专利名称：：治疗神经变性疾病的噻二唑衍生物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及用于治疗特征在于的细胞毒性a-突触核蛋白淀粉样蛋白形成的某些神经学疾病的新噻二唑衍生物。本发明还涉及通过给予药物组合物治疗或预防这种神经学疾病的方法，该组合物包含含量能减轻或防止a-突触核蛋白的细胞毒特性的一种或多种噻二唑衍生物。本发明还涉及制备新噻二唑衍生物的方法以及用于所述制备的某些类型的中间体。
背景技术：
：a-突触核蛋白是神经元蛋白，其最初与斑胸草雀发声学习(Zebrafinchsongleaming)期间的神经元可塑性有关。虽然目前其在分子水平的作用还很不清楚，但看来其具有脂双层(或膜)以及对于保留神经递质载体正确转运至神经元轴突末稍至关重要的结合特性，而估计这种正确转运能确保突触处正确的信号转导。除了在脑细胞中的生理作用，人a-突触核蛋白还具有导致多种神经变性疾病的病理学特征，所述疾病包括帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、外伤性脑损伤、肌萎縮侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎縮症和阿尔茨海默病。这些神经学疾病的特征在于在神经元细胞内通常有(x-突触核蛋白聚合物或凝聚物存在，虽然在阿尔茨海默病的情况中，a-突触核蛋白(或其蛋白酶解片段)构成了胞外淀粉样蛋白P-斑块的非淀粉样蛋白组分。据信，(x-突触核蛋白的淀粉样蛋白形成特性破坏了细胞完整性，从而导致受影响的神经元机能失调或死亡，进而造成认知和/或肌肉运动(能力)降低，例如患该疾病的患者中所见的。目前，(x-突触核蛋白的凝聚作用很不清楚，但其很可能构成了多步过程，其中先形成(x-突触核蛋白单体的可溶性原纤维，再自聚合成不可溶的凝聚物。形成聚合倾向性高的a-突触核蛋白单体的交错构型(altemativeconformation)触发了自缔合。利用神经元细胞系或全细胞的几项研究显示形成活性氧簇(reactiveoxygenspecies)(下文简写为ROS)看来刺激了有毒a-突触核蛋白淀粉样蛋白形成。例如，现已公认百草枯(刺激细胞内ROS形成的药剂)是ot-突触核蛋白凝聚的刺激剂。与动物中相似，据信人体接触百草枯能诱导突触核蛋白包涵体形成，随后造成神经变性，特别是多巴胺能神经元。多巴胺能神经元看来特别敏感，因为并发的多巴胺代谢一方面可造成明显的氧化应力负载，但在另一方面可通过多巴胺(或其代谢衍生物)导致高度毒性的原纤维a-突触核蛋白物质的动力学稳定作用。帕金森病的特征在于多巴胺能黑质细胞的选择性丧失，因此用百草枯治疗动物(或神经元细胞)是研究突触核蛋白病(sy皿cleopathy)，特别是帕金森病的广为接受实验方案。除了ROS，现已将(x-突触核蛋白基因编码区中的突变鉴定为造成早期疾病发作的自聚合刺激因素，例如受这种突变影响的家族中所见的。最后，a-突触核蛋白表达增加还促进早期疾病发作，其证据是一些个体的基因组中ct-突触核蛋白基因的两倍化和三倍化。目前，ct-突触核蛋白自缔合触发细胞退化的分子机制在很大程度上还未知。虽然，有人推测不可溶凝聚物影响了细胞完整性，但最近有人提示凝聚过程中与成熟不可溶纤维相反的可溶性原纤维中间体对细胞特别有毒性，所述不可溶纤维可能是惰性终产物或者甚至可能用作其它有害的可溶性物质的细胞保护库。因此，试图抑制不可溶凝聚物形成的治疗可能在理论上就错了，甚至可能促进疾病进程。虽然病理学a-突触核蛋白突变的鉴定明确揭示了多种神经变性疾病的致病因素，但目前尚没有确保能抑制毒性a-突触核蛋白淀粉样蛋白形成的治疗。目前只有帕金森病的症状性治疗，其目标是，例如提高多巴胺水平以补充其因多巴胺能神经元变性导致的水平降低，例如通过给予L-DOPA或多巴胺分解抑制剂。虽然这些治疗在一定程度上抑制了疾病症状，但它们只是暂时有效，肯定不能减缓神经元变性。因此，本领域需要设计靶向ct-突触核蛋白相关病状的潜在分子机制的新治疗药物，从而能减少神经元细胞死亡和/或变性。WO99/51584披露了作为质子泵H+/K+-ATP酶抑制剂的5-哌嗪基-1，2,4-噻二唑，因此其可用于治疗消化性溃疡。然而，没有提示说这些化合物可用于预防或治疗神经变性疾病。发明概述本发明涉及显示能有效抵消或抑制a-突触核蛋白的毒性特性的一类1,2,4-噻二唑衍生物。因此，将这些化合物给予患有特征在于毒性a-突触核蛋白淀粉样蛋白形成的神经变性疾病的患者构成了有效的治疗性和/或预防性治疗方法。第一方面，本发明提供如权利要求1的结构式所示的一类新1,2，4-噻二唑衍生物，这些衍生物能抑制或显著降低a-突触核蛋白触发的神经元细胞完整性丧失。在第二方面，本发明提供这些化合物作为药物的应用，更具体地说，是在治疗a-突触核蛋白病中的应用。在该方面，本发明还提供包含有效量的一种或多种所述1，2，4-噻二唑衍生物的药物组合物，所述组合物可用于预防和/或治疗a-突触核蛋白病，例如但不限于帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、多系统萎缩症和阿尔茨海默病。因此，本发明还涉及本发明的1,2,4-噻二唑衍生物在制备用于治疗和/或预防a-突触核蛋白病，例如但不限于帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、多系统萎縮症和阿尔茨海默病的药物中的应用。在第三方面，本发明提供步骤数有限并且从可市售购得的材料或其易于获得的类似物开始制备这种新1,2,4-噻二唑衍生物的方法。定义除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"d.4烷基"表示具有1-4个碳原子、直链和支链的饱和非环状烃单价基团，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、l-甲基乙基(异丙基)、2-甲基丙基(异丁基)和l,l-二甲基乙基(叔丁基)。类似地，术语"CL6烷基"指具有l-6个碳原子的这种基团，包括2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。除非另有表述，就本文所用的连接基团而言，术语"Q.6亚烷基"表示对应于上述定义的CL6烷基的二价烃基团，例如亚甲基、二(亚甲基)、三(亚甲基)、四亚甲基、六亚甲基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"<:3.6环烷基"表示具有3-6个碳原子的单环或多环饱和烃单价基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"芳基"指定为具有6至最多30个碳原子的任何单环或多环芳族单价烃基团，例如但不限于苯基、萘基、蒽基、phenantracyl、荧蒽基、窟基、芘基、联苯基(biphenylyl)、三联苯基、茜基、茚基、联苯基(biphenyl)、indacenyl、苯并环丁烯基、苯并环辛烯基等，包括稠合的苯并-(:4.8环烷基，例如茚满基、四氢萘基(tetrahydronaphtyl)、芴基等，所述基团均可任选被独立选自下组的一个或多个取代基取代卤素、氨基、三氟甲基、羟基、巯基和硝基，例如4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氰基苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"CM烷氧基"、"CL6烷氧基"和"芳基氧基"指CL4烷基、d-6烷基或芳基(各如本文所定义)的碳原子分别通过单键与氧原子相连的取代基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、苯氧基等。除非另有表述，本文所用的术语"立体异构体"指所有可能的不同异构以及构象形式，其中结构式(A)所示化合物尤其可具有基础分子结构的所有可能的立体化学和构象异构形式、所有非对映体、对映体和/或构象异构体。本发明的一些化合物可存在不同互变异构形式，本发明范围包括所有后者。除非另有表述，本文所用的术语"对映体"表示光学纯度或对映体过量(本领域标准方法测定)为至少80%(艮卩，至少90%的一种对映体和最多10%的其它对映体)，优选至少90%，更优选至少98%的本发明化合物的各光学活性形式。除非另有表述，本文所用的术语"溶剂合物"包括由本发明衍生物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂，例如但不限于醇类、酮类、酯类、醚类、腈类等形成的任何组合。除非另有表述，本文所用的术语"a-突触核蛋白病"指特征在于在胞内或胞外发生不可溶ot-突触核蛋白聚合物或凝聚物的病理学沉积的疾病。