专利名称：作为mGluR5增效剂的哌嗪和哌啶类化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及此处定义的式I化合物，其用于治疗。
本发明涉及此处定义的式I化合物，其用于治疗mGluR5介导的病症。
本发明的一个实施方案涉及式I化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物在制备用于治疗认知(cognition)的药物中的用途。
本发明还提供了在患有mGluR5介导的病症和上面列出的任何病症的患者或面临所述疾病危险的患者中，治疗所述疾病和病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上定义的式I化合物给药于患者。
取决于被治疗的主体、给药途径和正在治疗的疾病的严重程度，治疗或预防具体疾病所需的剂量将必然发生变化。
在本说明书的上下文中，除非另有说明与此相反，术语“疗法(therapy)”和“处置(treatrment)”包括防止或预防。术语“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”也应相应地解释。
除非另有说明，术语“疾病”或“病症”是指与亲代谢性谷氨酸受体活性相关的任何病症和疾病。
非医药用途 式I化合物及所述化合物的盐和水合物除了它们在治疗药物中的用途外，还可用作开发和标准化体外和体内测试系统的药理学工具，用于评价mGluR相关活性的抑制剂在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用，以作为寻找新治疗剂的部分。
制备方法 本发明另一方面提供了制备式I化合物或其盐或水合物的方法。制备本发明化合物的方法如下所述。
在下面这些方法的描述中，应该理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方法引入合适的保护基团，并随后从各种反应物和中间体中除去这些保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W. Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。也应该理解，通过化学操作可将一种基团或取代基转化为另一种基团或取代基，这种转化可在最终产物的合成路径上的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅受限于在该阶段分子所携带的其它官能团对转化中所使用的条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以及通过以合适的顺序进行适当的转化和合成步骤以规避这些内在不相容性的方式，对本领域的技术人员而言，是容易理解的。以下给出转化的实例，并且应该理解的是，所述的转化并非只限于示例为转化的通式基团(generic group)或取代基。其它合适转化的引用和说明参见“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它合适反应的引用和说明描述在有机合成教科书中，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。本领域的技术人员容易理解的是，中间体和最终产物的纯化技术包括例如，在柱或旋转板上的正相和反相色谱，重结晶，蒸馏和液-液或固-液萃取。除了定义不同之处，这些取代基和基团的如式I所定义。除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示16至25℃之间的温度。
式I化合物可通过方案1-5表示的方法制备。本领域技术人员容易理解的是，对于本发明具体化合物而言，途径的选择受到多种因素的影响，包括但不限于起始原料的可得性、任何取代基的性质等等。除非另有说明，以下的方案中所述的变量具有以上对式I给出的这些定义。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5 本发明通过以下的实施例进一步说明，其旨在详细说明本发明的几个实施方案。这些实施例目的不是限制本发明的范围，它们也不是来解释本发明的范围。应该清楚，本发明可以以不同于本申请具体描述的方式来实践。考虑到本申请的教导，可对本发明做出各种修改和变化，并且因此这些修改和变化也在本发明的范围内。
一般方法 所有的起始原料为市售的或先前描述于文献中。
1H和13C NMR光谱在Bruker 300，Bruker DPX400或Varian+400分光计上记录，对于1H NMR分别在300、400和400MHz操作，使用TMS或残留溶剂信号作为参考，除非另有说明以氘代氯仿作为溶剂。所有报告的化学位移在δ标度(delta-scale)上以ppm表示，信号的微细裂分如记录中显示的(s单峰，br s宽单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。除非另有说明，下表中1H NMR数据在300MHz，使用CDCl3作为溶剂获得。
产物的纯化也使用Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE Columns(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或在硅胶填充的玻璃柱上经快速色谱完成。
微波加热在Biotage/Personal Chemistry的Emrys Optimizer或在2450MHz产生连续照射的Smith Synthesizer单模室微波室(Personal ChemistryAB，Uppsala，Sweden)中进行。
药理学试验 本发明化合物的药理性质可使用机能活动的标准测定来分析。例如，如Aramori等人，Neuron 8757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience 156103(1995)；和Balazs等人，J.Neurochemistry 69151(1997)所述，谷氨酸受体测定的实例在本领域中是公知的。在此引入这些出版物中描述的方法学，作为参考。适宜的是，可借助于在表达mGluR5的细胞中测量细胞内钙[Ca2+]i动员的测定方法，来研究本发明的化合物。
细胞内钙的动员通过检测装载有荧光指示剂氟-3(fluo-3)的细胞的荧光变化来测定。荧光信号使用FLIPR系统(Molecular Devices)测量。使用两次添加实验(two addition experiment)来检测使受体活化或对受体拮抗的化合物。
对于FLIPR分析，将表达人mGluR5d的细胞接种于胶原涂覆的透明底96-孔板(带有黑边)中，在接种后的24小时，进行[Ca2+]i动员分析。
FLIPR实验如下进行使用0.800W和0.4秒CCD照相机快门速度的激光装置。在细胞板的每孔中放置160μL缓冲液，由此启动每次FLIPR实验。在每次加入化合物之后，以1秒的间隔对荧光信号采样50次，随后以5秒间隔采样3次。响应测定为在采样周期中的响应的峰高。
EC50和IC50的测定由8-点浓度响应曲线(CRC)获得，测定进行一式双份。由板观察到的最大响应标定所有响应，以生成激动剂CRC。相对于在相同板中的14个对照孔的激动剂激发的平均响应，对激动剂激发的拮抗剂阻断进行归一化。
基于磷酸肌醇(IP3)翻转，证实了mGluR5d的次级功能测定。IP3的蓄积(accumulation)测定为受体介导的磷脂酶C翻转的指标。将稳定表达人mGluR5d受体的GHEK细胞与[3H]肌-肌醇培养过夜，在HEPES缓冲盐水中洗涤三次并用10mM LiCl预培养10分钟。将化合物(激动剂)加入并在37℃培养30分钟。拮抗剂和增效剂活性如下确定预培养试验化合物测定15分钟，然后在谷氨酸或DHPG(对于拮抗剂而言，为EC80；对于增效剂而言，为EC30)的存在下培养30分钟。反应通过加入高氯酸(5％)终止。收集样品并中和，并使用Gravity-Fed离子交换柱分离磷酸肌醇。
