷的緩沖液B清洗4次。添加100nl/孔SureBlueTMB底物溶液(KPL,Gaithersburg,MD)，并使平板于室温温育直至颜色显现，这将花费5到10分钟。一旦颜色显现，添加100(al/孔TMP终止溶液(KPL，Gaithersburg,MD)，并测量450nm吸光度。将数据以吸光度对肽浓度方式作图来推导50%抑制浓度(IC5o)值。实施例5:肽-IgG竟争FACS测定法除了使用实施例4中描述的ELISA方法来确定衍生自筛选丝状噬菌体展示文库而获得的本发明肽是否还能够阻断IgG结合至细胞上的FcRn，设计并实施了如下荧光激活细胞分选术(FACS)测定法。A.用Alexa隱Fluor-488标记Synagis⑧用AlexaFluor488蛋白质才示i己"i式剂盒(MolecularProbes/Invitrogen，Carlsbad,CA)根据制造商建议的方案标记人源化IgGl(Synagis,Medlmmune,Gaithersburg，MD)。简言之，将50(al1M碳酸氪钠(pH9.0)添加至500|til2mg/ml在PBS中的IgG溶液。将这种蛋白质溶液添加至AlexaFluor488琥珀酰亚氨基酯(干粉)，然后于室温温育l小时。使用试剂盒成分柱(Bio-RadBioGelP-30Fine大小排阻纯化树脂)通过大小排阻层析来纯化蛋白质。将样品加载到柱上，并用PBS洗脱。第一条着色条带含有标记的蛋白质。通过测量所洗脱IgG的280nm和494nm吸光度来测定标记程度。使用如下公式来确定蛋白质摩尔浓度蛋白质浓度(M)=[A280-(A494x0.11)x稀释因子]/203,000。另外，用于推导摩尔染料/摩尔蛋白质的公式是A494x稀释因子/71,000x蛋白质浓度(M)。典型地，每摩尔IgG掺入有4-7摩尔Alexa-Fluor488。B.使用293克隆ll细胞进行的IgG-肽竟争FACS测定法在为测定法准备时，将含有5pg/ml杀稻瘟素和250吗/mlG418(Gibco,Carlsbad,CA)的DMEM完全培养基(Gibco,Carlsbad,CA)中的HEK293克隆11细胞(实施例2)旋转下沉，并重悬于缓冲液C(緩冲液C:含有10mMEDTA(Gibco)的Dulbecco氏PBS(Gibco,Carlsbad,CA))，浓度为3xl()6细胞/ml。用移液管将细胞(0.1ml)转移入96孔测定板的每个孔，并使用SorvallRT7台式离心机以2600RPM将平板离心5分钟。将上清液轻緩地倒出并在纸巾上将平板吸干。将以不同浓度溶于緩冲液C的肽竟争剂(90^il)添加至平板，并用多通道微量移液器混合。将10nlAlexa488标记的Synagis⑧添加至平板的每个孔，使得Alexa488标记的Synagis⑧的终浓度为100nM。将平板包裹在金属箔中，在冰上放置l小时，随后在SorvallRT7台式离心机中以2600rpm离心5分钟，接着用100nl緩冲液C清洗一次，以及第二次离心步骤。将细胞重悬于20(Hil緩沖液C,并在BeckmanCoulterEPICSXL流式细胞仪上分析。实施例6:使用表面等离振子共振(SRP)来测定肽的平衡结合常数(KD)的方法实施下歹'J步艰A以通过》口Biacore(BIAapplicationsHandbook,versionAB,section4.2,BiacoreAB，Uppsala，Sweden)所推荐的胺偶联反应来交联可溶性人或猕猴FcRn至CM5传感器芯片(BiacoreAB，Uppsala,Sweden)的右旋糖苦表面，所述胺偶联反应牵涉1-乙基-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(BiacoreAB,Uppsala，Sweden)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)(BiacoreAB，Uppsala,Sweden)。用50rnM乙酸钠pH4.5(BiacoreAB,Uppsala,Sweden)1夸FcRn蛋白质稀释到10至30(ig/ml的浓度，并用于包被传感器芯片上的一个流动池。用1M乙醇胺盐酸盐(pH8.5)(BiacoreAB,Uppsala，Sweden)来封闭FcRn流动池上剩余的位置。用乙醇胺将对照流动池封闭以用于参照扣除。为了分析单体肽，将FcRn包被至4000-5000应答单位(RU)的终密度。为了分析肽二聚体，将FcRn包被至2000-2500RU的密度。使用BIACORE3000设备(BiacoreAB,Uppsala,Sweden)来进行所有SPR测量。为了进行pH6或pH7.4的测量，将实验在50mM磷酸盐、100mM氯化钠、0.01。/。表面活性剂P20(BiacoreAB，Uppsala,Sweden)中进行。A.用于测定单体肽的结合常数的代表性规艰将十个2倍稀释的肽以20)il/min的速率在FcRn-CM5芯片上注射2分钟。用緩沖液将肽从芯片上解离2.5分钟。以30(al/min的速率注射HBS-P緩沖液(BiacoreAB,Uppsala,Sweden)30秒来从芯片上去除任何剩余的肽。产生传感图，并使用3.1版BioEval软件(BiacoreAB,Uppsala,Sweden)来分析。将每次注射观测到的平衡RU对浓度作图。使用包括在BioEval软件中的稳定状态亲和模型来分析所述图，从而推导出平衡KD值。B.用于测定二聚体肽的结合常数的代表性规程将十个2倍稀释的肽以30pl/min的速率在FcRn-CM5芯片上注射10分钟。用緩冲液将肽从芯片上解离IO分钟。以100(al/min两次60秒注射含有50mMTris-盐酸、100mMNaCl、0.01%表面活性剂P20pH9.0的溶液来从芯片上去除任何剩余的肽。产生传感图，并使用3.1版BioEval软件(BiacoreAB,Uppsala，Sweden)来分析。将每次注射观测到的平衡RU对浓度作图。使用包括在BioEval软件中的稳定状态亲和模型来分析所述图，从而推导出平衡Ko值。实施例7:含有二硫键的单体肽的合成单体肽的合成使用固相肽合成进行，或是用烧结的圓底烧瓶手动地或是通过使用AdvancedChemtech396-omega合成仪(AdvancedChemtech，Louisville,KY)。4吏用标准的Fmoc/tBu方案(W.C.ChanandP.D.Whiteeds.，Fmoc尸/zoye尸印"cfe^涵e5^:爿Prac"'ca/J//raac/7OxfordUniversityPressInc.NewYork(2000》，与Rink酰胺树月旨(Novabiochem,SanDiego,CA)或PAL-PEG-PS(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)联用，以在切割后产生C-末端酰胺。偶联剂为2-(lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和N-羟基苯并三唑(HOBt)(Novabiochem，SanDiego,CA)。碱是二异丙基乙胺(D正A)(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，而溶剂是N，N-二曱基曱酰胺(DMF)(EMScience,KansasCity，MO)。典型的合成循环包括用在DMF中的20。/。，派啶进行的2xl0分钟脱保护步骤，用HOBt/HBTU进行的2x30分钟氨基酸偶联，及用乙酸酐/HOBt进行的10分钟加帽步骤。通过95%三氟乙酸、2.5%thanedithiol、1.5%三异丙基硅烷和1%水处理2小时，将肽从树脂上切割下来，然后用冰冷的乙醚沉淀，离心，并用乙醚研磨三次。通过用乙酸和水4:1的混合物(EMScience,KansasCity,MO)将肽溶解至lmg/ml的浓度，从而将含有半胱氨酸的粗品肽氧化成它们相应的二硫化物。将10摩尔当量的碘(在水中的1M溶液)(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)添加至溶液，并将反应混合物于室温混合l小时。逐渐添加1M-危代-琉酸钠(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)直至获得澄清的溶液，从而终止反应。将反应混合物在真空中浓缩，随后使用配备有250mmx21.2mmPhenomenex(TorrenceCA)C18柱的WatersPrep600反相HPLC系统(Millford,MA)来纯化。为HPLC纯化步骤而选择的洗脱液是含有0.1。/。(w/v)TFA的水中的乙腈梯度。将适当的级分收集，合并，并冻干。通过与电喷雾质谱(MarinerES-MS)(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)偶联的组合有250mmx2mm柱(Phenomenex,Torrence,CA)的反相分析HPLC来确认肽的身份和纯度。表2提供了最初的噬菌体肽序列的列表，它们衍生自肽表达文库的筛选，用于鉴定具有对人FcRn的高亲和力和阻断IgG-FcRn相互作用的能力的肽。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的ICso,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。^2:最初的噬菌体肽序列序列ic50KDKD(pH6)pH7.4SEQIDNO:6AGQRFCTGHFGGLYPCNGPGTGGGK365.745SEQIDNO:7AGGGCVTGHFGGIYCNTQGTGGGK335.234.7SEQIDNO:8AGKIICSPGHFGGMYCQGKGTGGGK642278SE(5IDNO:9AGPSYC正GHIDGIYCFNAGTGGGK498.876SEQIDNO:10AGNSFCRGRPGHFGGCYLFGTGGGK339.493表3提供SEQIDNO:6肽的截短的列表。显示了截短对这些肽与人FcRn的结合参数的影响。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC50,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Ko，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表3:SEQIDNO:6的截短序列ic50KDKD(pH6)pH7.4(iMSEQIDNO:6AGQRFCTGHFGGLYPCNGPGTGGGK365,745SEQIDNO:lGRFCTGHFGGLYPCNGP265.130SEQIDNO:17CTGHFGGLYPCNGP23934ndSEQIDNO:18QRFCTGHFGGLYPC274.226SEQIDNO:19CTGHFGGLYPCno20320SEQIDNO:20TGHFGGLYP>250>250ndSEQIDNO:21RFCTGHFGGLYPCNGP242.978SEQIDNO:22FCTGHFGGLYPCNGP6711120SEQIDNO:23QRPCTGHFGGLYPCNG344.669SEQIDNO:24QRFCTGHFGGLYPCN316.173表4提供了SEQIDNO:l衍生的肽和肽类似物的列表，其中已将单个氨基酸用丙氨酸替代(丙氨酸扫描)。