这些疾病包括但不限于帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎縮症和阿尔茨海默病。本文所用的术语"帕金森病"指特征在于神经变性，特别是多巴胺能神经元变性的慢性进行性神经疾病。症状包括弯腰体位、静止性震颤、静止肌肉衰弱、曳行步态、语言障碍、运动困难和智力过程的最终减缓及痴呆。本文所用的术语"神经保护"剂指用于防止神经变性的药物或化学试剂，包括减缓或停止神经元变性进展的药物。发明详述在第一方面，本发明涉及一组新的1,2,4-噻二唑衍生物，所述衍生物具有理想生物学特性，例如对(x-突触核蛋白介导毒性的抑制作用。根据该抑制活性以及这些化合物对神经细胞没有毒性这一事实，这些化合物可用于预防和/或治疗ot-突触核蛋白病。在最宽泛的表述中，本发明的这类新的1,2，4-噻二唑衍生物可表示为权利要求1的结构式(A)，包括其立体异构体、溶剂合物和盐。该宽泛的类别可再分成几个亚类，可以任意并相互独立地对其中各取代基Rr&3、二价基团(A，)和连接部分X作出更严格的限定。权利要求2-27限定了这些亚类的示范性但非限制性的实施方式。本发明化合物抑制a-突触核蛋白介导毒性的能力依据它们在本文实施例章节中所述a-突触核蛋白细胞毒性测试中的活性。用线粒体复合物I抑制剂，例如百草枯或MPTP(l-甲基-4-苯基-l,2,3，6-四氢吡啶)处理小鼠是研究神经元变性的广为接受且常规采用的实验方案。百草枯触发突触核蛋白凝聚，据称进而触发多巴胺能神经元的特定丧失，最终造成运动功能降低。简言之，将一种或多种化合物给予接受百草枯的小鼠，采用旋转棒状装置(rotaryroddevice)评估运动功能失调的发作。化合物处的小鼠中，运动问题的出现滞后或缺乏(与只用载体处理的对照小鼠相比)表明所述化合物抑制多巴胺能细胞的突触核蛋白依赖性变性。在本文所用的试验中，如果与对照相比，浓度为20ng/mL或更低的化合物能抑制01-突触核蛋白细胞毒性超过25%，则认为该化合物有活性。制作所有发现有活性的化合物的剂量应答(曲线)(10点曲线，一式两份)。虽然本发明披露的化合物的药理学特性随结构改变而不同，但在突触核蛋白细胞毒性的细胞试验中，活性化合物尤其具有范围约0.0001-10pM的EC50。根据这些结果，本文提供了治疗和预防细胞毒性胞内a-突触核蛋白引发的病症或疾病的方法。这些方法包括将有效量的一种或多种本发明宽泛结构式(A)所限定的a-突触核蛋白细胞毒性抑制剂或其亚类给予患有或易患这种疾病或病症的对象。本文所用的术语"有效量"表示足以实现有益或所需临床或生物化学结果的用量。有效量可以一次或多次给予。为本发明的目的，a-突触核蛋白细胞毒性抑制剂的有效量是足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态或状况进展的用量。在本发明一具体实施方式中，"有效量"定义为能防止不可溶a-突触核蛋白聚合物或凝聚物沉积和/或能防止a-突触核蛋白凝聚或聚合触发细胞毒性作用的化合物用量，以及实质性减轻a-突触核蛋白病，例如帕金森病症状的用量。有效量的其它形式可以是用于治疗或预防阿尔茨海默病相关的学习或记忆损伤。对于治疗性或预防性治疗的目的，本文所用的术语"哺乳动物"、"对象"或"患者"指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、家养和农用动物，例如但不限于狗、猫、猪、马、绵羊等。最具体的是，哺乳动物为人。可按照以下实施例所述的方法以有效的方式合成本发明的各种1,2,4-噻二唑化合物。这些方法包括有限的步骤并且从可市售购得或其易于获得的材料开始。通常根据下文所述的方案1和2可合成结构式(A)所示的1,2，4-噻二唑化合物。方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在方案l的步骤(a)中，任选在芳环上和/或在氰基a位取代的结构式(I)所示苄腈衍生物可与氨反应，从而产生相应的脒(II)。苄腈衍生物(I)上存在吸电子基团极大促进了从腈和氨直接合成脒。该反应可任选在20'C到最高150-20(TC的温度下，在有效量的一种或多种路易斯酸(例如但不限于A1C13或ZnCl2)存在下进行。步骤(a)中可用的腈或氰化物包括但不限于4-氨基苄基氰化物、4-溴-2，2-二苯基丁腈、3-氯苄基-氰化物、4-氯苄基-氰化物、环己基苯基-乙腈、4-羟基苄基-氰化物、a-甲基苄基氰化物、2-甲基苄基-氰化物、3-甲基苄基-氰化物、4-甲基-苄基氰化物、4-氰基-4-苯基环己酮、l-(2，4-二氯苯基)-l-环丙基氰化物、4-氟苯基乙腈、二苯基乙腈、3,4，5-三甲氧基-苯基乙腈、2,2-二苯基丙腈、4-溴苯基乙腈、1-苯基-环丁垸腈、2,6-二氯苯基乙腈、(3,4-二甲氧基苯基)-乙腈、4-硝基苯基乙腈、1-苯基-l-环丙烷腈、l-(4-氯苯基)-l-环丙垸腈、l-(4-甲基苯基)-l-环丙烷-腈、1-苯基-l-环己烷腈、l-(4-氯苯基)-l-环己垸-腈、l-(4-甲基苯基)-l-环己垸腈、1-(4-甲氧基苯基)-l-环己垸腈、2-硝基苯基乙腈、(4-甲氧基苯基)乙腈、2,4-二氯苯基-乙腈、(2-甲氧基苯基)乙腈、苄基氰化物、2-氯-苄基氰化物、3-苯氧基苯甲醛-羟腈、3-(三氟甲基)-苯基乙腈、(3-甲氧基苯基)-乙腈、2-氯-6-氟苯基乙腈、3,4-二氯苯基乙腈、4-氨基-2-氯二苯基乙腈、2-氟苯基-乙腈、3-氟苯基乙腈、2,3,4,5,6-五氟苯基乙腈、3，4-二氟苯基乙腈、3-溴苯基乙腈、2-氯-4-氟苄基氰化物、l-(2-氟苯基)-环戊垸腈、l-(2-氟苯基)-环己垸-腈、1-(3-氟苯基)-环戊垸腈、l-(3-氟苯基)-环己垸腈、l-(4-氟苯基)-环戊垸腈、1-(4-氟苯基)-环己垸腈、l-(2-氯-4-氟苯基)-环戊垸-腈、l-(2-氯-4-氟苯基)-环己垸腈、l-(2-氯-6-氟苯基)-环戊垸腈、l-(2-氯-6-氟苯基)-环己垸-腈、2,4-二氟苯基乙腈、2，5-二氟苯基乙腈、2，6-二氟苯基乙腈、4-(三氟甲基)苯基乙腈、2-(三氟甲基)-苯基乙腈、3，5-二-(三氟甲基)苯基乙腈、2,5-二甲基苯基-乙腈、2-溴苯基乙腈、2，4,6-三甲基苄基氰化物、2,3-二氯-苯基乙腈、3,4-(亚甲二氧基)苯基乙腈、l-(4-甲氧基苯基)-l-环戊烷腈、1-(4-氯苯基)-1-环丁烷腈、2-(4-氯-2-氟苯基)-乙腈、2-(3,5-二氟苯基)-乙腈、2-(4-异丁基苯基)-丙腈、2+4[(4-甲基苄基)-氧基]苯基]乙腈、l-(3-氯苯基)-l-环己烷腈、3-氯-5-氟苯基乙腈、4-(三氟甲氧基)-苯基乙腈、2-苯基-2-哌啶基乙腈、4-溴-2-氟苄基氰化物、2-(4-氯苯基)-2-吗啉代乙腈、l-(4-甲氧基苯基)-l-环丙垸-腈、2-(4-氨基苯基)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]丙腈和2-(4-羟基苯基)-2-吗啉代乙腈。按照本发明的具体实施方式中，起始材料选自下组4-氟苄基氰化物、4-氯苄基氰化物、4-甲基苄基氰化物、3-甲氧基苄基氰化物和苄基氰化物。或者，可以市售购得结构式(II)所示的脒，例如盐酸盐形式的2-(2，6-二氯苯基)乙脒(ethanimidamide)，然后可用作方案1的起点。随后，以类似于WO99/51584所述的方式在步骤(b)中合成本发明化合物的噻二唑核心。例如，结构式(II)所示脒化合物可与CC13SC1反应以形成相应的3-取代的,5-氯-噻二唑(III)(方案1的步骤(b))，然后将其与哌嗪衍生物反应从而获得结构式(IV)所示本发明最终化合物，其中R'如下式所示(其中X、R7、R8、R9、R1Q、Ru如上所述)，包括下文所示的结构式(IV-A)所示中间体(即，其中R'是H)和结构式(IV-B)所示中间体(即，其中R'是氨基乙基)o用于步骤(c)的置换反应以直接产生本发明化合物的哌嗪化合物包括但不限于l-(4-硝基苯基)哌嗪、l-(2-甲氧基苯基)哌嗪、l-(3-甲氧基苯基)-哌嗉二盐酸化物、l-苯基哌嗪、l-(3-氯苯基)哌嗪、l-(4-氯苯基)哌嗪、1-(3,4-二氯苯基)哌嗪、l-(2,3-二甲基苯基)-哌嗪、l-(2，4-二甲基苯基)哌嗪、1-(2,5-二甲基苯基)哌嗪、l-(3,4-二甲基苯基)哌嗪、l-(5-氯，2-甲基苯基)哌嗪、2-甲基-l-(3-甲基苯基)哌嗪、4-哌嗪基苯乙酮、l-(4-氟苯基)哌嗪、l-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸化物、l-(4-甲氧基苯基)哌嗪、l-(2-氟苯基)哌嗪、l-(3-甲基苯基)哌嗪、l-(4-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪、l-(2,4-二-氟苯基)哌嗪、N-(a,a,a-三氟-对甲苯基)哌嗪、l-(4-羟基苯基)哌嗪、l-(4-甲基苯基)哌嗪、1_[2_硝基_4-(三氟甲基)苯基]哌嗪、l-(2-羟基苯基)哌嗪、苄基3-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯、l-(2-氯苯基)哌嗪、l-(2-甲基苯基)-哌嗪、1-肉桂酰基哌嗪、反-l-肉桂酰基哌嗪、l-(4-氟苄基)哌嗪和2-甲基-4-哌嗪基喹啉。