一般而言，本发明化合物在此处描述的试验中具有活性的，其浓度(或EC50值)为小于10μM。例如，化合物12、23、48和58的EC50值分别为0.6、5.1、0.4和2.3μM。
缩写 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基-)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 FLIPR荧光成像板读数器 CCD 电荷耦合器件 CRC 浓度响应曲线 GHEK 表达谷氨酸运载体的人胚肾 HEPES4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液) IP3 三磷酸肌醇 DHPG 3，5-二羟基苯基甘氨酸； 实施例1.12-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(70mg，0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(88.8mg，0.46mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(83.5mg，0.46mmol)及吡啶(2mL)。将得到的混合物于室温过夜搅拌。将饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反应混合物中。分离有机相，用水洗涤(3×7mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物在硅胶上纯化(使用100％二氯甲烷至乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶9的梯度形式)，得到期望的产物，为灰白色固体(55.5mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，7.00(m，2H)，6.89(m，2H)，4.62(s，2H)，4.23(s，2H)，3.78(t，2H)，3.66(t，2H)，3.06(q，4H) 下列化合物以类似的方式合成，其中起始原料为市售的。
实施例2.12-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(50mg，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63.4mg，0.33mmol)、羟基苯并三唑(44.7mg，0.33mmol)、1-苯基哌嗪(53.7mg，0.33mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。将水(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反应混合物中。分离有机相，接连用饱和碳酸氢钠水溶液(7mL)、水(7mL)和盐水(7mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至己烷∶乙酸乙酯＝0∶100的梯度形式)，得到期望的产物，为橙色的油状物(32mg，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，7H)，6.96(m，3H)，4.64(s，2H)，4.25(s，2H)，3.82(t，2H)，3.70(t，2H)，3.19(q，4H) 下列化合物以类似的方式合成，其中起始原料为市售的。使用三乙胺作为碱来中和，其中起始原料以盐的形式得到。
化合物2.15至2.28的起始原料(哌嗪或苯甲氧基乙酸)如下制备(实施例3.1至实施例3.32) 实施例3.14-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向装有搅拌棒的20mL试管中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(1g，4.77mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.74g，9.55mmol)、醋酸钯(0.107g，0.48mmol)、2-二叔丁基苯膦基联苯(0.143g，0.48mmol)、叔丁醇钠(0.688g，7.16mmol)和甲苯(10mL)。将反应器密封并在150℃于微波炉中放置15min。将反应混合物经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，依序用水(3×50mL)和盐水(50mL)在分液漏斗中洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝93∶7至己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的梯度形式)，分离出期望的产物，为黄色油状物(639mg，43％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.03(m，2H)，6.83(m，1H)，3.57(t，4H)，2.95(t，4H)，1.46(s，9H)。
下列化合物以类似的方式合成
实施例3.34-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向装有搅拌棒的50mL螺旋盖圆底烧瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(2.0g，8.85mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.13g，10.6mmol)、醋酸钯(0.199g，0.89mmol)、2-二-叔丁基苯膦基联苯(0.264g，0.48mmol)，叔丁醇钠(1.02g，10.6mmol)和甲苯(20mL)。将反应烧瓶密封，并将反应混合物在110℃加热过夜。反应混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝95∶5至90∶10的梯度形式)，得到期望的产物，为黄色油状物(858mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.28(bs，1H)，3.89(d，1H)，3.22(m，1H)，3.08(m，2H)，2.67(m，2H)，1.43(s，9H)，1.34(d，3H)。
下列化合物以类似的方式合成
实施例3.64-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入3，4-二氯吡啶(0.70g，4.73mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.86g，4.73mmol)、铜粉(36mg，0.57mmol)、碳酸钾(0.65g，4.73mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。反应混合物于110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并依序用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的产物，为黄色固体(404mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(bd，2H)，6.74(d，1H)，3.52(m，4H)，3.07(m，4H)，1.4(s，9H)。
下列化合物以类似的方式合成