显示了替代对这些肽与人FcRn的结合参数的影响。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的ICso，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表4:SEQIDNO:l的丙氨酸扫描序列ic50KDKD岸(pH6)pH7.4一SEQIDNO:lQRFCTGHFGGLYPCNGP265.130SEQIDNO:25(RFCTGHFGGLYPCNGP237.7ndSEQIDNO:26QRACTGHFGGLYPCNGP9528ndSEQIDNO:27QRFCAGHFGGLYPCNGP304.9iidSEQIDNO:28QRFCT^HFGGLYPCNGP>125>250ndSEQIDNO:29QRFCTGAFGGLYPCNGP>125>250ndSEQIDNO:30QRFCTGH^GGLYPCNGP〉125〉250ndSEQIDNO:31QRFCTGHFAGLYPCNGP>125230200SEQIDNO:32QRFCTGHFGALYPCNGP>125120110SEQIDNO:33QRFCTGHFGGAYPCNGP1072681SEqIDNO:34QRFCTGHFGGLAPCNGP>125>250ndSEQIDNO:35QRFCTGHFGGLYACNGP9614100SEQIDNO:36QRFCTGHFGGLYPCAGP308nd表5提供了SEQIDNO:l衍生的肽和肽类似物的列表，其中已进行了用半胱氨酸衍生物对胱氨酸的替代。显示了替代对这些肽与人FcRn的结合参数的影响。第l列含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的ICs。，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Kd,其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表5:SEQIDNO:l的半胱氨酸衍生物序列'ic50KDKD(SEQIDNOS1&37-47)一(pH6)pH7.4师SEQIDNO:lQRF-C-TGHFGGLYP-C-NGP265,130肽No.27QRFCTGHFGGLYP-hQ-NGP213.9肽No.28GRF-he-TGHFGGLYP-h￡-NGP203.8肽No.29QRF-S-TGHFGGLYP-C-NGP>125150狀No.30ORF-C陽TGHFGGLYP-e-NGP12531肽No.31QRF-S-TGHFGGLYP^曙NGP>500200肽No.32QRF-Pen-TGHFGGLYP-C-NGP20.25肽No.33QRF-C-TGHFGGLYP-Pen-NGP182.7肽No.34ORF-Pen誦TGHFGGLYP-Pen-NGP20.37肽No.69ORF-Pen誦TGHFGGLYP-hC-NGP20.31肽No.70QRF-hC-TGHFGGLYP-Pen-NGP162.1肽No.295ORF-Pen-TGHFG-p-LYP-Pen隱NGP1.60.28*"Pen"-L-青霉胺；"hC"HL-高半胱氨酸;表6提供了SEQIDNO:l和肽No.32衍生的肽的列表，其中己将单个氨基酸替代为N-曱基氨基酸。显示了替代对这些肽与人FcRn的结合参数的影响。第l列含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC50，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Ko，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表6:SEQIDNO:l和肽No,32的N-曱基扫描序列*ic50KDKD(SEQIDNOS1&48-60)(pH6)pH7.4HMSEQIDNO:lQRFCTGHFGGLYPCNGP265.130肽No.196ORFC陽NMeAla-GHFGGLYPCNGP16918肽No.32QRF-Pen-TGHFGGLYP-C-NGP20.25<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表8提供了肽No.32衍生的肽和肽类似物的列表，其中在正常情况下存在有序列Gly-Gly-Leu的地方，已产生用不同氨基酸和氨基酸衍生物的替代。第l列含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC5Q，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Ko，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表8:肽No.32在Gly-Gly-Leu处的类似物<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>肽No.152QRF-Pen-TGHF-EzE-LYPCNGP213,3肽No.153ORF-Pen-TGHF-f-G-NMeLeu-YPCNGP130.24肽No.154ORF-Pen-TGHF-a-G-NMeLeu-YPCNGP3.20.23月太No.155QRF-Pen-TGHF-f-G-P-YPCNGP3918.3肽No.202ORF-Pen-TGHF-p-P-LYPCNGP>250>100肽No.203QRF-Pen-TGHF处LYPCNGP223.8肽No.189QRF-Pen-TGHF-a-Sar-LYPCNGP1.70.19^'Sar，^肌氨酸；"Aib，^氨基异丁酸表9提供了肽No.32衍生的肽和肽类似物的列表，其中在正常情况下存在有序列Arg-Phe-青霉胺的地方，已产生用不同氨基酸和氨基酸衍生物的替代。第l列含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的ICso，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表9:肽No,32在Ar2-Phe-Pen处的类似物序列ic50KDKD(SEQIDNOS99-102)一(pH6)pH7.4HM狀No.32QR-E-Pen-TGHFGGLYPCNGP20.251.2肽No.96QR-f-Pen-TGHFGGLYPCNGP11.41.8肽No.97QR-X-Pen-TGHFGGLYPCNGP2.40.31肽No.98QRUen-TGHFGGLYPCNGP1.50.29表10提供了肽No.32衍生的肽和肽类似物的列表，其中在正常情况下存在有序列青霉胺-Thr-Gly的地方，已产生用不同氨基酸和氨基酸衍生物的替代。第l列含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC50，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表10:肽No.32在Pen-Thr-Gly处的类似物序列*ic50KDKD(SEQIDNOS103-106)(pH6)pH7.4HM肽No.32QRF-Pen-I-GHFGGLYPCNGP20.251.2肽No,296肽No,195肽No.213QRF-Pen-H-GHFGGLYPCNGPQRF-Pen陽Q-GHFGGLYPCNGPORF-Pen陽rNMeAla)-GHFGGLYPCNGP30.157.70,765.51.00.96*"NMeAla"=N-曱基丙氨酸表ll提供了肽No.l87衍生的肽和肽类似物的列表，其中在正常情况下存在有序列Phe-Gly-肌氨酸的地方，已产生用不同氨基酸和氨基酸衍生物的替代。第l列含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC5o,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表ll::肽No.l87在Pen-Glv-Sar处的类似物序列*ic50KDKD(SEQIDNOS107-119)一(pH6)一pH7.4岸肽No.187QRF-Pen-TGHF-Q-Sar-NMeLeu-YPCNGP0.420馬0.23肽No.188QRF-Pen-TGHF-丝-Sar-NMeLeu-YPCNGP6.50.73肽No.235RF陽Pen-TGHF-Q-Sar-NMeLeu曙YPC0.490.0310.17肽No.217RF-Pen-TGHF-f陽Sar-NMeLeu-YPC111.4肽No.218RF-Pen-TGHF-Y陽Sar-NMeLeu-YPC>5013肽No.219RF-Pen-TGHF-l隱Sar-NMeLeu-YPC40.47肽No.220RF-Pen-TGHF-w-Sar-NMeLeu-YPC112.7肽No.240RF-Pen-TGHF-i陽Sar-NMeLeu-YPC714.8肽No.241RF-Pen-TGHF-旦-Sar-画eLeu-YPC231.1肽No.242RF-Pen-TGHF-4-Sar-画eLeu-YPC332.6肽No.243RF陽Pen-TGHF-n-Sar-NMeLeu-YPC292.1肽No.244RP-Pen-TGHF-s-Sar-NMeLeu-YPC6.40.58肽No.245RP-Pen-TGHF-g-Sar-NMeLeu-YPC4.50.36^'Sar，^肌氨酸；"Aib，^氨基异丁酸表12提供了肽No.32衍生的肽和肽类似物的列表，其中在正常情况下存在有序列His-Phe-Gly的地方，已产生用不同氨基酸和氨基酸衍生物的替代。第l列含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏显示了Phe类似物侧链的化学结构。第4栏含有每种肽的ICso，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第5栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析在pH6测定。