或者，采用相同的合成途径，可在噻二唑核心上引入另一结构式(A')所示饱和或部分未饱和的杂环，所述杂环中含有至少两个氮原子和总共5-7个原子，例如但不限于高哌嗪基(homopiperazinyl)。用于该合成，从而能产生含有与噻二唑核心相连的高哌嗪基的本发明最终化合物的市售可购得试剂包括但不限于l-(4-溴-2-氟苄基)-l,4-二氮杂环庚垸(diazepane)、l-(4-溴-2-氟苄基)-1,4-二氮杂环庚垸、l-(来基甲基)-l,4-二氮杂环庚垸、l-(4-溴苄基)_1,4_二氮杂环庚垸、6-氯-2-(l,4-二氮杂环庚烷-l-基)-l,3-苯并噻唑、1-(2-氯-6-氟苄基)-l,4-二氮杂环庚垸、l-(4-氟苄基)-l,4-二氮杂环庚垸和5-(1，4-二氮杂环庚垸-l-基)-3-苯基-l,2，4-噻二唑。方案2方案2图示说明了制备结构式(A)所示化合物的方法，其中步骤(c)包括两个继起的反应子步骤。在第一子步骤中，首先用任选R6-取代的杂环衍生结构式(m)所示噻二唑化合物，所述杂环中含有至少两个氮原子和总共5-7个原子。步骤(c)中用于合成适当中间体的这种杂环化合物的例子包括但不限于哌嗪、2-甲基哌嗪((RHX)-2-甲基哌嗪或(S)-(+)-2-甲基哌嗪)、反-2,5-二甲基哌嗪、高哌嗪、l-(2-氨基乙基)哌嗪。以此方式可获得方案2中结构式(IV-A)和(IV-B)所示化合物。在步骤(c)所包括的第二反应子步骤中，可将这些结构式(IV-A)和(IV-B)所示中间体化合物与易受非叔氨基基团，例如结构式(IVA)所示化合物中存在的NH基团，或结构式(IVB)所示化合物中存在的末端氨基亲核攻击的试剂反应。合适的这种试剂包括但不限于酰氯，例如碳酰氯或磺酰氯，或活化的酸，例如羧酸酐。该反应子步骤中所用的具体碳酰氯包括苯甲酰氯(如式V-A所示)和苯基乙酰氯(如式V-C所示)。该反应子步骤中所用的具体磺酰氯包括苯基磺酰氯(如式V-B所示)。适用于合成本发明化合物的苯甲酰氯(如式V-A所示)包括但不限于苯甲酰氯、对-茴香酰氯、2-溴苯甲酰氯、4-溴苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、五氟苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、对甲苯酰氯、4-氯苯甲酰氯、2,4-二氯苯甲酰氯、3，4-二氯苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、2-氟苯甲酰氯、邻甲苯酰氯、间甲苯酰氯、4-氰基苯甲酰氯、3-硝基苯甲酰氯、4-叔丁基-苯甲酰氯、4-二苯基碳酰氯、3,5-二甲氧基苯甲酰氯、3-氟苯甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯、4-丁基苯甲酰氯、4-庚氧基苯甲酰氯、4-己基苯甲酰氯、4-己氧基苯甲酰氯、4-戊基苯甲酰氯、间-茴香酰氯、2,6-二氟苯甲酰氯、2-硝基苯甲酰氯、4-氯3硝基苯甲酰氯、3,4-二氟苯甲酰氯、2-碘苯甲酰氯、l-萘酰氯、邻-茴香酰氯、2，4-二氟苯甲酰氯、4-(三氟甲基)苯甲酰氯、间-茴香酰氯、2，6-二氟苯甲酰氯、2-硝基苯甲酰氯、4-氯-3-硝基-苯甲酰氯、3，4-二氟苯甲酰氯、2-碘苯甲酰氯、l-萘酰氯、邻-茴香酰氯、2,4-二氟苯甲酰氯、4-(三氟甲基)苯甲酰氯、3-(氯甲基)-苯甲酰氯、4-(氯甲基)-苯甲酰氯、3-(二氯甲基)-苯甲酰氯、2,3,4,5-四氟苯甲酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、2,3,4-三氟苯甲酰氯、2,4,6-三氟苯甲酰氯、4-溴-2-氟苯甲酰氯、2,3,5,6-四氟苯甲酰氯、3,5-二硝基苯甲酰氯、4-庚基苯甲酰氯、4-碘苯甲酰氯、4-辛基苯甲酰氯、4-戊氧基苯甲酰氯、4-苯偶氮基苯甲酰氯、4-丙基苯甲酰氯、4-氯羰基苯甲酸甲酯、3,5-二氯苯甲酰氯、3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯、2,6-二甲氧基苯甲酰氯、胡椒酰氯、2,4-二甲氧基苯甲酰氯、3，4-二氢-2H-l,5-苯并二氧杂环庚烯(dioxepine)-6-碳酰氯、2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-碳酰氯、2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-5-碳酰氯、l-苯并呋喃-5-碳酰氯、2,1,3-苯并噻二唑-4-碳酰氯、2,1,3-苯并噻二唑-5-碳酰氯、1,2,3-苯并噻二唑-5-碳酰氯、2，1,3-苯并噁二唑-5-碳酰氯、6-喹喔啉碳酰氯、4-(2-噻吩基)-苯甲酰氯、4-甲基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噁嗪-7-碳酰氯、4-(l，2,3-噻二唑-4-基)苯甲酰氯、4-(lH-吡唑-l-基)苯甲酰氯、l-甲基-lH-l,2,3-苯并三唑-5-碳酰氯、1-苯并噻吩-5-碳酰氯、2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-碳酰氯、4-[(二丙基氨基)磺酰]苯-l-碳酰氯、4-[3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基]-苯甲酰氯、2-溴-5-甲氧基苯-l-碳酰氯、5-溴-2,3,4-三甲基苯甲酰氯、2-氯-6-氟苯-l-碳酰氯、2,3-二甲基苯-l-碳酰氯、3,4-二甲基苯-1-碳酰氯、2-氯-4-氟苯甲酰氯、5,5,8,8-四甲基-5,6，7,8-四氢-2-萘碳酰氯、2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯-l-碳酰氯、2,3-二氟苯甲酰氯、2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯、2,3，6-三氟苯甲酰氯、1-异丙基-lh-l，2,3-苯并三唑-5-碳酰氯、l誦异丙基-lH画l,2,3-苯并三唑-5-碳酰氯、3-氟-4-甲基苯甲酰氯、3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲酰氯、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯、2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-碳酰氯、3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰氯、l-异丙基-2-(三氟甲基)-lH-苯并咪唑-5-碳酰氯、5-溴-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-碳酰氯、2，4,6-三甲基苯甲酰氯、2-(2-噻吩基)-苯甲酰氯、3-氰基苯甲酰氯、乙酰基水杨酰氯、3-(5-甲基-l,2,4-嚼二唑-3-基)-苯甲酰氯和4-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)-苯甲酰氯。按照具体的实施方式，苯甲酰氯试剂可以选自2-氟苯甲酰氯、4-乙基苯甲酰氯、4-丁基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、胡椒基酰氯、4-己基苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯、对甲苯酰氯、3-氟苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、苯甲酰氯、4-叔丁基苯甲酰氯、4-二苯基碳酰氯、邻-茴香酰氯、1-萘酰氯、2-萘酰氯、4-戊基苯甲酰氯、4-溴苯甲酰氯、2,4-二甲氧基苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰氯、3-溴苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、3-三氟甲基苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯和2-乙基苯甲酰氯。