卡麦角林和其新型多晶型物的生产方法

文档序号:3560618阅读:570来源:国知局

专利名称::卡麦角林和其新型多晶型物的生产方法
技术领域
:本申请涉及一种新型卡麦角林多晶型物。本发明还提供一种生产卡麦角林的新型方法。
背景技术
:卡麦角林是学名为1_((6-烯丙基麦角灵-SP—基)-羰基)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基脲的麦角灵的衍生物,并具有如下结构式(I):现已知其用于许多疾病的治疗,包括中枢神经系统障碍、可逆阻塞性气道疾病、泌乳激素抑制,以及用于控制眼内压和治疗青光眼。在生成卡麦角林的合成途径的最终步骤中,结构式(II)的烯丙基酸中间体:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>与N-(3-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺(EDAC)反应生产卡麦角林,艮P:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在通过该途径生产卡麦角林的已知方法中,结构式(II)的中间体、EDAC(III)和三乙胺的混合物在二甲基甲酰胺存在下发生反应,且随后利用二氯甲烷提取。如此生产的卡麦角林随后可经纯化方法(包括柱层析和通过许多溶剂的结晶),转化为用于加入药物制剂的所需多晶型物。通常的纯化程序包括通过许多溶剂的部分结晶,以及溶剂提取程序。这些旨在除去包括不需要的结构式(IV)卡麦角林异构体杂质,以及生产基本上由所需的卡麦角林多晶型物组成的产品。另外,通常设计一些方法生产适于在转化为所需晶型物和/或与赋形剂等配制之前储存的稳定的单纯型卡麦角林。已有很多公知的不同晶型的卡麦角林,例如,国际公布W001/72747中描述了II型卡麦角林,又如国际公布W001/72746中描述了VII型卡麦角林。I型卡麦角林很有趣,且在国际公布W001/70740、W003/078392及W003/078433中描述了其制备方法。由国际公布W001/70740中记载可知利用包括甲苯/二乙醚混合物的溶剂制备晶状I型卡麦角林。由W003/078392和WO03/078433知制备卡麦角林和甲苯的溶剂化物,且通过干燥该溶剂化物得到晶状I型卡麦角林。我们的国际公布W005/105796中描述并要求保护一种生产高丰度和高纯度,且利用乙苯,任选连同正庚垸作为溶剂而具有所需粒子尺寸分布的I型卡麦角林的方法。国际公布W005/105796中还描述了一种卡麦角林乙苯溶剂化物。我们的英国专利申请0505965.4和0515430.7还描述并要求保护一种生产高丰度和高纯度、利用4-氟甲苯、l-氯-4-氟甲苯、1,4-二氟苯或1,3,5-三甲苯,再任选连同正庚烷作为溶剂而具有所需粒子尺寸分布的I型卡麦角林的方法。在国际公布WO2004/101510中还描述了一系列卡麦角林的多晶型物。更详细地,在生产卡麦角林的通常方法中,结构式(II)的烯丙基酸与EDAC在适合的反应介质中反应。例如,可用二甲基甲酰胺作为反应介质(如在Bramilla等程序中)或使用其替代物乙腈。经许多提取步骤后,得到卡麦角林溶液,该溶液可用于进一步纯化,和生产加入药物制剂中的所需多晶型物的原材料,例如通过上述国际公布W005/105796和英国专利申请0505965.4和0515430.7中的程序。通常不需要纯化由上述反应流程得到的溶液,以及立刻将其转化为所需的多晶型物,并且可方便地储存,以用于最终用途。很明显,考虑到成批储存其溶液是不方便的,且卡麦角林适合以固体型式储存。然而,如果该溶液为卡麦角林的乙腈溶液,由该溶液直接得到卡麦角林是不可行的,因为通过简单地蒸发该乙腈仅仅可得到一种油状物。另外,为由该乙腈溶液得到固体卡麦角林的蒸发和其它可行技术通常导致得到含有杂质产品,其中该卡麦角林可因包括例如上述结构式(IV)异构体的卡麦角林异构体的杂质而受到污染。