表12:肽No,32在His-Phe-Glv处的类似物序列Pheic50KD(SEQIDNOS120-145)类似物侧链MM(pH6)jiM肽No.32QRF-Pen-TGH-E-GGLYPCNGP力20.25肽No.55ORF-Pen-TGH-(4-氨基-Phe)-GGLYPCNGP131肽No.56ORF-Pen-TGH-C4-曱氧基-Phe)-GGLYPCNGP仆、10018肽No,57肽No.58肽No.59肽No.60肽No.61肽No.62肽No.88肽No.89肽No.90肽No.92肽No.93肽No.94肽No.95肽No.102肽No.103ORF-Pen-TGH-(五氟-Phe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(2-吡咬基丙氨酸VGGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(3-吡n纽Ala)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(4-硝基-Phe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(1-萘基丙氨酸)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(2-萘基丙氨酸)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(2-MePhe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(3-MePhe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(4-MePhe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(高Phe)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(Cha)陽GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-rPheNHAc)-GGLYPCNGPQRF-Pen-TGH國W-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(苯基Glv)-GGLYPCNGPORF-Pen-TGH-(Tic)-GGLYPCNGP12070901.2严N609^G^"'>12584132.2901110.204.10.67.70.20807.8314.5^CK^>125270262.7>125>250的主链氛>125>250<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>'0RF-Pen-TGHFGGL-(3-吡啶基AlaVPCNGP肽No.68ORF-Pen-TGHFGGL-(4-贿基-Phe)-PCNGP欣Mo.87ORF-Pen-TGHFGGL-(2-硝基-Tvr)-PCNGP肽No,140ORF-Pen-TGHFGGL-(4-氟-Phe)-PCNGP表14提供了肽No.32衍生的肽和肽类似物的列表，其中在正常情况下存在有序列Gly-Leu的地方，已产生用不同氨基酸和氨基酸衍生物的替代。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的ICso，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表14:肽No,32在Gly-Leu处的类似物<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表15提供了肽No.32衍生的肽和肽类似物的列表，其在正常情况下存在有序列Gly-Leu的地方具有甘氨酸和亮氨酸在一起时成为二肽^f莫拟物的替代。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏提供了序列中X的身份的说明。第4栏显示了标明为X的类似物的化学结构。第5栏含有每种肽的IC50,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第6栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析在pH6测定。表15:肽No.32在Gly-Leu处的模拟肽类似物序列XXic50Kd1(SEQIDNOS165-167)说明结构(pH6)肽No,32QRF-Pen-TGHFG-X-YPCNGPGly-Gly-Leu。丫2.00.25肽No.216QRF-Pen-TGHFG-X-YPCNGPL,L-Friedinger氏内酰胺。丫19肽No.194QRF-Pen-TGHFG陽X-YPCNGPD,L-Friedinger氏内酰胺、w'。丫4.9实施例8:含有组氨酸类似物的肽的合成除了下列修饰的组氨酸类似物外，如实施例7中关于单体肽二硫化物的合成所述合成修饰的组氨酸类似物(表16)。如下合成肽No.259，将含有类似于肽No.99的完全受保护的肽的树脂在纯碘曱烷中悬浮15小时。用二氯曱烷清洗树脂，并将肽从树脂上切割下来，氧化，并通过如上所述的HPLC纯化，以产生单曱基化的组氨酸肽，即肽No.259。如下合成肽No.260，将含有类似于肷No.99的完全受保护的肽的树脂在纯碘曱烷中悬浮72小时。用二氯曱烷清洗树脂，并将肽从树脂上切割下来，氧化，并通过如上所述的HPLC纯化，以产生双曱基化的组氨酸肽，即肽No.260。如下合成肽No.269,在氮气下，将含有类似于肽No.248的完全受保护的肽的树脂在二氯曱烷中悬浮。将10摩尔当量的2，4，6-三叔丁基吡啶(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)添加至悬浮液，接着添加5摩尔当量的三氟曱烷-》黄酸曱酉旨(methyl-trifluoromethane-sulfonate)(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)。让反应在振荡中进行4小时，并用二氯曱烷第一次漂洗，接着用二曱基曱酰胺漂洗，最后用二氯曱烷再次漂洗。将肽从树脂上切割下来，氧化，并通过如上所述的HPLC纯化，以产生N-曱基-p塞唑啉(thiazolium)肽，即肽No.269。如下合成肽No.271,用在含33%乙醇、10%乙腈、10。/。N,N-二曱基甲酰胺的1OOmM磷酸钠緩冲液pH7.5的溶液中的30当量硫酸铜、30当量抗坏血酸和10当量叠氮化钠处理肽No.261。反应进行2小时，并通过如上所述的HPLC纯化化合物，以产生包含l,2,3-三唑侧链的肽，即肽No.271。表16提供了各种肽和肽类似物的列表，其中已用单个氨基酸替代組氨酸。还提供了替代对这些肽与人FcRn的结合参数的影响。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏显示了His类似物侧链的化学结构。第4栏含有每种肽的的ICso，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第5和6栏含有每种肽的KD，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表16:组氨酸替代序列(SEQIDNOS1&168-196)HisIC50KDKD类似物(pH6)pH7.4侧链jiMSEQIDNO:l肽No,36肽No.32肽No.91肽No.109肽No.297肽No.138QRFCTG-JH-FGGLYPCNGPORFCTG-Dab陽FGGLYPCNGPQRF-Pen-TG-H-FGGLYP-C-NGPORF-Pen-TG陽Thz-FGGLYPCNGPORF-Pen-TG-Dap陽FGGLYPCNGPORF-Pen-TG-Dap(脒基)-FGGLYPCNGPORF-Pen-TG-(1Me)His-FGGLYPCNGP。26>1252445.12110.257.9>125>100S、HMl543.4130.74301.2211614肽No.139QRF-Pen-TG-Dab-FGGLYPCNGP647.38.4肽No,192RF-Pen-TG-NMeHis-FGGLYPC力>250ndnd肽No.248RF-Pen-TG-Thz-FG-Sar-NMeL-YPC力1.6,841.1肽No.249RF-Pen-TG-2吡啶基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC6,2,330.41肽No.250RF-Pen-TG-3吡咬基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC1.2.0640.26肽No.251RF-Pen-TG-逸喻基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC4523肽No.253RF-Pen-TG-Dab-FG陽Sar-NMeL-YPC161.21.2肽No,254RF-Pen-TG陽Orn-FG-Sar-丽eL-YPC121.31.2肽No.255RF-Pen-TG-Lvs-FG-Sar-NMeL-YPC401,31.1肽No.256RF-Pen-TG-Arg-FG-Sar-NMeL-YPC1M朋5.50.50.5肽No.257RF-Pen-TG-4脒基Phe-FG-Sar-NMeL-YPC"OKI1.70.0740.073肽No.258肽No.259肽No.260肽No.261肽No.262肽No.263肽No.264肽No.265肽No.266肽No,268肽No.269肽No.271RF-Pen陽TG-4氨基Phe-FG陽Sar-NMeL-YPCRF陽Pen-TG-His(Me)-FGGLYPCRF-Pen-TG-His(Me)2-FGGLYPCRF-Pen-TG-炔丙基Glv-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-(2-吡咯烷基Ala)-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-(3-PiperidvalAla)-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-(4陽哌啶基Ala)-FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG￡FG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG^FG-Sar-NMeLeu-YPCRF陽Pen-TG-(4z!^^MLFG-Sar-NMeLeu-YPCRF-Pen-TG-Thz(Me)-FG-Sar-NMeL-YPC-CONH2RF-Pen-TG-三唑基Ala-FG-Sar-NMeL-YPC乂>CH3\+"N，4.62.94.41606.38527>1001.32.40.220.140.19131508.40.665.29.90.0670.110.321.10.380.4611130,866.44.2130.280.110.36实施例9:含有Gly-Gly的模拟肽类似物的肽的合成所有Gly-Gly氨基酸模拟物(表17)作为它们的Fmoc-氨基受保护的氨基酸掺入，并且可通过商业途径获得，除非另有说明(Chem-Impex，WoodDale,IL)。