本领域技术人员知道许多其它碳酰氯，这些碳酰氯可市售购得以在方案2所述反应步骤中用作酰化剂。本发明方法所用的具体碳酰氯包括但不限于肉桂酰氯、氢化肉桂酰氯、2-苯基丁酰氯、苯基乙酰氯和4-氟苯基乙酰氯。适用于合成本发明化合物的苯基磺酰氯(如式V-B所示)包括但不限于4-氟苯磺酰氯、2-来磺酰氯、4-甲氧基苯-磺酰氯、对甲苯磺酰氯、五氟苯磺酰氯、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、A^-乙酰基磺胺酰氯、2,4，6-三异丙基-苯磺酰氯、2-萘磺酰氯、4-氯-苯磺酰氯、3，5-二氯-2-羟基-苯磺酰氯、2,5-二氯苯磺酰氯、对碘苯磺酰氯(pipsylchloride)、l-萘磺酰氯、2-(氯磺酰基)-苯甲酸甲酯、4-叔丁基苯磺酰氯、3-(三氟甲基)苯磺酰氯、2-溴苯磺酰氯、4-乙酰基苯磺酰氯、2-(三氟甲基)-苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、3,4-二甲氧基苯磺酰氯、3-氯苯磺酰氯、2-氯-4-氟苯磺酰氯、3,5-二氯苯磺酰氯、3-氯-4-氟苯磺酰氯、2，4-二氯苯磺酰氯、2,5-二甲氧基苯磺酰氯、3-溴苯磺酰氯、2，3-二氯苯磺酰氯、5-氟-2-甲基苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、2,3，5,6-四甲基苯磺酰氯、3-氯-2-甲基苯磺酰氯、2,5-二溴-3,6-二氟苯磺酰氯、2，6-二氟苯磺酰氯、2-氯苯磺酰氯、5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯、5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯、2,4-二氟苯磺酰氯、2-氰基苯磺酰氯、2-氯-5-(三氟甲基)-苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、2,4-二甲氧基苯磺酰氯、4-氯-3-硝基苯磺酰氯、4-(氯磺酰基)-苯甲酸、3-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-(甲基磺酰基)-苯磺酰氯、4-(甲基磺酰基)-苯磺酰氯、3-(氯磺酰基)-苯甲酸、2,4-二氯-5-甲基苯磺酰氯、4-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯、2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯、4-溴-2-氯苯磺酰氯、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰氯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-磺酰氯、1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯、2，1,3-苯并噻二唑-4磺酰氯、2,1,3-苯并噻二唑-5-磺酰氯、2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰氯、3，4-二氢-211-1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰氯、4-甲基-3,4-二氢-2H-l，4-苯并嗯嗪-7-磺酰氯、4-(l,3-嗯唑-5-基)苯磺酰氯、4-(l,2,3-噻二唑-4-基)苯磺酰氯、4-(lH-吡唑-l-基)苯磺酰氯、4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯-1-磺酰氯、5-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸、4-溴-2,5-二氟苯-1-磺酰氯、4-(乙酰基氨基)-3-氯苯-l-磺酰氯、3,5-二-(三氟甲基)-苯-1-磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、4-甲基-3-硝基苯-l-磺酰氯、5-氯-2,l,3-苯并嗯二唑-4-磺酰氯、3-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)苯磺酰氯、3-(氯磺酰基M-甲氧基-苯甲酸甲酯、4-溴-2-(三氟甲基)-苯磺酰氯、2,2-二甲基-6-色烷磺酰氯、4-(吗啉-4-磺酰基)苯磺酰氯、4-(吡咯烷-l-磺酰基)-苯磺酰氯、3-(2-甲基-4-嘧啶基)苯-磺酰氯、2-氰基-5-甲基苯磺酰氯、2,5-二甲基苯-磺酰氯、4-氯-3-(三氟甲基)-苯磺酰氯、4-溴-2-甲基苯-l-磺酰氯、2-氯-4-(三氟甲基)-苯-l-磺酰氯、2-氯-4-氰基苯-l-磺酰氯、2,6-二氯-4-(三氟-甲基)苯-1-磺酰氯、3,4-二氟苯-1-磺酰氯、2-碘苯_1_磺酰氯、4-甲基-l-萘磺酰氯、4-(三氟甲基)苯-l-磺酰氯、2，6-二氯苯-l-磺酰氯、2-(三氟甲氧基傳-l-磺酰氯、4-氰基苯-l-磺酰氯、4-丁氧基苯-l-磺酰氯、2，3,4-三氟苯-1-磺酰氯、4-溴-2-(三氟甲氧基)苯-l-磺酰氯、3-氰基苯-l-磺酰氯、3-氯-4-甲基苯-l-磺酰氯、4-溴-2-乙基苯-l-磺酰氯、5,5,8,8-四甲基-5,6,7，8-四氢-2-萘磺酰氯、4-(2-氯-6-硝基苯氧基)苯-l-磺酰氯、3,5-二氯-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯小磺酰氯、4-戊基苯-l-磺酰氯、4-乙基苯-1-磺酰氯、4-丙基苯-l-磺酰氯、4-丁基苯-l-磺酰氯、3-甲苯磺酰氯、4-异丙基苯-磺酰氯、4-(2-氧代-l-吡咯垸基)苯磺酰氯、4-(2-甲氧基苯氧基)苯磺酰氯、4-(2-氯苯氧基)苯磺酰氯、4-(2-甲基苯氧基)苯磺酰氯、4'-氯(1，1'-二苯基)-4-磺酰氯、4'-氟(1,1'-二苯基)-4-磺酰氯、4'-甲氧基-(1,1'-二苯基)-4-磺酰氯、3',4'-二氯-(l，l'-二苯基)-4-磺酰氯、4-苯氧基苯磺酰氯、4'-甲基-(1,1'-二苯基)-4-磺酰氯、5-溴-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-磺酰氯、3,4,5-三氟苯磺酰氯、3-(5-甲基-l,2,4-嗯二唑-3-基)苯磺酰氯、4-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)苯磺酰氯、1-乙酰基-5-二氢吲哚磺酰氯、3-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基)苯磺酰氯和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯。适用于合成本发明化合物的苯基乙酰氯(如式V-C所示)包括但不限于苯基乙酰氯、4-甲氧基苯基乙酰氯、2-(2-萘基)乙酰氯、2-(3，5-二氟苯基)乙酰氯(ethanoylchloride)、2-(l-萘基)乙酰氯、4-氯苯基乙酰氯、3-甲氧基苯基乙酰氯和4-氟苯基乙酰氯。还可将结构式(IV-A)和(IV-B)所示的中间体化合物与异氰酸酯(以上结构式V-E所示)反应以产生其中X包含脲连接的最终化合物。