发明内容本发明源于对卡麦角林及其多晶型物和溶剂化物的生产中的许多溶剂使用的研究,且特别解决了生产新型卡麦角林的问题,该新型卡麦角林具有特别高的化学和多晶型物纯度,并且具有特别适用于成批储存的性能。在产生本发明的研究方案中,通过使用三氟甲苯(BTF)作为反应介质,或作为该反应介质的化合物用于结构式(II)中间体与EDAC的反应,改进如上所述的合成方法。曾发现通过使用BTF,不需要的卡麦角异构体的比例低于使用二甲基甲酰胺时(例如由Brambilla等方法),并且可以避免使用二氯甲垸作为提取溶液的环境问题。另外,发现由该方法产生的卡麦角林包含非所需要异构体(包括结构式(IV)的异构体)的比例较所参考的之前任意一种方法都低,例如使用二甲基甲酰胺作为反应介质的Bramilla等的方法和使用乙腈的方法。另一个方面,本发明使用甲基叔戊基醚(TAME)作为提取溶剂用以纯化相对不纯的卡麦角林。令人惊奇地发现甲基叔戊基醚溶剂化物容易在高纯度状态下直接分离,并且如果需要,该溶剂化物可在将其转化为所需卡麦角林多晶型物的制备过程中储存。还发现TAME可用于由已经部分纯化的产品制备纯多晶型均质卡麦角林。因此,根据本发明的一个方面,其提供制备具有高化学和多晶型物纯度的新型固体型式的卡麦角林,该方法包括在含甲基叔戊基醚的溶剂中形成卡麦角林溶液,并由该溶液回收所述固体型式物质。本发明还提供新型卡麦角林的甲基叔戊基醚溶剂化物。所述溶剂化物区别于已知的卡麦角林多晶型物,本文中称为TAME型卡麦角林。根据本发明的另一个方面,提供TAME型卡麦角林,其对X射线20角度的衍射图包含有分别在约13.99、15.63、16.16、16.68、17.06、17.78、20.78、21.68、23.40,23.48和25.88附近的峰值。根据本发明的另一个方面,还提供TAME型卡麦角林,其具有表l所示的X射线衍射图。本发明还提供TAME型卡麦角林,其显示了基本上与图4b所示相同的X射线粉末衍射图。因此,本发明提供含其它多晶型物小于2wt。/。的TAME型卡麦角林。优选地,该TAME型卡麦角林包括少于1wt。/。的其它多晶型物。更优选地,该TAME型卡麦角林包括少于0.5wtn/。的其它多晶型物。最优选地,该TAME型卡麦角林包括少于0.1wty。的其它多晶型物。在实施例中更详细地提出的本发明的方法中,卡麦角林可溶解于包括甲基叔戊基醚的溶剂中,并且将该溶液冷却至5。C或更低的温度。根据本发明的第一方面,该溶剂优选包括至少75%的量的甲基叔戊基醚,优选至少95%,和更优选地至少98%。在具体实施方案中,该溶剂仅包括甲基叔戊基醚。还可采用替代方案,例如作为合成卡麦角林的部分制备方法,甲基叔戊基醚可用作由液相提取卡麦角林的溶剂。这样,根据本发明的另一个方面,提供制备新型固体型式的,具有高化学和多晶型物纯度的卡麦角林的方法,包括由其液相溶液提取卡麦角林,使用包括甲基叔戊基醚的溶剂,以及由甲基叔戊基醚相回收所述固体型式物质。优选地,该溶液包括至少75%的甲基叔戊基醚,更优选地至少95%,和更优选地至少98%。在具体实施方案中,该溶剂仅包括甲基叔戊基醚。在如下实施例中更详细地提出的本发明的具体实施方案中,将卡麦角林溶解于由甲基叔戊基醚组成的溶剂中。这可在室温以上方便地进行,通常约30。C至60°C,优选约40。C至50。C,并且优选过滤所得溶液以除去微粒材料。随后将该溶液的温度降至20。C至30。C或更低,优选地26。C至2S。C,并且沉淀形成的卡麦角林/甲基叔戊基醚溶剂化物。这可通过搅拌加速,还可通过例如使用晶状I型卡麦角林加种晶。随后可方便地再冷却所得悬浮液,例如0。C至5。C,并且在该温度下保持10至20小时的时间。