根据R.M.Freidingeret.al.,/Og.C72em.47:104-109(1982)所述方案，通过将3(R)-3-氨基-2-氧-l-哌啶-乙酸的N-Fmoc衍生物并入到肽No.227来合成含有3(R)-3-氨基-2-氧代-l-哌啶-乙酸的肽。根据R.M.Freidingeretal.,Og.C7ze肌47:104-109(1982)所述方案，通过将3(R)-3-氨基-2-氧-l-吡咯烷乙酸的N-Fmoc衍生物掺入肽No.214来合成含有3(R)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸的肽。根据N.L.Subasingheet.al.,/MedC/ze肌36:2356-2361(1993)所述方案，通过将5，5-双环二肽模拟物掺入肽No.l97或肽No.l98来合成含有5,5-双环二肽模拟物的肽，只是都使用D-氨基酸。根据F.A.Etzkornet.al.,/^w.Ozem.5bc.116:10412(1994)所述方案，通过将6,5-双环二肽模拟物掺入肽No.204来合成含有6,5-双环二肽模拟物的肽，只是都使用D-氨基酸。根据R.M.Freidingeretal.,JOg.C/zem.47:104-109(1982)所述方案，通过将(D,L)-Freidinger氏内酰胺掺入肽No.216来合成含有(D,L)-Freidinger氏内酰胺的肽，只是使用L-蛋氨酸代替D-蛋氨酸。表17提供了SEQIDNO:l衍生的肽和肽类似物的列表，其中在正常情况下存在有两个相邻甘氨酸(Gly-Gly)的地方，已产生用不同氨基酸和氨基酸衍生物的替代。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC50,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的KD,其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表17:SEQIDNo:l位于Gly-Gly处的类似物<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>*"(3-Ala"=卩-丙氨酸；"Apa"=5-氨基戊酸表18提供了SEQIDNO:99衍生的肽和肽类似物的列表，其在正常情况下存在有序列Gly-Gly的地方具有两个甘氨酸在一起时成为模拟肽类似物的替代。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏提供了序列中标明为X的模拟肽类似物的身份的说明。第4栏显示了标明为X的类似物的化学结构。第5栏含有每种肽的ICso,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第6栏含有每种肽的KD,其通过实施例6中概述的Biacore分析在pH6测定。表18:肽No.99在Gly-Gly处的模拟肽类似物__<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>实施例10:通过内酰胺桥而环化的肽的合成19)，只是使用下列氨基酸作为各个半胱氨酸的替代Fmoc-Lys(Aloc)-OH、Fmoc-Orn(Aloc)-OH、Fmoc-Dab(Aloc)画OH和Fmoc-Dap(Aloc)-OH、Fmoc-Glu(OAllyl)-OH和Fmoc-Asp(OAllyl)-OH(Bachem,Torrance,CA)。完成该过程之后，即在树脂上产生完全受保护的肽之后，使树脂在二氯曱烷中膨胀，用氮气净化，并用0.1摩尔当量四(三苯基膦)把(O)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)和30摩尔当量苯基硅烷(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)来处理，并使该反应进行3小时。用二氯曱烷第一次清洗该树脂，然后用DMF,最后另外五次用在DMF中的1。/。(v/v)三乙胺和1。/。(w/v)二乙基二硫代氨基曱酸的溶液。用DMF进行额外的清洗步骤，接着用苯并三唑-l-基-氧-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸酯(PyBOP)(Novabiochem,SanDiegoCA)和D正A处理树脂16小时。如上文实施例7所述，将肽从树脂上切割下来并纯化。表19提供了不同的本发明肽的列表，其具有半胱氨酸残基成为氨基酸和氨基酸类似物的氨基酸替代，这使得各种肽通过内酰胺桥而环化。还提供了替代对这些肽与人FcRn的结合参数的影响。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC50，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Ko，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。表19:内酰胺环化的肽序列1ic50KDKD(SEQIDNOS220-246)(pH6)pH7.4pMHM肽No.38ORF-AsD-TGHFGGLYP-Dab-NGP6817150肽No.39ORF-Asd-TGHFGGLYP-Lvs-NGP101.212肽No.72ORF-Dab-TGHFGGLYP-Glu-NGP814.8nd肽No.73ORF-Lvs-TGHFGGLYP-Glu-NGP331.2iid肽No.76ORF-Glu-TGHFGGLYP-Lvs-NGP10027320肽No.77ORF-Glu-TGHFGGLYP-Dab-NGP8622210肽No.78ORF陽Glu-TGHFGGLYP-Dap-NGP719.681肽No.79ORF-Asp-TGHFGGLYP-Dap-NGP324.530肽No.80ORF-Lys-TGHFGGLYP-Asp-NGP601052肽No.81ORF-Dab陽TGHFGGLYP陽AsT-NGP318.445肷No.85ORF-Asp-TGHFGGLYP-Orn-NGP162.7nd肽No.86ORF-Glu-TGHFGGLYP-Orn-NGP8015nd肽No.107ORF-Asp-TGHFGGLY-Lvs-NGP>125>250nd肽No.105ORF-Asp-TGHFG-a-LYP-Lys-NGP122.1nd肽No.106ORF-Asp-TGHF-a-GLYP-Lvs-NGP173.7肽No.123As。-TGHFGGLYP陽Lvs陽NGP47肽No.124F-Asp-TGHFGGLYP-Lys-NGP22肽No.125RF-As。-TGHFGGLYP-Lvs隱NGP9.4肽No.126ORP陽Asp-TGHFGGLYP-Lys-NGP13肽No.127ORF-Asp-TGHFGGLYP-Lys-N7.6肽No.128ORF-Dao-TGHFGGLYP-AsD-NGP120肽No.129ORF-Dap-TGHFGGLYP-Glu-NGP>125肽No.130ORF-Orn-TGHFGGLYP-AsD-NGP120肽No.131QRF-Orn-TGHFGGLYP-Glu-NGP30肽No.132RF-Asp-TGHFGGLYP-Lvs110.90肽No.133ORF陽Asp-TGHFGGLYP-Lvs13O.卯肽No.159ORF-Asp-TGHFG-p墨LYP-Lys-NGP151.2'标有下划线的氨基酸的侧链之间存在有酰胺键；Dab^,3-二氨基丁酸；Dap^,2-二氨基丙酸；On^鸟氨酸实施例ll:线性肽类似物的合成如上文实施例7所述合成线性肽类似物，只是如表20和21所列替代形成二硫化物的氨基酸。表20提供了SEQIDNO:l衍生的本发明线性肽和肽类似物的列表。还提供了这些肽与人FcRn的结合参数。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC50,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Ko，其通过实施例6中概述的Biacore分析分別在pH6和pH7.4测定。表20:SEQIDNO:l的线性类似物___—~——~~"~""IC50KDKDl_iM(pH6)pH7.4<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表21提供了肽No.236衍生的肽的列表，其中在正常情况下存在有甘氨酸-肌氨酸序列(Gly-Sar)的地方，己替代了不同的模拟肽类似物。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏提供了序列中标明为X的模拟肽类似物的身份的说明。第4栏显示了标明为X的模拟肽类似物的化学结构。第5栏含有每种肽的IQ。，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第6栏含有每种肽的KD,其通过实施例6中概述的Biacore分析在pH6所测定。表21:肽No.236的具有Gly-Gly模拟肽的线性类似物序列'(SEQIDNOS274-283)X说明X结构IC50KdHM(pH6)肽No.236肽No.182肽No.183狀No.184肽No.185肽No.186狀No.191肽No.206肽No.207肽No.208RF-V-TGHF-X-NMeLeu-YPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPAQRF-V-TGHF-X-WYPINGPRF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPARF-V-TGHF-X-LYPAGly-Sar3-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸3-氨基-2-氧-1-喊咬-乙酸3-氨基-^1-羧曱基-2,3,4，5-四氬-lH-[l]-苯并氮杂革-2-酮3-氨基-^1-羧曱基-2,3,4,5-四氲-1即]-苯并氮杂萆-2-酮3-氨基苯基乙酸3-氛基-2-氧-1-咪咬-乙酸5,5-双环二肽模拟物6,5-双环二肽模拟物3(S)-3-氨基-2-氧-l-氮杂萆乙酸、"》J.371.8538"、>250>2500°."3.1>250"、nd333X).>250U.>12520.bY"—丫.232.3*"Sar"=肌氨酸；"NMeLeu"二N-曱基亮氨酸实施例12:通过还原性烷基化来合成肽二聚体通过肽醛和肽氨基(N)或羧基(C)末端胺的还原性烷基化来产生肽二聚体(表22)。如上文实施例7关于单体肽二硫化物的合成所述，合成肽N-末端胺。