适用于合成本发明化合物的异氰酸酯包括但不限于4-氟苯基异氰酸酯、苯基异氰酸酯、间甲苯基异氰酸酯、对甲苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、4-异氰酸根合苯甲酸乙酯(Ethyl4-isocyanatobenzoate)、2-氟苯基异氰酸酯、3-氟苯基异氰酸酯、a，a,a-三氟-邻甲苯基异氰酸酯、甲代亚苯基-2，4-二异氰酸酯、甲代亚苯基2，6-二异氰酸酯、4-甲氧基苯基异氰酸酯、4-溴苯基异氰酸酯、2-甲氧基苯基异氰酸酯、3-甲氧基苯基异氰酸酯、2,4-二氯苯基异氰酸酯、邻-甲代亚苯基异氰酸酯、3,4-二氯苯基异氰酸酯、2-硝基苯基异氰酸酯、4-硝基苯基异氰酸酯、2,4-二氟苯基异氰酸酯、2-溴苯基异氰酸酯、2，6-二氟苯基异氰酸酯、2-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯、2-氯-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯、4-氯-2-(三氟甲基)苯基异氰酸酯、4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯、2,5-二氟苯基异氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯、2-乙氧基苯基异氰酸酯、4-乙氧基苯基异氰酸酯、4-异丙基苯基异氰酸酯、3-乙酰基苯基异氰酸酯、2,6-二异丙基苯基异氰酸酯、3-溴苯基异氰酸酯、3,5-二氯苯基异氰酸酯、4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯、3,5-二甲基苯基异氰酸酯、3，5-二(三氟甲基)苯基异氰酸酯、3-氰基苯基异氰酸酯、4-(甲硫基)-苯基异氰酸酯、2-乙基苯基异氰酸酯、2,6-二甲基苯基异氰酸酯、a，ct，a-三氟-对-甲苯基异氰酸酯、2,3-二氯苯基异氰酸酯、4-甲基-3-硝基苯基异氰酸酯、2，4-二甲氧基苯基异氰酸酯、4-(氯甲基)-苯基异氰酸酯、4-溴-2-氯苯基异氰酸酯、2_溴_4,6-二氟苯基异氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异氰酸酯、4-(二甲基氨基)苯基异氰酸酯、2-氟-5-甲基苯基异氰酸酯、4-氟-2-硝基苯基异氰酸酯、2-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基傳基异氰酸酯、2-氟-6-(三氟甲基)苯基异氰酸酯、4-氟-2-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯、4-(庚氧基)苯基异氰酸酯、2-碘苯基异氰酸酯、2-萘基异氰酸酯、2-正丙基苯基异氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异氰酸酯、2,6-二氯苯基异氰酸酯、3-硝基苯基异氰酸酯、3-氯苯基异氰酸酯、2-氯苯基异氰酸酯、1-萘基异氰酸酯、2，3-二甲基苯基异氰酸酯、3-氯-4-氟苯基异氰酸酯、2,5-二甲基苯基异氰酸酯、3,4-二氟苯基异氰酸酯、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基异氰酸酯、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基异氰酸酯、6-氟-4H-l，3-苯并二氧杂环己烯-8-基异氰酸酯、2,1，3-苯并噻二唑-4-基异氰酸酯、3，4-二氢-2H-l,5-苯并二氧杂环庚烯-7-基异氰酸酯、3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基异氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异氰酸酯、2-(叔丁基)苯基异氰酸酯、4-(叔丁基)苯基异氰酸酯、3-氯-2-甲基苯基异氰酸酯、4-丁基-2-甲基苯基异氰酸酯、2-乙基-6-甲基苯基异氰酸酯、4-氯-3-硝基苯基异氰酸酯、4-溴-2-甲基苯基异氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异氰酸酯、5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基异氰酸酯、5-氟-2-甲基苯基异氰酸酯、4-苯氧基苯基异氰酸酯、4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯、a，a，a-三氟-间-甲苯基异氰酸酯、2,6-二溴-4-异丙基苯基异氰酸酯、2,6-二甲氧基苯基异氰酸酯、2-(4-异氰酸根合(isocyanato)苯基)噻吩、4-(3-异氰酸根合苯基)-2-甲基-l,3-噻唑、3-(3-异氰酸根合苯基)-5-甲基-l,2，4-嗯二唑、l-苯并噻吩-5-基异氰酸酯、l-(3-异氰酸根合苯基)-lh-吡咯、l-(4-异氰酸根合苯基)-lH-吡咯、3,5-二甲氧基苯基异氰酸酯和2，4,6-三氯苯基异氰酸酯。或者，可用羰化剂衍生结构式(IV-A)或(IV-B)所示中间体，所述羰化剂例如但不限于三光气(trisphosgene)、羰基二咪唑(下文称为CDI)或羰基二(三唑)(carbonylditriazole)。然后可使所得咪唑-羰基化合物与氨基化合物，特别是其中R7、R8、R9、R1()、Rn如上所述的苯胺衍生物进一步反应，从而提供其它本发明化合物。尤其可通过单罐工艺(one-potprocedure)实施使用胺的羰基化和形成其它脲。适于后一反应的氨基化合物包括芳基胺、芳基烷基胺、芳基烯基胺、芳基炔基胺，其中所述烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个碳原子任选被选自O、N或S的杂原子取代，其中所述氨基化合物各自任选被取代。适于上述反应步骤的苯胺衍生物包括但不限于2，6-二甲基苯胺、2-甲基苯胺、3-氟苯胺、4-乙基苯胺、2，4-二甲氧基苯胺、2,6-二氯苯胺、3-氰基苯胺和2,4-氟苯胺。当步骤(c)包括本文所述两个子步骤时，实施不同反应的顺序对于本发明不是至关重要的，因而可以改变。例如，首先可使任选取代的杂环与结构式(V-A)、(V-B)或(V-C)所示试剂之一或CDI反应，所述杂环中具有至少两个氮原子和总共5-7个原子，然后与结构式(V-D)所示化合物反应。随后可用所得化合物与结构式(ni)所示3-取代的-5-氯-噻唑反应以产生本发明的最终化合物。以上描述提供了制备本发明1,2,4-噻二唑化合物的通用合成方案。本文的表1提供了按照所述方法合成的示范性(并非限制性)化合物的清单。以上结构式(A)所示的1,2,4-噻二唑衍生物可采取药学上可接受的盐形式。后者包括通式(A)所示的1，2,4-噻二唑化合物与成盐剂能形成的任何治疗活性无毒加成盐。用合适的成盐酸或碱处理本发明所述的衍生物可方便地获得这些加成盐。例如，可按照常规工艺，用适量的酸处理游离碱形式，从而将具有碱特性的衍生物转化成相应的治疗活性无毒酸加成盐形式。这种合适的成盐酸的例子包括，例如，能形成诸如但不限于以下盐的无机酸氢卤化物(如氢氯化物和氢溴酸盐)、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等；以及能形成诸如但不限于以下盐的有机单羧酸或二羧酸乙酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、2-羟基丙酸盐、2-氧代丙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯甲酸盐、2-羟基苯甲酸盐、4-氨基-2-羟基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、水杨酸盐、对-氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐、酒石酸氢盐、樟脑磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、1,2-乙二磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、羟萘甲酸盐(hydroxynaphtoate)、羟基乙磺酸盐、扁桃酸盐、甲基硫酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、以及衍生自乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)2-丁烯二酸、2-羟基丁烯二酸、2,3-二羟基丁烯二酸、2-羟基-l,2,3-丙三羧酸和环己烷氨基磺酸的盐等。可以相似的方式将通式(A)所示具有酸特性的1,2,4-噻二唑衍生物转化成相应的治疗活性无毒碱加成盐形式。合适的成盐碱的例子包括，诸如金属氢氧化物等无机碱，例如但不限于碱金属和碱土金属，如钙、锂、镁、钾和钠或锌的那些氢氧化物，从而得到相应的金属盐；有机碱，例如但不限于氨、烷基胺、苄星(benzathine)、哈胺(hydrabamine)、精氨酸、赖氨酸、N,N，-二丙基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。用合适的成盐酸或碱处理本发明的结构式(A)所示的1，2，4-噻二唑衍生物的反应条件分别类似于涉及酸或碱相同但碱性或酸特性不同的有机化合物的标准条件。对于其在药物组合物中的应用或在制备治疗特定疾病的药物中的应用，优选设计这种药学上可接受的盐，即成盐酸或碱的选择应能赋予本发明衍生物更大的水溶性、较低的毒性、更大的稳定性和/或较慢的溶解速度。为适当地使用本发明披露的1,2,4-噻二唑化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，对于治疗性治疗(包括预防性治疗)包括人在内的哺乳动物而言，通常按照标准药学操作将其配制成包含一种或多种药学上可接受的合适赋形剂的药物组合物。