可随后过滤所得悬浮液回收固体物质,任选例如用少量甲基叔戊基醚洗涤,随后干燥以获得高纯度卡麦角林/甲基叔戊基醚溶剂化物。该产品可选择地真空或在惰性气体气氛中干燥。已确定该产品为新型多晶型物,本发明称其为"TAME型卡麦角林"。还可在生产其它型式的卡麦角林中利用TAME型卡麦角林,通过该方法产生具有高纯度卡麦角林的优势。本发明因此提供制备I型卡麦角林的方法,其包括将TAME型卡麦角林转化为I型卡麦角林。本发明的一个方面,干燥TAME型卡麦角林除去甲基叔戊基醚溶剂,随后将生产的该卡麦角林转化为I型卡麦角林。本发明的另一个方面,将该TAME型卡麦角林,或通过干燥其生产的该卡麦角林溶解于包括甲苯、乙苯、4-氟甲苯、l-氯-4-氟苯、1,4-二氟苯、1,3,5-三甲苯,或二甲苯的溶剂中,并由所形成的溶液回收I型卡麦角林。根据本发明的另一个方面,提供一种生产卡麦角林的方法,其包括使结构式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>与EDAC<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在含有三氟甲基苯的溶剂中反应。优选地,将N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC.HC1)与三氟甲基苯和碱溶液组合,并且回收EDAC的BTF溶液。更优选地,将EDAC的BTF溶液与结构式(II)化合物的BTF悬浮液组合。在本发明的另一个方面,将反应混合物加热至35°C至38°C的温度。现参考如下附图,将在如下实施例中更为详细地描述本发明图la(1、2)和图lb(1、2)分别为在-30。C和环境温度下的实施例2的产品(TAME型卡麦角林)的13CCPMAS光谱;图2为TAME型卡麦角林的差示扫描量热法(DSC)曲线;图3为TAME型卡麦角林的DRIFTIR(漫反射傅立叶变换红外)扫描;图4a和4b为TAME型卡麦角林的X射线衍射图5a(1、2)和图5b(1、2)为TAME型卡麦角林的粒子尺寸测定结果。具体实施例方式实施例l:合成卡麦角林将N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC.HC1)加入三氟甲基苯(BTF)与25。/。w/w碳酸钾溶液的搅拌混合物中。搅拌该混合物直到得到清晰的两相溶液。将这些层分离,并丢弃较低的液层。将较高的有机层与无水碳酸钾搅拌混合,并过滤以提供EDAC的BTF溶液。在18。C至24°C下,搅拌结构式(II)化合物的BTF悬浮液,并向BTF溶液中加入所需量的EDAC。随后将所得悬浮液加热至35°C至38°C,并保持在该温度下直至反应完全。过滤该溶液并加入纯净水。随后加入冰醋酸使该PH达到5.0至5.5。分离上部液相。将甲基叔丁基醚加入该上部液相,且加入20%w/w氢氧化钾溶液以调节该混合物至PH9.5至10.0。分离这些层,用甲基叔丁基醚提取较低的液相层。将两个上部有机层组合,并用13%氯化钠溶液洗漆。随后分离上部有机层,并用木炭搅拌。随后过滤该混合物,并于35。C至38。C下,真空浓縮至约2至3体积。加入乙腈,在35°C至38°C下通过真空蒸馏交换该溶剂至约2至3体积。所得乙腈溶液随后可用作原材料,以生产加入药物制剂的所需多晶型物,例如通过上述国际公布WO05/105796和英国专利申请0505965.4和0515430.7的方法。实施例2形成TAME溶剂化物将卡麦角林(4.0g)溶解于10m甲基叔戊基醚中,并放于设置为50°C的加热套上。当温度达到41。C时,15分钟后得到澄清溶液。通过0.45微米过滤器过滤该溶液,将所得溶液冷却至20。C至26。C,并利用P/。w/w纯I型卡麦角林加种晶。在27。C下开始结晶,并将所得悬浮液冷却至0°C对5°C,在该温度下保持16.5小时以上。在氮气氛下过滤所得白色固体。