如上文实施例7关于单体肽二硫化物的合成所述，合成肽C-末端胺，只是在合成步骤中使用l，2-二氨基乙烷树脂(Novabiochem,SanDiego,CA)。因此，切割树脂产生C-末端乙胺。如下合成肽N-末端醛(图2)，在存在DMF中的DIEA时，将N-末端氨基酸的未保护的氨基与5当量琥珀酸酐(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)反应2小时。随后在存在PyBOP和D正A时，与2，2-二曱基-l,3-二氧戊环曱胺(2，2-dimethyl-1，3-dioxolanemethamine)反应2小时，产生受保护的二醇树月旨。然后，从树脂上切割下粗品肽，接着如上文实施例7关于单体肽二硫化物的合成所述，进行半胱氨酸氧化和纯化，产生肽二醇。将二醇溶于33%乙酸，接着添加2当量高碘酸钠(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，并使反应进行5分钟。用20当量(对于二醇)乙二醇(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)来淬灭反应混合物，IO分钟后，用水将粗反应混合物稀释3倍，并在C18Sep-Pak柱(WatersCrop.，Milford,MA)上使用含有0.1。/qTFA的水中的乙腈渐增梯度来纯化。将肽醛冻干，并通过液体层析(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)之后的质i普(MarinerES-MS)对其分析，如实施例7所述。如上文实施例7关于单体肽二硫化物的合成所述，合成肽C-末端醛，只是使用Fmoc-l-氨基-2，3-丙二醇-2,-氯三苯曱基树脂(Novabiochem,SanDiego,CA)代替Rink酰胺树脂。因此，所得肽树脂包含被掩蔽的C-末端二醇。从树脂上切割下来后，如上文关于N-末端醛所述，将二醇氧化为醛。合成以内酰胺环化的肽诸如肽No.275的肽单体，由此在树脂上进行Asp-Lys环化，之后从树脂上切割下来。如下合成肽二聚体(图3)，将1当量肽醛与1当量在含有2。/。乙酸的DMF中浓度为40mg/ml的含胺肽反应。60分钟后，添加2当量氰基硼氢化钠(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)，并使反应振荡l小时。用水将反应混合物稀释10倍，通过HPLC纯化，并通过液体层析(AppliedBiosystems,FosterCity，CA)之后的质谱(MarinerES-MS)来分析，如实施例7所述。表22提供了通过还原性烷基化合成的本发明二聚肽的列表。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的ICs。，其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Ko，其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。第6栏含有每种肽的IC50，其通过实施例5中概述的竟争性IgG结合FACS分析测定。表22:通过还原性烷基化合成的二聚体和三聚体序列1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>肽No.272f}2.8<0.5<0.8Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPC]17,RF管Pen-TG-4GuPhe管FG-Sar-NMeLeu管YPC)肽No.277[RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPCG-fl6.3(/~NRF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPC肽No.278[RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPCGl—[j画4.RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeLeu-YPCG]—;j-狀No.275\N/^NRF-As[>TGHFG-Sar-NMeLeu-YP-LysI441.69.1,[RF-Asp^TGHFG-Sar-NMeLeu-YP-LysJ13SIIX二3(r)-3-氨基-l-羧曱酸-戊内酰胺实施例13:通过硫醇接头和溴乙酰化肽合成肽二聚体也可以通过溴乙酰化肽与硫醇接头反应来合成肽二聚体(表23)。将受保护的肽树脂的游离a-氨基与DMF中的4当量溴乙酰溴(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)和8当量DIEA(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)反应来合成溴乙酰化肽。l小时后，将树脂用DMF清洗，接着用DCM清洗，并如上文实施例7所述，从树脂上切割下来。在使用二硫醇接头二聚化以内酰胺环化的肽的情况中，在进行溴乙酰化步骤之前进行树脂上的环化步骤。在使用二硫醇接头二聚化含二硫化物的肽的情况中，如上文实施例7所述，在切割之后进行石典氧化步骤。如下合成二硫醇接头，在存在DMF中的2当量PyBOP(Novabiochem,SanDiego,CA)和DIEA时，将NH2-Gly-2-氯三苯曱基树脂(Novabiochem,SanDiego，CA)与2当量N,N-二(N，-Fmoc-3-氨丙基)甘氨酸半硫酸钾(Chem-lmpex，WoodDale,IL)反应18小时。用DMF中20。/。派啶进行2次10分钟的处理以去除Fmoc保护基团。对于一些接头化合物，还掺入p-丙氨酸作为间隔单位。如上文使用PyBOP和D正A,将Fmoc-(3-Ala-OH(Novabiochem)偶联至树脂。用DMF中20。/。哌啶去除Fmoc保护基团后，或是掺入另一个P-丙氨酸间隔单位，或是通过将游离N-末端胺树脂与2当量N-琥珀酰亚氨基-S-乙酰疏代丙酸酯(SATP;Pierce,Rockford,IL)和4当量DIEA反应18小时来掺入二硫醇接头。随后，通过将0.05mmol肽树脂与含有lmlDMF和0.4ml緩冲液A(緩沖液A:lM羟胺盐酸(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)、40mM磷酸钠pH7.5、50mMEDTA(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO))的脱气溶液反应18小时来实现S-乙酰基保护基团的去除。将树脂用DMF清洗，接着用DCM清洗，并用含有2°/。三异丙基硅烷的DCM中的50。/。TFA溶液将树脂切割15分钟。如上文实施例7所述，加工并纯化粗品接头。如下使用二硫醇接头产生肽二聚体(图4),将l当量纯化的二硫醇接头与2当量溴乙酰化N-末端肽在含有10%水和50°/。100mM磷酸钠pH7.5的DMF中反应。18小时后，如上文实施例7所述，通过反相HPLC柱纯化粗品反应混合物。如下合成肽No.122(图5)，将溴乙酰化肽与用SATP衍生化的肽反应。简言之，将具有游离N-末端胺的粗品肽树脂与2当量在DMP中的SATP反应2小时。如上所述去除S-乙酰基保护基团，接着如上所述从树脂上切割下来，随后纯化。表23提供了通过硫醇接头合成的本发明二聚体肽的列表。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的IC50,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。第4和5栏含有每种肽的Ko,其通过实施例6中概述的Biacore分析分别在pH6和pH7.4测定。第6栏含有每种肽的ICs()，其通过实施例5中概述的竟争性IgG结合FACS分析测定。表23:使用硫醇接头合成的二聚体_<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>12007.9190^iT^VA,QRF-Asp-TGHFGpLYP-Lys-NGP]19007.2170广QRF-Asp-TGHFaG-NMeLeu-YP-Lys-NGP]1Pei^青霉胺；Suc-琥珀酸；Sa^肌氨酸；p二D-脯氨酸；XK3R)-3-氨基-l-羧甲基戊内酰胺；NMeLeu^N-甲基亮氨酸实施例14:通过还原性烷基化合成肽三聚体肽No.247通过还原性烷基化肽醛和肽氨基N-末端胺，产生肽三聚体(表22)。如实施例7中关于单体肽二硫化物的合成所述，合成肽N-末端胺，只是N-末端用双功能胺4妄头诸如二胺丙基甘氨酸(bis-aminipropylglycine)(BAPG;以Bis-Fmoc-BAPG形式使用，其购自Sigma-Aldrich，StI.Louis，MO)加帽，接着偶联肌氨酸。如实施例12所述，合成肽N-末端醛(图2)。如下合成肽三聚体(图3)，将2当量肽醛和1当量在含有2。/。乙酸的DMF中的浓度为40mg/ml的含胺肽反应。60分钟后，添加4当量氰基硼氢化钠(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO),然后使反应振荡l小时。用水将反应混合物稀释10倍，通过HPLC纯化，并通过液体层析(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)之后的质谱(MarinerES-MS)分析，如实施例7所述。实施例15:使用二酸和胺接头合成肽二聚体或是通过将在树脂上的两个肽单体的N-末端与双功能酸接头反应，或是通过在含有双功能胺接头的树脂上进行肽的合成，由此将在树脂上的两个肽单体的C-末端连在一起，从而产生酰胺连接的肽二聚体(表24)。如上文实施例7关于单体肽二硫化物的合成所述，合成N-末端连接的肽二聚体，只是在从树脂上切割下肽之前，将两个肽单体的N-末端与双功能酸接头连接。例如，如下合成肽No.283，在存在l当量PyBOP和2当量DIEA时，将含有类似于具有未保护N-末端的肽No.235的肽序列的肽树脂与0.5当量琥珀酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)反应。这导致树脂上邻近的肽通过它们N-末端经酰胺键而共价附着。如上文实施例7所述，将所得肽二聚体从树脂上切割下来并纯化，只是HPLC纯化之前未将肽二石克化物氧化。将纯化的还原肽在含20%DMSO的10mM磷酸钠pH7.5溶液中溶解至大约0.1mg/mL，并于室温混合3天。这个氧化步骤使二硫键在二聚体的一个肽单体内形成，与在二聚体的两个单体间形成相区别。用水将反应混合物稀释至0.05mg/mL的肽浓度，并在C18Sep-Pak柱(WatersCorp.,Milford,MA)上使用在含有0.1%TFA的水中的乙腈渐增梯度将其纯化。将肽二聚体冻干，并通过液体层析(AppliedBiosystems,FosterCity,CA)之后的质谱(MarinerES-MS)进行分析，如实施例7所述(见图6)。