在另一实施方式中，本发明提供通式(A)所示一种或多种衍生物和一种或多种生物活性药物的组合，优选协同组合，所述生物活性药物优选神经保护剂和a-突触核蛋白沉积抑制剂。可采用Chou等G4dv.￡"z_yme(1984)22:27)所述的中值效应原理(medianeffectprinciple),通过定量分析各药物之间的相互作用来评估药物组合的协同作用，这是本领域的惯常操作。简言之，该原理表述了可利用下式所示的组合指数(下文称为CI)定量测定两种药物之间的相互作用(协同作用、累加作用、拮抗作用)。五D，五ljc义=对+对其中EDx分别是产生给定作用所需的单用第一或第二药物(la，2a)的剂量，或分别与第二或第一药物联用(lc，2c)的剂量。根据CK1、(31=1或CI>1，所述第一和第二药物分别具有协同作用或累加作用或拮抗作用。该原理可适用于许多所需作用，例如但不限于抵御神经变性疾病的活性，下文将更详细解释。本文所用的与药物组合物和组合制品有关的术语"药学上可接受的载体或赋形剂"表示可配制活性组分，即通式(A)所示1,2,4,-噻二唑衍生物和任选的神经保护剂或a-突触核蛋白沉积抑制剂，从而易于将其施用或散布于待治疗病灶，例如通过溶解、分散或扩散所述组合物，和/或易于保存、运输或处理而不会损伤其有效性的任何材料或物质。药学上可接受的载体可以是固体或液体或己压縮成液体的气体，即本发明组合物可适当地用作浓縮物、乳液、溶液、颗粒、粉尘、喷雾剂、气溶胶、弹丸剂或粉末。本领域技术人员熟知用于所述药物组合物和它们的制剂中的合适药物载体。在本发明中对它们的选择不作特别限制，虽然因为本发明衍生物的水溶性通常低或极低，鉴于预计的时间释放分布，还是应特别小心选择有助于配制这些衍生物的合适载体组合。合适的药物载体包括添加剂，例如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂或表面活性剂、增稠剂、络合剂、胶凝剂、溶剂、包衣、抗细菌和抗真菌剂(例如，苯酚、抗坏血酸、氯丁醇)、等渗剂(例如，糖类或氯化钠)等，只要这些物质与药学实践相符，g卩，载体和添加剂不会对哺乳动物产生持久损伤。可通过任何已知方式以一步或多步工艺制备本发明的药物组合物，例如通过均匀混合、溶解、喷雾干燥、包衣和/或研磨活性成分，还可通过微粉化制备所选择的载体物质和例如表面活性剂等其它添加剂(如果需要的话)，例如以获得直径通常约1-10pm的微球形式，即制备控释或缓释生物活性成分的微胶囊。本发明药物组合物中所用的合适表面活性剂是具有良好乳化、分散和/或润湿特性的非离子型、阳离子和/或阴离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性皂类和水溶性合成表面活性剂。合适的皂类是碱金属或碱土金属盐、未取代或取代的高级脂肪酸(Cm-C22)铵盐，例如油酸或硬脂酸或可从椰油或动物脂油获得的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐或钙盐、脂肪磺酸盐和硫酸盐、磺化苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常采取以下形式碱金属或碱土金属盐、未取代的铵盐或用8-22个碳原子的垸基或酰基取代的铵盐，例如木质素磺酸或十二垸基磺酸或从天然脂肪酸获得的脂肪醇硫酸酯的钠盐或钙盐、硫酸或磺酸酯(例如月桂基硫酸钠)和脂肪醇/环氧乙烷加成物的磺酸的碱金属或碱土金属盐。合适的磺化苯并咪唑衍生物优选含有8-22个碳原子。垸基芳基磺酸盐的例子是十二烷基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛縮合产物的钠盐、钙盐或alcanolamine盐。相应的磷酸盐，例如磷酸酯和对-壬基苯酚与环氧乙垸和/或环氧丙垸加成物的盐，或磷脂也合适。为此目的的合适磷脂是脑磷脂或卵磷脂型的天然(源自动物或植物细胞)或合成磷脂，例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘氨酸、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基-磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱和它们的混合物。合适的非离子型表面活性剂包括分子中含有至少12个碳原子的垸基苯酚、脂肪醇、脂肪酸、脂族胺或酰胺的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物，垸基芳烃磺酸酯和二烷基磺基琥珀酸酯，例如脂族和环脂族醇、饱和和不饱和脂肪酸及烷基苯酚的聚乙二醇醚，所述衍生物优选在(脂族)烃部分中含有3-10个乙二醇醚基团和8-20个碳原子并在烷基苯酚的垸基部分中含有6-18个碳原子。其它合适的非离子型表面活性剂是在垸基链中含有1-10个碳原子的聚环氧乙垸和环氧丙垸、乙二氨基-聚丙二醇的水溶性加成物，这些加成物含有20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。这些化合物中每一个丙二醇单位通常含有l-5个乙二醇单位。非离子型表面活性剂的代表性例子是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇酸醚、聚环氧丙烷/聚环氧乙垸加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚氧乙烯山梨糖醇(例如聚氧乙烯山梨糖醇三油酸酯)、甘油、山梨聚糖、蔗糖和季戊四醇的脂肪酸酯也是合适的非离子型表面活性剂。合适阳离子表面活性剂包括具有4个烃基团的季铵盐，优选卤化物，所述烃基团可用卣素、苯基、取代的苯基或羟基任选取代；例如，含有N-取代基和至少一个CVC22垸基(例如，十六垸基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基、油基等)，和未取代或卤化的低级烷基、苄基和/或羟基-Q.4垸基作为其它取代基的季铵盐。适合于该目的的表面活性剂的更详细描述见，例如McCutcheon的《洗涤剂和乳化剂年鉴》(DetergentsandEmulsifiersAnnual)(MC出版公司(MCPublishingCrop.)，里奇伍德(Ridgewood)，新泽西州，1981)，《界面活性剂袖珍本》(Tensid-Taschenbuch)，第二版(HanserVerlag，维也纳(Vienna)，1981)和《表面活性剂百科全书》(EncyclopaediaofSurfactants)(化学出版公司(ChemicalPublishingCo.),纽约，1981)。本发明的药物组合物和组合制品中可包含结构成形剂、增稠剂或凝胶成形剂。合适的这些试剂处于高度分散的硅酸中，例如可以商品名"艾罗希尔"(Aerosil)购得的产品；膨润土；蒙脱石的四垸基铵盐(例如，可以商品名"本同"(Bentone)购得的产品)，其中各烷基可含有l-20个碳原子；十六醇十八醇混合物和改性的蓖麻油产品(例如，可以商品名"安第斯托"(Antisettle)购得的产品)。本发明的药物组合物和组合制品中可包含的胶凝剂包括但不限于纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、醋酸纤维素等；天然树胶，例如阿拉伯胶、黄原胶(xanthumgum)、黄蓍胶、瓜尔胶等；明胶；二氧化硅；合成聚合物，例如卡波姆，和它们的混合物。明胶和改性的纤维素代表了一类优选的胶凝剂。本发明的药物组合物和组合制品中可包含的其它任选赋形剂包括添加剂，例如氧化镁；偶氮染料；有机和无机色素，例如二氧化钛；UV-吸收剂；稳定剂；臭味遮蔽剂；粘度增强剂；抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠等，和它们的混合物；防腐剂，例如山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、没食子酸丙酯、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等；多价螯合剂(sequesteringagent)，例如乙二胺四乙酸；调味剂，例如天然香草醛；缓冲液，例如柠檬酸和乙酸；膨胀剂或填充剂，例如硅酸盐、硅藻土、氧化镁或氧化铝；稠化剂(densificationagent),例如镁盐；和它们的混合物。可包含其它成分以控制本发明组合物和组合制品中的生物活性成分的作用持续时间。因此，可通过选择合适的聚合物载体，例如聚酯、聚氨基酸(polyamino-acid)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白等来获得控释组合物。