实施例3.94-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向装有搅拌棒的75mL螺旋盖圆底烧瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(0.72mL，5.99mmol)、3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.99mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(51.1mg，0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(45.7mg，0.05mmol)和四氢呋喃(30mL)。将反应烧瓶用氮气吹洗5分钟，然后一次性加入二(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，6.99mL，6.99mmol)。将反应烧瓶密封并将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶丙酮＝98∶2)得到期望的产物，为灰白色固体(130mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(t，1H)，6.68(d，2H)，4.10(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.12(m，4H)，1.48(s，9H)，1.04(d，3H)。
实施例3.104-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入1-溴-2-氯-4-氟苯(0.314g，1.5mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.451g，2.25mmol)、叔丁醇钠(0.216g，2.25mmol)和甲苯(15mL)。将反应混合物加热至80℃，然后将三(二亚苄基丙酮)合二钯(31.1mg，0.015mmol)和外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(13.7mg，0.05mmol)于甲苯(2mL)中的混合物缓慢加到反应混合物中。将反应混合物在110℃搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝100∶0至80∶20的梯度形式)，得到期望的产物(147.9mg，28％).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(m，1H)，6.96(m，2H)，4.33(m，1H)，3.95(d，1H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，2.74(m，2H)，1.49(s，9H)，1.40(d，3H). 实施例3.111-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪
一般操作在装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147.9mg，0.45mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。将溶液冷却至0℃并向其中加入三氟乙酸(1.5mL)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后于室温过夜。反应混合物真空浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，并用2N盐酸于乙醚(3.5mL)中的溶液处理。将得到的混悬液于室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物用乙醚研磨(triturate)，过滤得到期望的产物，为米色固体(66.3mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(bs，1H)，8.97(bs，1H)，7.46(d，1H)，7.24(m，2H)，3.37(m，2H)，3.29(m，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，1.15(d，3H)。
下列化合物作为游离碱或盐酸盐以类似的方式合成
实施例3.212-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯
在螺口小瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，175mg，4.36mmol)和四氢呋喃(1mL)。将混悬液冷却至0℃。将乳酸乙酯(0.46mL，3.97mmol)于四氢呋喃(3.0mL)中的溶液加到上述混悬液中，并将得到的反应混合物在室温搅拌15分钟。向该混合物中加入4-氟-苄基溴(0.75g，3.97mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液，随后加入四丁基碘化铵(10mg)。将反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝98∶2至己烷∶乙酸乙酯＝92∶8的梯度形式)，分离到期望的产物，为透明油状物(0.380g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，2H)，6.97(m，2H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.16(q，2H)，4.01(q，1H)，1.39(d，3H)，1.25(t，3H) 实施例3.222-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸
向装有搅拌棒的圆底烧瓶中加入2-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯(0.380g，1.68mmol)，二噁烷(6mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.76mL，1.76mmol)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩。将分离的残余物用2N盐酸水溶液(10mL)处理然后用二氯甲烷(4×20mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，分离出期望的产物为透明油状物(328mg，99％)。分出的物质在下一步直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(br，1H)，7.35(m，2H)，7.03(m，2H)，4.65(d，1H)，4.48(d，1H)，4.10(q，1H)，1.50(d，3H) 实施例3.23(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作在50mL圆底烧瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，480mg，12.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。将混悬液冷却至0℃。向上述混悬液中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1.12g，10.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并将得到的反应混合物于室温搅拌20分钟。向该混合物中加入叔丁基溴乙酸酯(1.6mL，11.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，随后加入四丁基碘化铵(10mg)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用氯仿∶2％氨水-甲醇＝99∶1至氯仿∶2％氨水-甲醇＝96∶4的梯度形式)，分离出期望的中间体，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl-3)δ7.39(s，1H)，6.95(s，1H)，4.52(s，2H)，3.86(s，2H)，3.66(s，2H)，1.41(s，9H) 下列化合物以类似的方式合成