在肽No.283的情况中，通过胰蛋白酶对肽消化30分钟，然后以LCMS分析所得肽，从而确认二硫键样式。已知胰蛋白酶在精氨酸和赖氨酸残基后面进行切割，而且在精氨酸-苯丙氨酸键处切割肽No.283。肽No.283的LCMS主要产物是NH2-[Phe-Phe-Pen画Thr画Gly-His-Phe-Gly画Sar-NmeLeu-Tyr-Pro-Cys]-CONH2(二硫化物)(LCMS:M+H=1355.6Da)，这表明肽No.283的二硫键在每个13个氨基酸的肽单体之间形成。像肽No.283那样合成肽No.201，只是肽序列与肽No.32类似，使用的二酸接头是乙二醇-二(琥珀酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)，而且没将PyBOP用于偶联反应。像肽No.283那样合成肽No.279，只是使用的二酸接头是Bis-dPEG6-N-羟基琥珀酰亚胺酉旨(QuantaBiodesignsLtd.)，而且没将PyBOP用于偶联反应。像肽No.283那样合成肽No.281，只是用大大过量的琥珀酸酐(Sigma-AWrich,St.Louis,MO)处理肽-树脂，这导致在树脂上的所有肽都含有琥珀酸酯加帽的N-末端。在存在l当量PyBOP和2当量DIEA时，用0.5当量N,N，-二曱基乙二胺(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)处理树脂。像对肽No.283那样，进行随后的切割、纯化和氧化步骤。像肽No.283那样合成肽No.282，只是使用的二酸接头是N-曱基-亚氨基二乙酸(Sigma-Aldrich,St,Louis,MO)。像肽No.283那样合成肽No.284，只是使用的二酸接头是3,3-二曱基戊二酸(Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)。像肽No.283那样合成肽No.285,只是使用的二酸接头是Boc-Asp(OH)-OH(Novabiochem,SanDiego,CA)。像肽No.283那样合成肽No.286，只是使用的二酸接头是Boc-Glu(OH)-OH(Novabiochem，SanDiego，CA)。如上文实施例7关于单体肽二硫化物的合成所述来合成C-末端连接的肽二聚体，只是将双功能胺接头在肽合成之前偶联至树脂。这导致肽二聚体通过酰胺4A将它们的C-末端共价附着。例如，如下合成肽No.280,首先将Fmoc-Lys(Fmoc)-OH(Novabiochem,SanDiego，CA)偶联至树脂，接着偶联氨基酸以给出与肽No.235类似的序列。当它们在树脂上合成时，这导致两个肽链的共价附着。将所得肽二聚体从树脂上切割下来，纯化并氧化，如上文关于N-末端连接的二聚体所述。(见图7)像肽No.280那样合成肽No.287，只是甘氨酸残基(Gly)在肽No.235序列和分支赖氨酸接头之间插入。像肽No.280那样合成肽No.288，只是两个甘氨酸残基(Gly-Gly)在肽No.235序列和分支赖氨酸接头之间插入。表24提供了使用酰胺键合成的本发明二聚肽的列表。第l栏含有肽标识符。第2栏含有肽的氨基酸序列。第3栏含有每种肽的ICso,其通过实施例4中概述的IgG竟争ELISA测定。表24:使用酰胺接头合成的二聚体_^IC50(SEQIDNOS305-315)nM肽No.201、/QRF-Pen-TGHFGGLYPCNGP]SIIh,N\[QRF-Pen-TGHFGGLYPCNGP]肽No.279o、Ho^^o^^lT"N、[RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeL-YPC]°Ycj^-^A/RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeL-YPC狀No280[RF-Pen-TGHFG-Sar-NMeL-YPC]—n--""\25I_I7-HRP偶联物(Pierce,Rockford，IL)。使平板于37。C温育1小时，接着用PBST清洗，并向每个孔中添加10(V1TMB单组分底物(BioFX，OwingsMills,MO)。5分钟后，通过向每个孔中添加100pl0.25M硫酸来终止显色。在450nm处，测量每个孔的UV吸光度，并用校准曲线推导出各实验的血清IgG浓度对时间的曲线图。实施例19:肽No.231、肽No.274和肽No.252-Fc对TG32B小鼠中人IgG分解代谢的影响在t二0小时(To)时，对成年TG32B小鼠静脉内注射500mg/kg人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小时、48小时和72小时，对小鼠静脉内注射lmg/kg肽No.231、lmg/kg肽No.274或20mg/kg肽No.252-Fc。在每个时间点，使用15mM乙酸钠pH5进行对照注射，并将其作为所有注射的媒介。在所有时间点以及30小时、96小时和144小时，在注射之前采集血样。制备血清并保存于-2(TC，直至进行ELISA。如上文实施例18所述，在每个时间点测定血清中的人IgG浓度(图15)。实施例20:肽]\0.270对猕猴中的人1§0分解代谢以及内源^0、IgM和清蛋白的影响在t二O小时(To)时，对3只平均体重为4.8kg的成年猕猴静脉内注射静脉剂量(IVdose)为5mg/kg的生物素化人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小时、48小时、72小时和96小时，对该动物以lml/min的速率静脉内注射10mg/kg肽No.270或等体积的媒介(30mM乙酸钠，pH5)。在120小时，用第五剂10mg/kg肽No.270处理动物CO6215。在所有注射前以及在120小时、168小时、192小时和244小时和在第30天，在注射之前采集血样。制备血清并保存于-20。C，直至进行ELISA(图10-12)。使用链霉亲合素-Fc特异性ELISA来检测生物素-hlgG示踪物。用PBST(磷酸盐缓沖盐水+0.05%吐温-20)将链霉亲合素包被的平板(Pierce,Rockford，IL,ca说15121)清洗3次。用PBSB(PBS+2%BSA)来稀释血清样品和标准品。将标准曲线确立在1.56ng/ml到200ng/ml的范围上。将稀释的样品(100nl)或标准品添加至各孔，并于室温温育2小时。然后，用PBST(300n1/孔)将孔清洗3次。用PBSB将山羊抗人Fc-HRP(Pierce,Rockford,IL,cat#31416)稀释l:25,000，添加100nl/孔，并将平板于室温温育30分钟。用PBST(300^1/孑L)将平板清洗3次，并于室温用100(!l/孔BioFxSupersensitiveTMB底物(BioFx,OwingMills,MD)显色大约5分钟。通过添加100pl/孔0.25M石克酸来停止显色反应，并在450nm波长处测量每个孔的吸光度。使用如下ELISA方案来检测内源猕猴IgG。首先，将兔抗猴IgG在包被緩冲液(包被緩冲液-l粒碳酸盐-碳酸氢盐胶嚢(Sigma-Aldrich，St.Louis,MOcat弁C-3041)溶于100ml水)中稀释至2pg/ml。接着，将96孔板(Costar/Corning)用100pl/孔2^ig/ml兔抗猴IgG(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)包被，并于37。C温育1小时。用PBST(含有0.05。/。吐温-20的PBS)清洗平板4次，并用200pl/孔PBSB(1。/。BSA的PBS溶液；自10%BSA的PBS存储溶液稀释；KPL)于37。C封闭1小时。用PBST将平板再清洗4次。用PBSB稀释血清样品和标准品。将标准曲线确立在2000ng/ml到1.9ng/ml浙吳IgG(AntibodiesIncorporated,Davis,CA)范围上。然后将100(il/孔每种样品于37。C温育l小时。用PBST清洗平板3次。添加100pl/孔在PBSB中1:30,000稀释的兔抗猴IgG-HRP(Sigma-Aldrich，St.Louis,MO),并于37。C温育l小时。用PBST清洗平板3次，并于室温用100nl/孔SureBlueTMB底物(KPL,Gaithersburg,MD)显色大约5分钟。用100|^/孔TMP停止溶液(KPL,Gaithersburg,MD)停止显色反应，并在450nm波长处测量每个孔的吸光度。使用如下ELISA方案来检测内源猕猴血清清蛋白。首先，将兔抗猴血清清蛋白在包被緩冲液(包被緩沖液-l粒碳酸盐-碳酸氢盐胶嚢(Sigma-Aldrich,St.Louis,MOcat弁C-3041)溶于100ml水)中稀释至5吗/ml。接着，将96孔板(Costar/Corning)用100fil/孔5iig/ml兔抗猴血清清蛋白(NordicImmunology,TheNetherlands,cat弁RAMon/Alb)包被，并于37。C温育l小时。用PBST(含有0.05%吐温-20的PBS)清洗平板4次，并用300^1/孔在PBS中的5%鱼明胶(Sigma-Aldrich，St.Louis，MOcat存G-7765)存储溶液于37'C封闭1小时。用PBST将平板再清洗4次。用PBSB稀释血清样品和标准品。将标准曲线确立在200ng/ml到0.39ng/ml猴血清清蛋白(NordicImmunology,TheNetherlands,cat弁RAMon/Alb)范围上。然后将100(xl/孔每种样品于37。C温育l小时。用PBST清洗平板6次。添力口100pl/孔在PBSB中1:30,000稀释的山羊抗人清蛋白-HRP偶联物(AcademyBio-Medical,Inc.,Houston,TX,cat#AL10H-Gla)，并于37。C温育1小时。用PBST清洗平板6次，并于室温用100pl/孔SureBlueTMB底物(KPL，Gaithersburg,MD)显色大约5分钟。用100jil/孔TMP停止溶液(KPL,Gaithersburg,MD)停止显色反应，并在450nm波长处测量每个孔的吸光度(兔13)。使用如下ELISA方案来检测内源猕猴IgM。首先，将山羊抗猴IgM抗体在包被緩冲液(包被緩沖液4碳酸盐-碳酸氢盐胶嚢(Sigma-Aldrich,StLouis，MOcat弁C-3041)溶于100ml水)中稀释到5(ig/ml。接着，将96孔平板(Costar/Corning)用1OOfil/孔5[ig/ml山羊抗猴IgM(KPL,Gaithersburg,MD，cat弁071-ll-031)包被，并于37。C温育1小时。用PBST(含有0.05%吐温-20的PBS)清洗平板4次，并用200pl/孔PBSB(1%BSA的PBS溶液；自10%BSA的PBS存储溶液稀释；KPL)于37。C封闭1小时。用PBST将平板再清洗4次。