还可将活性成分掺入聚合物，例如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯和上述其它聚合物的颗粒，例如微胶囊来控制药物释放的速度和作用持续时间。这些方法包括胶体药物递送系统，例如脂质体、微球、微乳液、纳米颗粒、纳米胶囊等。根据给药途径，本发明的药物组合物或组合制品还可能需要保护性包衣。适合于可注射使用的药物形式包括用于临时制备的无菌水溶液或分散液和无菌粉末。因此，用于该目的的典型载体包括生物相容的水性缓冲液、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、络合剂，例如环糊精等，和它们的混合物。为将本发明披露的化合物适当地用于治疗或预防目的，这些化合物的给药优选能使得接受的日剂量范围在，例如每公斤体重0.1mg-75mg，如果需要所述日剂量可分成亚剂量给予。如果采用胃肠外途径，通常给予较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，优选采用的剂量范围是，例如每公斤体重0.5mg-30mg。类似地，对于吸入给药，优选采用的剂量范围是，例如每公斤体重0.5mg-25mg。根据一具体实施方式，为本发明化合物设想的给药途径是口服给药，特别是以片剂的形式。单位剂型通常含有约1mg-500mg本发明化合物。本发明的另一实施方式包括本发明化合物的各种前体或"前药"形式。优选将本发明化合物配制成其本身不具有明显生物学活性的化学物质形式，但该化学物质形式在递送至人或高等哺乳动物体内后会发生由存在于胃或血清中的身体酶等的正常功能所催化的化学反应，而所述化学反应具有本文所述释放化合物的作用。因此，术语"前药"涉及在体内转化成活性药物成分的物质。本发明的前药可具有适于配制的任何形式，例如酯。然而，在本例中，前药的存在形式必须使得其中的共价键能被耙病灶处存在的酶作用切割。例如，所述耙病灶处的一种或多种酶可选择性切割C-C共价键，因此，除易于水解的前体外，可以利用酯、酰胺等前药形式。出于本发明的目的，本文将术语"治疗上合适的前药"定义为以某种方式修饰过从而当接触已经施用该前药的人或哺乳动物的组织时能借助一步或多步生物转化在体内转化成治疗活性形式，同时没有过分毒性、刺激性或过敏反应并能实现所需治疗结果的化合物。附图简述图1显示了按照本发明的一个实施方式，表达a-突触核蛋白的成神经瘤细胞系对百草枯的敏感性。图2显示了本发明的两种示范性化合物对a-突触核蛋白介导毒性的抑制作用，所述化合物是仏(2，6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺(化合物19，正方形)禾卩2-苯基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻唑-5-基]哌嗪-1-基]乙基}丁酰胺(化合物lll，三角形)。图3显示了利用l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2，4-噻二唑_5-基]哌嗪(化合物53)对百草枯触发黑质细胞变性的体内抑制作用。实施例1-形成脒根据本文说明书的方案1和2中所示的合成途径制备本发明的示范性化合物。按照方案1的步骤(a)形成脒如下所示HCIR^^N—HCl-MeOH，cl—-^OMeMeOH叫在无水氯仿和甲醇的混合物中用气态HC1处理腈化合物产生盐酸亚氨基醚。随后用干燥的氨处理该混合物产生脒化合物。实施例2-合成中间体3-苄基-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物按照以下方法获得方案1步骤(b)中的中间体3-苄基-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物。在装有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的500ml三颈烧瓶中加入二氯甲烷(DCM)(130ml)，充分搅拌后适当的盐酸脒(0.1摩尔)悬浮于其中。然后将全氯甲硫醇(perchloromethylmercaptane)(16.73g)加入该悬液。利用氯化铵-冰冷却浴将该搅拌的溶液冷却至-14'C。然后在充分搅拌下向该溶液中滴加NaOH水溶液(0.5摩尔溶解于30ml蒸馏水中)，同时维持内部温度精确低于-8°C。加入完毕后，将反应混合物再搅拌1小时，同时使温度升至室温。滤去沉淀的NaCl，用DCM洗涤。分离滤液的有机相并保存。用3x20mlDCM洗涤水相。用水(4x20ml)洗涤包含已保存溶液的收集有机相。用无水硫酸钠干燥该有机相，并将其蒸发至干。利用真空-加套Vigreaux-柱在高电动机真空(highmotorvacuum)中蒸馏残留物。获得不同中间体的以下数据5-氯-3-(4-甲基节基)-[l,2,4]噻二唑从31.8g4-甲基苄基脒盐酸盐开始，获得16.7g标题化合物(产率48%);沸点(b.p.):130-135°C/1Hgmm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>5-氯-3-(4-氟节基)-[l,2,4]噻二唑从18.4g(97.5毫摩尔)4-氟苄基脒盐酸盐开始，获得13.45g标题化合物(产率67。/。)；b.p.:120-125°C/1Hgmm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>5-氯-3-(3-甲氧基苄基)-[l,2,4]噻二哇从84.8g3-甲氧基苄基脒盐酸盐开始，获得68.7g标题化合物(产率75%);b.p.:132-135°C/1Hgmm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>采用这些实验条件还合成了5-氯-3-(4-氯苄基)-[l，2,4]噻二唑和5-氯-3-苄基-[l，2,4]噻二唑。实施例3-用环状二胺亲核取代5-氯-3-(取代的苄基)-噻二唑衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>将哌嗪衍生物(50毫摩尔)溶解于乙醇(EtOH)(10-20ml)中，分批加入实施例2的氯噻二唑衍生物(IO毫摩尔)。回流反应混合物直至反应完成。通过薄层层析(TLC)用DCM-EtOH5:l作为洗脱混合物来监测反应进程。反应完成时(通常在3-6小时后)，将该反应混合物蒸发至干。将残留物溶解于水中，用DCM萃取产物。用水洗涤有机相以除去痕量的二胺，然后用MgS04干燥并蒸发至干。通过TLC用含数滴25%氨水溶液的DCM-EtOH5:1作为洗脱混合物来检测产物纯度。如果TLC显示有非极性杂质，则将产物溶解于5。/。HCl水溶液中，用乙酸乙酯洗涤除去这些杂质。用10n/。NaOH水溶液将水相调至碱性(pH:10-11)，用DCM萃取产物。获得某些物质的以下数据3-甲基-l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪从3.37g5-氯-3-(4-甲基节基)-[1,2,4]噻二唑(15mmol)和5-倍过量的2-甲基-哌嗪开始，反应3小时后获得4.05g标题化合物(94%产率)。l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪从3.43g5-氯-3-(4-氟节基)-[l,2,4]噻二唑(15mmol)开始，在有5-倍过量的哌嗪存在下反应6小时后获得3.73g标题化合物(89%产率)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>1-[3-(3-甲氧基-苄基)-[1,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪从2.41g5-氯-3-(4-氟苄基)-[l,2,4]噻二唑(10mmol)和5-倍过量的哌嗪(4.31g)开始，反应5小时后获得2.65g标题化合物(91%产率)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>采用这些实验条件还合成了以下中间体化合物l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-l，4-二氮杂环庚烯(diazepine)3-甲基-l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪l-[3-(3-甲氧基-苄基)-[l，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪3-甲基-l-[3-(4-氟-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪3-甲基-l-[3-(4-氯-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪l-[3-(4-氯-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪3-甲基-l-[3-苄基-[l,2,4]噻二哇-5-基]-哌嗪1-[3-,基-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪2-(4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基〉乙胺(ethanamine)2-{4-[3-苄基-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}乙胺2-{4-[3-(4-氯苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}乙胺，和2-{4-[3-(4-甲基苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基}乙胺。