得到的产品具有3.55g湿重,对应88.8%的回收率。对该产品样品进行13C质谱分析、差示扫描量热法(DSC)、DRIFTIR、DSC、X射线结晶学分析、气相色谱分析,HPLC和粒子尺寸分析,以确定是否为新晶型。还发现该产品具有异常高的纯度,并且不含结构式(IV)卡麦角林异构体。分析结果1.13CCPMAS光谱在-30。C和环境温度下对实施例2的产品的两个样品进行13CCPMAS光谱分析。结果分别如图la(1、2)和图lb(1、2)所示。曾发现样品纯度很高,且没有任何其它多晶型异构体存在的迹象。据认为窄线(图lb的环境曲线标为"s")是由溶剂(甲基叔戊基醚)得到的。认为-30。C下的曲线和环境温度下的曲线之间的强度差(特别是在32和"2ppm下)是因为卡麦角林的NMeS侧链的运动。2.X射线结晶学分析X射线结晶学分析表明实施例2的产品由单晶型物组成。实验在自动PhilipsPW1050/30X—射线衍射仪上,于室温下收集X射线粉末衍射数据,该衍射仪使用镍过滤CuKa放射线a:1.5418A),呈平板0/26几何式。收集到的数据为5°2e至70°2e,步长0.05°,每步2秒扫描时间,l秒延迟时间。在实验前,样品储存在-20。C下。在图4a和4b中给出了测得的样品X射线粉末衍射图,测得的峰值数据列于表l中。XRD图很清晰,但表明峰宽化。该宽化是小粒子尺寸的结果,且反映了相对低的结晶度。将观察到的数据与已知的多晶型物和溶剂化物型的衍射图比较。该数据与I型、II型或溶剂化晶型V不一致。转换该数据以与使用CoKa放射线收集,在国际申请PCT/US2004/014367中给出的那些数据相比较。无明显的清晰匹配。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>3.气相色谱分析使用如下装置和条件,对实施例2的产品进行气相色谱分析。装置GC系统组成可调氦、氮和空气载体自动进样器恒温柱箱、进样口和FID(火焰离子化)检测器试剂甲基叔戊基醚HPLC级二甲基甲酰胺(DMF)(溶解溶剂)色谱分析条件柱子具有im去活硅保留间隙的ZB-624(30Mx0.32MMx1.8,入口250。C、分流比40:1、He柱头压力0.06MPa(9.0psi)、恒压模式进样体积5.0|lL.柱温箱85。C(停留5分钟),随后以120。C/分钟升至250°C,停留5.0分钟。检测器在250°C下进行FID(火焰离子化检测)。以45ml/分钟的速率尾吹N2、以40ml/分钟的速率尾吹H2、以450ml/分钟的速率尾吹空气。大致保留时间甲基叔戊基醚4.84分钟O.Omg/mL至2.724mg/mL的标准制备当基于浓度绘图时,峰面积表现出高度线性。该样品包含18.75%的TAMEo4.DSC、DRIFTIR、粒子尺寸分析图2,3,5a和5b中的数据确认了TAME型卡麦角林的纯度、优异的粒子尺寸分布。HPLC分析表明了该材料具有99.8%的纯度。权利要求1.一种TAME型卡麦角林溶剂化物,包含有卡麦角林和甲基叔戊基醚的卡麦角林。2.根据权利要求1所述的TAME型卡麦角林,其对X射线2e角度的衍射图包含有分别在约13.99、15.63、16.16、16.68、17.06、17.78、20.78、21.68、23.40、23.48和25.88附近的峰值。3.根据权利要求2所述的TAME型卡麦角林,其具有基本如图4b所示的X射线粉末衍射图。4.根据权利要求1至3中任一项所述的TAME型卡麦角林,其包含有少于2wt。/o的其它多晶型物。5.根据权利要求4所述的TAME型卡麦角林,其包括少于1wt96的其它多晶型物。6.根据权利要求5所述的TAME型卡麦角林,其包括少于0.5wtS的其它多晶型物。7.根据权利要求6所述的TAME型卡麦角林,其包括少于0.lwt。/。的其它多晶型物。8.