用PBSB稀释血清样品和标准品。将标准曲线确立在2000ng/ml到15.6ng/ml猴IgM(AlphaDiagnosticInternational,SanAntonio，TX，cat#2001301)范围上。然后将10(Hil/孔每种样品于37。C温育l小时。用PBST将平板清洗3次。添加100(J/孔在PBSB中1:lO,OOO稀释的山羊抗猴IgM-HRP偶联物(RDI,Concord,MA，cat#617103007)，并于37。C温育1小时。用PBST清洗平板4次，并用100|_11/孔SureBlueTMB底物(KPL,Gaithersburg,MD)于室温显色大约5分钟。用100(^1/孔TMP停止溶液(KPL,Gaithersburg,MD)停止显色反应，并在450nm波长处测量每个孔的吸光度(图14)。实施例21:使用不同剂量给药方案时肽No:270对TG32B小鼠中人IgG分解代谢的影响在t二0小时(To)时，对成年TG32B小鼠静脉内注射500mg/kg人IgG.(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在t-24小时时，对第一组四只小鼠静脉内注射5mg/kg肽No.270;在t二24和72小时，对第二组四只小鼠静脉内注射5mg/kg肽No.270;麵24、48、72、％小时，对第三组四只小鼠静脉内注射2.5mg/kg肽No.270。在每个时间点，对另外一组小鼠使用含有15mM乙酸钠的媒介PBSpH5来进行对照注射。在所有时间点以及在168小时，在注射之前采集血样。制备血清并保存于-20。C，直至如实施例18所述进行ELISA(图16)。实施例22:别的TG32B小鼠实验用肽No.270在TG32B小鼠中进行别的实验。使用与实施例18所述相同的实验设计，发现使用皮下(SC)和腹膜内(IP)施用路径时，肽No.270有效加速IgG分解代谢的速率。在皮下(SC)和腹膜内(IP)注射肽No.270之后，发现自24小时开始的5剂每日一次5mg/kg肽No.270使IgG的半衰期降低到56小时。这些半衰期明显短于典型的对照组，其表现出80到100小时的IgG半衰期。另外，与对照组相比，在使用肽No.270之后168小时，hlgG的浓度降低了56。/。(SC)和66%(IP)。还使用实施例18所述实验方案在TG32B小鼠中测试了肽No.230。在静脉内注射人IgG后24小时，共五天施用每日一次静脉内注射5mg/kg肽No.230。与对照组92小时的半衰期相比，hlgG的半寿期降^f氐到39小时。另外，与对照组相比，168小时后的hlgG浓度降低了76%。还在两个设计用于评估单剂肽剂量与3剂每日一次肽剂量相比的效果的实验中测试了肽No.230。使用实施例18所述实验方案，静脉内注射人IgG后静脉内剂量5mg/kg肽No.230来处理，而第二个动物组接受了三个连续的每日一次静脉内剂量5mg/kg肽No.230。120小时后，单个剂量肽No.230将小鼠中的hlgG浓度降低了41。/。。在接受3个每日一次剂量肽No.230的小鼠组中，120小时后的hlgG浓度降低了61。/。。实施例23:肽]\0.283对1。328小鼠中人IgG分解代谢的影响在t二O小时(To)时，对成年TG32B小鼠静脉内注射500mg/kg人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小时、48小时、72小时和96小时，对小鼠静脉内注射0.5、1、2.5、5或10mg/kg肽No.283。在每个时间点，使用15mM乙酸钠pH5进行对照注射，并将其作为所有注射的媒介。在所有的时间点以及在120小时、168小时和在第30天，在注射之前采集血样。制备血清并保存于-20'C，直至进行ELISA。如上文实施例18所述，测定每个时间点血清中的人IgG浓度(图17)。实施例24:PEG化肽No.289的合成将肽No.285溶解于10mM磷酸盐pH7.4緩沖液，并用1当量PEG30kDa-琥珀酰亚氨基酯(NOFCorp，Japan，SunbrightMEGC-30TS)处理18小时。如实施例7所述，将粗品反应混合物在C4柱(Jupiter,Phenomenex)上纯化，冻千，并用阳离子交换层析(FractoprepSO"CatNo.1.17972，EMDChemicalsInc，Gibbstown，NJ)再次纯化，由此肽结合至10mM乙酸钠pH5中的树脂，用lOmM乙酸钠pH5清洗树脂，并用10mM乙酸钠pH5中的100mM氯化钠洗脱肽。将肽溶液针对l。/。乙酸透析，并冻干。对纯化的肽进行了分析，SDS-PAGE表明肽染色条带在约50KDa处，以及HPLC表明不存在残余的游离肽(图18)。表26:肽1\0.285的？￡6化类似物<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>实施例25:肽No,289对TG32B小鼠中人IgG分解代谢的影响在t^0小时(To)时，对成年TG3ZB小鼠静脉内注射500mg/kg人IgG(MPBiomedicals,Irvine,CA)。在24小时，对小鼠静脉内注射25mg/kg肽No.289。在24、48、72、96、120和168小时,采集血样。制备血清并保存于-20。C,直至进行ELISA。如上文实施例18所述，测定每个时间点血清中的人IgG浓度(图19)。实施例26:肽No,283对猕猴中hlgG分解代谢及内源IgG、IgM和清蛋白浓度的影响将18只猕猴分为6组，即每组3只动物，并在t;3天时，用5mg/kg生物素化人IgG(MPBiomedical)处理所有的动物。从1=0开始，依照如下剂量给药方案，用肽No.28对动物处理4周l)静脉内lmg/kg3x/周；2)皮下lmg/kglx/周；3)皮下lmg/kg3x/周；4)静脉内.5mg/kg3x/周；5)皮下5mg/kglx/周；6)皮下5mg/kg3x/周。注意，第四组的最后一剂肽是在第16天。在-3天、-15分钟、1天、2天、3天、4天、5天、7天、9天、ll天、14天、16天、18天、21天、23天、25天、28天、30天、32天、35天、42天、49天、77天采集血清样品。如实施例20所述，测定生物素化人IgG、内源IgG和清蛋白的浓度，并显示于图20-24。根据本说明书中引用的参考文献的教导，可以最透彻地理解本说明书。说明书内的实施方案提供了本发明的实施方案的示例，不应当解释为限制本发明的范围。技术人员可容易的认识到，本发明涵盖许多其它实施方案。本公开中引用的所有出版物和专利完整收入作为参考。凡是收入作为参考的材料与本说明书矛盾或不一致，就以本说明书代替任何这种材料。这里任何参考文献的引用不是承认这些参考文献是本发明的现有技术。除非另有说明，本说明书，包括权利要求书中用于表达成分数量、反应条件等等的所有数值应当理解为在所有情况中对其以术语"约，，进行^奮饰。因而，除非另有相反的说明，数值参数是近似指，而且可以随着本发明试图获得的期望特性而不同。至少，而且不作为试图限制与权利要求的范围等同的教条的应用，每个数值参数应当根据有效数和常规舍入方法来解释。除非另有说明，在一系列成分之前的术语"至少"理解为指系列中的每种成分。本领域技术人员只是使用常规试验就能认识或弄清，与这里描述的本发明具体实施方案等同的许多方式。意图将这种等同方式涵盖在所附权利要求内。权利要求1.一种肽，其能够抑制人免疫球蛋白(IgG)Fc部分对人Fc新生儿受体(FcRn)的结合，包含序列-Gly-X6-X7-X8-X9-X10-X11-其中-X6选自带正电荷的氨基酸、芳香族氨基酸、带正电荷的芳香族氨基酸和它们的类似物；-X7选自苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物；-X8和X9各自独立地选自甘氨酸、肌氨酸、天冬氨酸、D-氨基酸、α-氨基异丁酸和它们的类似物，或者X8在与X9一起时形成二肽模拟物；-X10选自氨基酸和它们的类似物，或者X10在与X9一起时形成二肽模拟物；-X11选自酪氨酸和酪氨酸类似物；并且其中该肽的长度范围为7到50个氨基酸，并且该肽抑制人FcRn对人IgG的结合。2.权利要求l的肽，其包含序列Ri-Gly-X6-X7-X8-X9-Xio-Xii-R2其中-R!具有通式X广X2-X3画X4画-X,选自氬、酰基和氨基酸保护基团；-X2缺失或选自氨基酸、长度为2-15个氨基酸的肽和它们的类似物；-X3缺失或是氨基酸或氨基酸类似物，其能与XjQ、X,2或Xn形成桥,其中所述桥选自氨基末端到羧基末端的桥、侧链到骨架的桥、及侧链到侧链的桥；-乂4缺失或选自氨基酸、长度为2-15个氨基酸的肽和它们的类似物；-112具有通式-乂12-乂13-乂14-乂15^巾-Xu缺失或者是氨基酸或它们的类似物；-Xu缺失或者是氨基酸或它们的类似物；-Xw缺失或选自氨基酸、长度为2-15个氨基酸的肽和它们的类似物；并且-X,s是氨基基团或者羧基保护基团。3.权利要求l的肽，包含序列Gly-X6-Phe-X8-X9-X10-Tyr。4.权利要求3的肽，其中所述肽为线形。5.权利要求2的肽，其中Xh)、X^或X,3中至少一个是能够与X3形成桥的氨基酸或它们的类似物，其中所述桥选自氨基末端到羧基末端的桥、侧链到骨架的桥、和侧链到侧链的桥。6.权利要求5的肽，其中X3与X,0、X,2或Xn形成桥。7.权利要求6的肽，其中X3与X,o形成桥。8.权利要求6的肽，其中X3与X,2形成桥。9.权利要求6的肽，其中X3与Xu形成桥。10.权利要求6的肽，其中形成桥的氨基酸之间存在9个氨基酸。11.权利要求6的肽，其中所述桥是氨基末端到羧基末端的桥。12.权利要求6的肽，其中所述桥是侧链到骨架的桥。13.权利要求6的肽，其中所述桥是侧链到侧链的桥。14.权利要求13的肽，其中所述侧链到侧链的桥是二硫桥、醚桥、硫醚桥、烯烂桥或酰胺桥。15.权利要求14的肽，其中所述侧链到侧链的桥是下述各对之间的二硫桥-半胱氨酸和半胱氨酸；-半胱氨酸和高半胱氨酸；-半胱氨酸和青霉胺；-高半胱氨酸和高半胱氨酸；-高半胱氨酸和青霉胺；及-青霉胺和青霉胺。16.权利要求14的肽，其中该侧链到侧链的桥是下述各对之间的酰胺桥-天冬氨酸和赖氨酸；-天冬氨酸和鸟氨酸；-天冬氨酸和2，4-二氨基丁酸；-天冬氨酸和2,3-二氨基丙酸；-谷氨酸和赖氨酸；-谷氨酸和鸟氨酸；-谷氨酸和2,4-二氨基丁酸；-谷氨酸和2,3-二氨基丙酸。17.权利要求2的肽，其包含至少一个半胱氨酸。18.权利要求17的肽，其中该至少一个半胱氨酸是选自下组的半胱氨酸类似物-高半胱氨酸；-D-半胱氨酸；和-青霉胺。19.权利要求1或2的肽，其中Xs和X9中至少一个选自-甘氨酸；-D-氨基酸；-a-氨基异丁酸；和-肌氨酸。20.权利要求1或2的肽，其中Xs在与X9—起时形成选自下组的二肽模拟物-卩-丙氨酸；-4-氨基丁酸；-5-氨基戊酸；-3-(氨甲基)苯曱酸；-4-(氨曱基)苯甲酸；-3-(氨苯基)乙酸；-4-(氨苯基)乙酸；画3-氨基-2-氧画1-哌啶-乙酸；-(311)-氨基-2-氧-1-哌啶-乙酸；-(3R)-3-氨基-2-氧-l-氮杂萆乙酸；-(3R)-3-氨基-2-氧-1-吡咯烷乙酸；-(311)-3-氨基-1-羧甲基-戊内酰胺；和-3-氨基->4-1-羧曱基-2,3,4,5-四氢-111-[1]-苯并氮杂萆-2-酮。