实施例3.27(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸
一般操作于0℃向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)。将反应混合物于室温搅拌2.5h，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用4N盐酸水溶液(3mL)处理。将得到的混合物真空浓缩，分离出的残余物用乙醚研磨，得到期望的产物，为盐酸盐、灰白色固体(140mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.6(br，1H)，12.9(br，1H)，9.14(s，1H)，7.74(s，1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.87(s，3H) 下列化合物作为盐酸盐或甲酸盐以类似的方式合成
实施例3.32(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作向装有搅拌棒和滴液漏斗的250mL圆底烧瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，0.65g，16.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。将混悬液冷却至0℃并滴入1-吡啶-4-基-乙醇(2.0g，16.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌20分钟，然后冷却至0℃。然后滴加溴乙酸叔丁酯(3.12mL，21.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水洗涤并用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶丙酮＝95∶5至85∶15的梯度形式)，得到期望的产物，为棕色油状物(746mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，2H)，7.27(dd，2H)，4.56(q，1H)，3.95(d，1H)，3.80(d，1H)，1.50(d，3H)，1.46(s，9H)。
实施例4.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，13mg，0.325mmol)和四氢呋喃(1mL)。将混悬液冷却至0℃。将1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮(85.5mg，0.295mmol)于四氢呋喃(1.5mL)的溶液加到上述混悬液中，将得到的紫色反应混合物于室温搅拌15分钟。向该混合物中加入3-氟-苄基溴(55.9mg，0.29mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液，随后加入四丁基碘化铵(5mg)。反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用水(8mL)稀释并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝96∶4至己烷∶乙酸乙酯＝70∶30的梯度形式)，分离出期望的产物，为透明油状物(69.4mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.16(m，2H)，7.11(dt，1H)，6.90(d，1H)，4.62(s，2H)，4.24(s，2H)，3.80(t，2H)，3.66(t，2H)，2.98(q，4H) 下列化合物以类似的方式合成
4.1至4.12化合物的起始原料如下制备(实施例5.1至实施例5.2) 实施例5.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮
向螺口小瓶中加入羟乙酸(100mg，1.31mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(277.3mg，1.45mmol)、羟基苯并三唑(195.5mg，1.45mmol)、1-(2，4-二氯苯基)-哌嗪二盐酸盐(439.8mg，1.45mmol)、三乙胺(0.55mL，3.94mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。将得到的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(8mL)稀释，依序用水(8mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×8mL)和水(8mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至100％乙酸乙酯的梯度形式)，分离出期望的产物，为黄色固体(171.1mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.11(br，2H)，3.74(t，2H)，3.72(br，1H，OH)，3.36(t，2H)，2.92(t，4H) 下列化合物以类似的方式合成
实施例64-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于20℃向1，3-二氯-4-碘苯(1.0g，3.66mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液，1.9mL，3.84mmol)。将溶液搅拌30分钟，然后加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，3.66mmol)于四氢呋喃(5mL)的溶液。将溶液升至室温并搅拌18h。将反应用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于甲醇(20mL)，随后加入硼氢化钠(0.14g，3.66mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟。真空除去甲醇。将水(20mL)加到残余物中，并用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机相经硫酸钠干燥。得到的胶状物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/甲醇从100％至98％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(0.38g，30％)。该物质不经进一步纯化在下一步使用。
实施例74-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇
向4-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.1mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物于室温搅拌15min。真空除去溶剂，残余物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇，为白色固体(0.23g，85％)。该物质不经进一步纯化就使用。
实施例82-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮
向4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇(0.10g，0.40mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，随后加入苯甲氧基乙酰氯(0.078g，0.42mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将残余的油状物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/甲醇从100％至97％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物，为玻璃状固体。物质不经进一步纯化就使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，8H)，4.58(m，3H)，4.22(m，2H)，3.86(bm，1H)，3.57(bm，1H)，3.13(bm，1H)，2.64(s，1H)，2.26(m，2H)，1.97(m，2H)。
实施例92-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮
将2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮(0.035g，0.09mmol)于三氟乙酸(1mL)中的溶液于室温搅拌18h。加入乙酸乙酯(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)并分离有机层。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。分离出的残余物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯至100％至90％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物，为胶状物(0.0094g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)外消旋体(rotomer)的复杂混合物，δ7.21(m，8H)，5.68(m，1H)，4.65(m，2H)，4.20(m，2H)，3.82(m)，3.53(m)，2.91(m)，2.44(m)，1.94(m)。
实施例104-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
向[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.77mmol)于甲苯(5mL)中的溶液加入三(二亚苄基丙酮)-合二钯(0)(0.040g，0.044mmol)、R(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.027g，0.044mmol)、叔丁醇钠(0.13g，1.33mmol)和1-溴-2，4-二氯苯(0.20g，0.89mmol)。将溶液加热至100℃，保持2h。将反应混合物冷却至室温，加入乙醚(5mL)，将得到的混合物经硅藻土层过滤。残余物在硅胶上进行色谱纯化(使用己烷/乙酸乙酯从100％至95％己烷的梯度形式，得到标题化合物，为胶状物(0.13g，43％)。残余物不经进一步纯化照原样使用。
实施例111-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
向4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.38mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物搅拌直到反应完全(如LC-MS所监测)并真空除去挥发物。残余物分配于乙酸乙酯(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物为胶状物(0.09g，100％)。
实施例122-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酮
向1-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(0.11g，0.45mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.082mL，0.47mmol)和苯甲氧基乙酰氯(0.086g，0.47mmol)。溶液在室温搅拌1h。残余物在硅胶上进行色谱纯化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯从100％至95％二氯甲烷的梯度形式)，得到标题化合物为胶状物(0.80g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，6H)，7.14(m，1H)，6.96(m.1H)，4.64(m，2H)，4.21(m，2H)，3.79(m，2H)，3.65(m，2H)，3.19(m，4H)，2.04(m，2H)。
实施例13.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮
一般操作向装有搅拌棒的螺口小瓶中加入氢化钠(60％的矿物油分散体，25mg，0.633mmol)和四氢呋喃(1mL)。将混悬液冷却至0℃并向其中滴加(3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(65mg，0.528mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后一次性加入2-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(192mg，0.633mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌过夜，用水淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至30∶70的梯度形式)，得到期望的产物，为白色固体(72mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.38(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.72(s，2H)，4.39(s，2H)，3.82(t，2H)，3.65(t，2H)，3.02(t，4H)，2.30(s，3H)。
下列化合物以类似的方式合成
化合物16.1至16.39的起始原料(哌嗪类或醇类)如下制备(实施例14.1至实施例14.9) 实施例14.12-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入1-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪二盐酸盐(1.0g，3.29mmol)和氯仿(7mL)。将溶液冷却至0℃并加入三乙胺(1.38mL，9.87mmol)，随后滴加氯乙酰氯(0.29mL，3.62mL)。将反应混合物于0℃搅拌2.5小时，用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至40∶60的梯度形式)，得到油状物。将油状物用己烷研磨，得到期望的产物，为灰白色固体(934mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.12(s，2H)，3.82(t，2H)，3.71(t，2H)，3.06(m，4H)。
下列化合物以类似的方式合成
实施例14.4(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇
一般操作向装有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入氯化钙(96％，1.12g，9.67mmol)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)。将混悬液冷却至-20℃并加入硼氢化钠(96％，699mg，17.73mmol)。将反应混合物于-20℃搅拌20分钟，然后加入3-氟-异烟酸甲酯(500mg，3.22mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物于-20℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌过周末。将反应混合物用冷的饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭并用乙醚(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40的梯度形式)，得到期望的产物，为白色固体(223mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(m，2H)，7.50(t，1H)，4.86(d，2H)，2.25(t，1H)。
下列化合物以类似的方式合成
实施例14.63-氟-异烟酸甲酯
一般操作向装有搅拌棒和回流冷凝器的50mL圆底烧瓶中加入3-氟异烟酸(1.0g，7.09mmol)、甲醇(10mL)和硫酸(4.2mL)。将反应混合物于70℃加热过夜，冷却至室温并真空浓缩。残余物在冰浴中冷却，用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH为9并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到期望的产物，为黄色油状物(1.03g，94％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.54(d，1H)，7.77(t，1H)，3.98(s，3H). 实施例14.72-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
一般操作向装有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸(1.0g，6.98mmol)、碳酸钾(3.86g，27.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和碘甲烷(0.52mL 8.38mmol)。将反应混合物于室温搅拌过周末，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩.残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的产物，为灰白色固体(1.06g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，3.95(s，3H)，2.78(s，3H)。
实施例14.8(4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇
一般操作向装有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中加入4-甲基-噻唑-5-甲醛(1.0g，7.86mmol)和甲醇(15mL)。将反应混合物加热至60℃并分配加入硼氢化钠(96％，1.24g，31.5mmol)。将反应混合物于60℃搅拌20分钟，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)并将混合物用水(20mL)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至0∶100的梯度形式)，得到期望的产物，为白色固体(834mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，4.84(d，2H)，2.52(t，1H)，2.44(s，3H)。
下列化合物以类似的方式合成
权利要求
1.式I化合物或其药用盐或溶剂化物
其中
Ar1选自苯基和吡啶基，所述基团任选被至多4个独立选自烷基、卤素、卤代烷基和CN的取代基取代；
Ar2选自苯基和杂芳基，所述基团任选被至多4个独立选自烷基、卤素和卤代烷基的取代基取代；
A选自C(O)、C(S)和S(O)2；
X选自O和S；
Y选自C和N；
m选自1和2；
n选自1和2；
R1选自H和烷基，
R2、R3、R4和R5独立选自H和烷基；
条件是所述化合物不是1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-氯苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙酰基]-4-(3-氯苯基)哌嗪或2-苯甲氧基-1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1为苯基.
3.权利要求2的化合物，其中Ar2选自苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。
4.权利要求3的化合物，其中Ar2选自噻吩基和吡啶基.
5.选自下列的化合物
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
4-[4-(2-苯甲氧基乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(3-甲基-4苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-[4-(2-苯甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，3-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-乙酮，
1-[4-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[(R)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[(S)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，以及
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物及药用载体或赋形剂。
7.权利要求1至4中任一项的化合物，其用作药物。
8.权利要求1至4中任一项的化合物在制备用于治疗谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的药物中的用途。
9.权利要求7的用途，其中所述障碍为精神分裂症。
10.在需要治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的动物中治疗或预防所述障碍的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至4中任一项的化合物给药于所述动物的步骤。
11.在需要治疗或预防谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的动物中治疗或预防所述障碍的方法，包括将治疗有效量的权利要求5的药物组合物给药于所述动物的步骤。
12.权利要求9或10的方法，其中所述障碍为精神分裂症。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药用盐或溶剂化物，其中Ar1、Ar2、A、X、Y、m、n以及R1至R5如说明书中所述。
文档编号C07D277/24GK101405266SQ200780009433
公开日2009年4月8日 申请日期2007年1月5日 优先权日2006年1月17日
发明者阿布德尔马利克·斯拉西, 梅思文·艾萨克, 贾拉杰·阿罗拉, 迪安·G·布朗 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司