—种制备权利要求1至7中任一项所述的TAME型卡麦角林的方法,其包括将卡麦角林溶解于含甲基叔戊基醚的溶剂中,并从所述溶剂回收出TAME型卡麦角林。9.根据权利要求8所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中所述溶剂被冷却至5。C或以下的温度。10.根据权利要求9所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中所述溶剂被冷却至O。C至5。C的温度。11.根据权利要求8至10中任一项所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中所述溶剂包含至少75%的甲基叔戊基醚。12.根据权利要求11所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中所述溶剂包括至少95%的甲基叔戊基醚。13.根据权利要求12所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中所述溶剂包括至少98%的甲基叔戊基醚。14.根据权利要求8至14中任一项所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中回收TAME型卡麦角林是通过过滤方式获得。15.根据权利要求8至15中任一项所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中对所述TAME型卡麦角林进行干燥处理。16.根据权利要求15所述的制备TAME型卡麦角林的方法,其中在惰性气体中对回收的TAME型卡麦角林进行干燥处理。17.根据权利要求15制备TAME型卡麦角林的方法,其中在真空中对所述回收的TAME型卡麦角林进行干燥处理。18.—种制备卡麦角林的方法,其包含使结构式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在含三氟甲基苯的溶剂中产生化学反应。19.根据权利要求18的制备卡麦角林的方法,其中将N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC.HC1)与三氟甲基苯(BTF)和碱溶液组合,并回收EDAC的BTF溶液。20.根据权利要求19的制备卡麦角林方法,其中EDAC的BTF溶液与结构式(II)化合物的BTF悬浮液组合。21.—种纯化卡麦角林的方法,其包括利用含有甲基叔戊基醚的溶剂从水性溶液萃取卡麦角林。22.根据权利要求21的纯化卡麦角林的方法,其中卡麦角林的水性溶液为权利要求18至20中任一项中所述的化学反应中水性混合物的产物。23.—种制备I型卡麦角林的方法,其包括将TAME型卡麦角林转化为I型卡麦角林工艺。24.根据权利要求23所述的制备I型卡麦角林的方法,其中干燥TAME型卡麦角林以除去甲基叔戊基醚,并将生产的所述卡麦角林转化为I型卡麦角林。25.根据权利要求23或24所述的制备I型卡麦角林的方法,其中将TAME型卡麦角林或卡麦角林溶解于包含有甲苯、乙苯、4-氟甲苯、1-氯-4-氟苯、1,4-二氟苯、1,3,5-三甲苯或二甲苯的溶剂中,并从所形成的溶液回收I型卡麦角林。全文摘要本发明涉及一种新型卡麦角林多晶型物,其包括卡麦角林和甲基叔戊基醚,所述新型卡麦角林多晶型物称为TAME型卡麦角林;本发明还涉及一种生产卡麦角林的新型方法。文档编号C07D457/06GK101384589SQ200780004754公开日2009年3月11日申请日期2007年2月6日优先权日2006年2月8日发明者A·K·格林伍德,M·拉萨,P·巴特阿尔拉申请人:雷索卢蒂恩化学品有限公司
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