21.权利要求1或2的肽，其中至少一个苯丙氨酸是苯丙氨酸类似物，每种所述至少一个苯丙氨酸类似物独立地选自-色氨酸；-酪氨酸；-2-氨基苯丙氨酸；-3-氨基苯丙氨酸；-4-氨基苯丙氨酸；-五氟苯丙氨酸；画2隱吡咬基丙氨酸；画3-吡咬基丙氨酸；-4-硝基苯丙氨酸；-l-萘基丙氨酸；-高苯丙氨酸；-苯甘氨酸；-2-甲基苯丙氨酸；-3-曱基苯丙氨酸；-4-曱基苯丙氨酸；-2-氯苯丙氨酸-3-氯苯丙氨酸-4-氯苯丙氨酸-3,3-二苯基甘氨酸；-4,4，-联苯基甘氨酸；-4-叔丁基苯丙氨酸；-环己基丙氨酸；-(4-氨乙酰基)苯丙氨酸；-L-1,2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；-D-P-曱基苯丙氨酸；和-L-p-曱基苯丙氨酸。22.权利要求1或2的肽，其中至少一个酪氨酸是酪氨酸类似物，每种所述至少一个酪氨酸类似物独立地选自-苯丙氨酸；-4-氨基苯丙氨酸；-4-甲氧基苯丙氨酸；-五氟苯丙氨酸；-2-吡咬基丙氨酸；-3-吡。定基丙氨酸；-4-吡啶基丙氨酸；-4-硝基苯丙氨酸；-2-硝基酪氨酸；和一4-氟苯丙氨酸。23.权利要求1或2的肽，其中X9在与X,o—起时形成选自下组的二肽模拟物-D,L-Friedinger氏内酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>-L,L-Friedinger氏内酰胺24.权利要求1或2的肽，其中至少一个组氨酸是组氨酸类似物，每个所述至少一个组氨酸类似物独立地选自-2,4-二氨基丁酸；-谨唑基丙氨酸；-2,3-二氨基丙酸；-脒基丙氨酸；-2-吡啶基丙氨酸；-3-吡啶基丙氨酸；-4-吡啶基丙氨酸；^塞吩基丙氨酸；-鸟氨酸；-赖氨酸；-精氨酸；-4-脒基苯丙氨酸；-l-曱基组氨酸；-3-曱基组氨酸；-1，3-二曱基组氨酸；-4-氨基苯丙氨酸；-2-吡咯烷基丙氨酸；-3-p底p定基丙氨酸；和-4,底p定基丙氨酸。25.权利要求2的肽，其中X2选自氨基酸、长度为2或3个氨基酸的肽和它们的类似物。26.权利要求1或2的肽，其中X6是带正电荷的氨基酸或它们的类似物，其选自赖氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、精氨酸、脒基丙氨酸和它们的类似物。27.权利要求1或2的肽，其中X6是芳香族氨基酸或它的类似物，其选自酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和它们的类似物。28.权利要求1或2的肽，其中X6是带正电荷的芳香族氨基酸，其选自组氨酸、1-曱基组氨酸、2-吡咬基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸、噻唑基丙氨酸和它们的类似物。29.权利要求28的肽，其中X6是4-脒基苯丙氨酸和它们的类似物。30.权利要求1或2的肽，其中X6选自组氨酸、3-p比咬基丙氨酸、4』比咬基丙氨酸、4-脒基苯丙氨酸和它们的类似物。31.权利要求30的肽，其中X6选自组氨酸和它们的类似物，32.权利要求1或2的肽，其中X,o选自中性且疏水的氨基酸和它们的类似物。33.权利要求1或2的肽，其中所述肽是多聚体。34.权利要求33的肽，其中所述肽是二聚体、三聚体或四聚体。35.权利要求34的肽，其中所述肽是二聚体。36.—种肽，其能够抑制人免疫球蛋白(IgG)Fc部分对人Fc新生儿受体(FcRn)的结合，包含a)选自下组的氨基酸序列QRFCTGHFGGLYPCNGP(SEQIDNO:1)，GGGCVTGHFGGIYCNYQ(SEQIDNO:2)，KIICSPGHFGGMYCQGK(SEQIDNO:3),PSYCIEGHIDGIYCFNA(SEQIDNO:4)，和NSFCRGRPGHFGGCYLF(SEQIDNO:5);b)与a)基本上相同的氨基^f列；c)与a)至少80%相同的氨基酸序列；d)带有一个、两个、三个、四个或五个相比于a)的删除、替代或添加突变的氨基酸序列；e)通过至少一个氨基酸的替代来修饰a)的氨基酸序列，其中将所述至少一个氨基酸用天然存在的氨基酸来替代；f)通过至少一个氨基酸的替代来修饰a)的氨基酸序列，其中将所述至少一个氨基酸用D-氨基酸和它们的类似物来替代；g)通过至少一个氨基酸的替代来修饰a)的氨基酸序列，其中将所述至少一个氨基酸用N-曱基化氨基酸来替代；h)通过至少一个氨基酸的替代来修饰a)的氨基酸序列，其中所述至少一个氨基酸用非天然存在的氨基酸来替代；和i)通过至少一个氨基酸的替代来修饰a)的氨基酸序列，其中将所述至少一个氨基酸用氨基酸模拟物来替代，其中所述肽能抑制人FcRn对人IgG的结合。37.权利要求36的肽，其中c)中的氨基S^列与a)至少90。/。相同。38.—种二聚体，其包含权利要求36的肽。39.权利要求35或38的二聚体，其中所述二聚体是还原性烷基化的产物。40.权利要求35或38的二聚体，其中所述二聚体是单个肽单体和多价接头之间反应的产物。41.权利要求40的二聚体，其中所述多价接头选自硫醇酸、醇和胺的接头。42.权利要求36的肽，其中所述肽是三聚体。43.权利要求l、2或36中任一项的肽，其中所述能肽特异性结合至人FcRn。44.权利要求43的肽，其中所述肽对人FcRn的亲和力范围为50fM到lmM。45.权利要求43的肽，其中所述肽对人FcRn的亲和力范围为500fM到100pM。46.权利要求43的肽，其中所述肽对人FcRn的亲和力范围为5pM到lpM。47.权利要求l、2或36中任一项的肽，其中所述肽能抑制人FcRn对人IgG的结合，并且具有范围为50fM到lmM的ICso。48.—种肽，其包含如下结构(SEQIDNO:319)49.一种融合物，其包含权利要求l、2或36中任一项的肽及另一分子。50.权利要求49的融合物，其中所述分子选自聚乙二醇(PEG)、清蛋白、运铁蛋白和免疫球蛋白Fc部分。51.权利要求50的融合物，其中所述分子是免疫球蛋白Fc部分。52.权利要求51的融合物，其中所述免疫球蛋白选自IgGl、IgG2、IgG3和IgG4。53.—种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求l、2或36中任一项的肽。54.权利要求53的组合物，其中与使用该肽治疗前的人IgG血清浓度相比，治疗有效量的肽能够降低人IgG血清浓度。55.权利要求54的组合物，其中人IgG血清浓度降低至少5。/c)。56.权利要求55的组合物，其中人IgG血清浓度降低至少150/。。57.权利要求56的组合物，其中人IgG血清浓度降低至少250/。。58.—种调节病情的方法，包括将细胞与治疗有效量的权利要求l、2或36中任一项的肽4妄触。59.权利要求58的方法60.权利要求58的方法61.权利要求60的方法62.权利要求61的方法63.权利要求60的方法64.权利要求58的方法症。65.权利要求64的方法，其中所述自身免疫性疾病选自斑壳、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森氏病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻-疱渗样皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多神经病、疤痕性类天疱疮、CREST综合症、冷凝集素病、克罗恩氏病、德戈斯氏病、皮肌炎、幼年型皮肌炎、盘状狼瘠、特发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、；格雷夫斯氏病、格-巴二氏病、桥本氏曱状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖性糖尿病、幼年型关节炎、扁平莒癣、狼疮、美尼尔氏病、混合性结締组织病、多发性硬化、重症肌无力(MG)、天疱療、寻常型天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、斯耶格伦氏综合征、僵人综合征、大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞性动脉炎、移植排斥、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。，其中所述细胞表达FcRn。,进一步包括通过调控IgG血清浓度来调节病情。,其中所述IgG对治疗性蛋白质是特异性的。,其中所述治疗性蛋白质是红细胞生成素。,其中所述IgG对基因治疗载体是特异性的。,其中所述病情选自炎性疾病、自身免疫性疾病和癌66.权利要求64的方法，其中所述自身免疫性疾病选自大疱性类天疱疮、特发性血小板减少性紫瘕(ITP)、重症肌无力(MG)、天疱疮和移植排斥。67.权利要求66的方法，其中所述天疱疮是寻常型天疱疮。68.权利要求64的方法，其中所述病情选自炎性疾病。69.权利要求68的方法，其中所述炎性疾病选自哮喘、溃疡性结肠炎和炎性肠综合征，变态反应，包括变应性鼻炎/鼻窦炎、皮肤变态反应(荨麻渗、血管性水肿、特应性皮炎)、食物变态反应、药物变态反应、昆虫变态反应，肥大细胞增生病、关节炎，其包括骨关节炎、类风湿性关节炎、脊牙食关节病。70.权利要求61的方法，其中所述治疗性蛋白质是凝血因子。71.权利要求70的方法，其中所述凝血因子选自纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII或者vonWillebrand因子。72.权利要求70的方法，其中所述凝血因子是因子VIII。73.—种4企测FcRn的方法，包括用可4企测的标记物将权利要求1、2或36中任一项的肽标记，其中所述可4企测的标记物选自放射性同位素、具有可检测产物的酶、焚光团、致化学发光化合物、磁性颗粒、微球体、纳米球体、生物素、链霉亲合素和地高辛。74.权利要求73的方法，其中所述检测方法包括在诊断试剂盒中。75.—种用于合成肽二聚体的方法，包括第一步为固相肽合成，第二步为用第三步为自树脂释;j文连接的肽。76.—种纯化FcRn的方法，包括(a)将权利要求l、2或36中任一项的肽固定至固相支持物，(b)将含有FcRn的溶液与固相支持物上固定化的肽接触；并(c)通过将溶液与所述固相支持物分开来纯化FcRn。全文摘要本发明涉及肽，其能结合至人FcRn并且抑制IgG的Fc部分对FcRn的结合，由此调控血清IgG水平。所公开的组合物和方法可以在例如治疗自身免疫性疾病和炎性病症中使用。本发明还涉及使用和制备本发明的肽的方法。文档编号C07K14/435GK101421297SQ200780012677公开日2009年4月29日申请日期2007年2月16日优先权日2006年2月17日发明者亚当·R·梅佐,克里斯蒂娜·T·A·赫希尔,凯文·A·麦克唐奈,艾尔弗雷多·卡斯特罗申请人:森托尼克斯制药有限公司