此外，按照这些实验条件，利用N-取代的哌嗪试剂(分别是N-苄基哌嗪、N-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪、N-(2-甲基苯基)-哌嗪、N-(2-乙氧基苯基)-哌嗪、N-(2-氟苯基)-哌嗪和N-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪)合成了化合物113、114和185-188。然而，为分离最终产物，首先分别用5%柠檬酸水溶液、水、5%Na2C03水溶液和水洗涤有机相(DCM)。分离有机相，MgS04干燥并蒸发至干。用乙醚使残留物结晶从而产生所需化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向溶解于DCM(2-3ml)的取代的哌嗪衍生物(250微摩尔)中加入TEA(500微摩尔)。室温下搅拌反应混合物，然后加入合适的磺酰氯衍生物(250微摩尔)。室温下再搅拌反应混合物直至耗尽所有起始材料。通过薄层层析(TLC)用二氯乙垸(DCE)-EtOH10:1作为洗脱混合物来监测反应进程。反应时间为3至5小时不等。反应完成时，加入DCM(2-3ml)，分别用5%柠檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗涤所得溶液。分离有机相，MgS04干燥，过滤并蒸发至干。用乙醚使残留物结晶从而产生所需化合物。获得了合成物质的以下数据-化合物60:1-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪从3-甲基-l-[3-(4-甲基-苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪(1.25毫摩尔)和1摩尔当量的4-甲氧基-苯基磺酰氯开始，反应4小时后获得标题化合物，产率99%:化合物32:l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪从400mgl-[3-(4-氟-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪(1.237毫摩尔)和l摩尔当量的4-甲氧基-苯基磺酰氯开始，反应3小时后获得453mg标题化合物(70%产率)。化合物44:l-[3-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪从80mgl-[3-(4-氟o-苄基)-[l,2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪(0.287mmol)和l摩尔当量的3-甲氧基苯基磺酰氯开始，反应4小时后获得102mg标题化合物，79%产率。化合物53:l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>-5-基]哌嗪从150mgl-[3-(3-甲氧基苄基)-[l,2,4]噻二唑-5-基]-哌嗪(0.517毫摩尔)和1摩尔当量的4-甲氧基苯基磺酰氯开始，反应5小时后获得156mg标题化合物，66%产率。采用这些实验条件还合成了化合物30-85。实施例5-N-酰化向溶解于DCM(2-3ml)的取代的哌嗪衍生物(约250微摩尔)中加入TEA(2.0当量)。室温下搅拌反应混合物，然后加入合适的酰氯衍生物(1.0当量)。室温下再搅拌反应混合物直至耗尽所有起始材料。通过TLC用二氯乙烷(DCE)-EtOH10:1作为洗脱混合物来监测反应进程。在我们的操作中反应时间为3至5小时不等。反应完成时，加入DCM(2-3ml)，分别用5%柠檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗涤所得溶液。分离有机相，MgS04干燥，过滤并蒸发至干。用乙醚使残留物结晶从而产生所需化合物。4-苯基乙酰基-l-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪(化合物1):从l-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪和1当量苯乙酰氯开始，获得标题化合物并通过质谱法表征MS(m/z):397.18([M+H]+，100)。采用这些实验条件合成了化合物1-8、86-90、94-112、115-184和189-191。实施例6-N-垸基化向溶解于DCM(2-3ml)的取代的哌嗪衍生物(约250微摩尔)中加入TEA(2.0当量)。室温下搅拌反应混合物，然后加入合适的垸基氯衍生物(1.0当量)。室温下再搅拌反应混合物直至耗尽所有起始材料。通过TLC用二氯乙烷(DCE)-EtOH10:1作为洗脱混合物来监测反应进程。反应时间为3至5小时不等。反应完成时，加入DCM(2-3ml)，分别用5%柠檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗涤所得溶液。分离有机相，MgS04干燥，过滤并蒸发至干。用乙醚使残留物结晶从而产生所需化合物。采用这些实验条件从肉桂酰氯开始合成了化合物91-93。实施例7-形成脲连接向含痕量DMF(2-3ml)的异氰酸酯衍生物(约250微摩尔)的四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙基胺(2.2当量)。然后加入1当量的取代的哌嗪衍生物。室温下搅拌反应混合物直至耗尽所有起始材料。通过TLC用二氯乙垸(DCE)-EtOH10:1作为洗脱混合物来监测反应进程。合适的反应时间在3至5小时之间。反应完成时，将反应混合物蒸发至几乎干燥。加入DCM(2-3ml)，分别用5%柠檬酸水溶液(5ml)、水(5ml)、5%Na2C03水溶液和水(5ml)洗涤所得溶液。分离有机相，MgS04干燥，过滤并蒸发至干。用乙醚使残留物结晶从而产生所需化合物。采用这些实验条件合成了以下本发明的最终化合物。实施例8-控制合成化合物的结构现已合成了属于结构式(A)的一组化合物。表1提供了这些示范性化合物的概况和它们的化学结构。采用质谱法(下文称为MS)和高效液相层析(下文称为HPLC)检测这些化合物的结构。利用LaChromHPLC系统(默克-日立公司(Merck-Hitachi))进行HPLC分析，该系统使用LiChroCART30-4PurospherSTARRP-18，末端封闭，3pm柱(默克公司)，并采用洗脱液A(乙腈-H205:95，含20mM甲酸铵缓冲液，pH7.4)和洗脱液B(乙腈-H2C^80:20，含20mM甲酸铵缓冲液，pH7.4)进行梯度洗脱，如下所示编程<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>室温下，以2.0mL/分钟的流速进行洗脱。将样品作为2.5pl约2mg/ml的溶液施加。在220mn处进行检测。根据所分析化合物的特性不时调整梯度程序的参数以获得最佳分离能力。用以下仪器实施质谱法Mariner(前景生物系统公司(PerspectiveBiosystems))ES/APCI(大气压化学电离)界面或MicromassZQ2000MS仪器(沃特斯公司(WatersCorp.))，其中电喷雾(ESI)界面与MUXtm技木(沃特斯公司)整合。电离模式采用正模式(positivemode)的电喷雾，形心数据分析和质量范围是120-700ji。实施例9-构建ct-突触核蛋白过表达细胞系通过将含有人野生型a-突触核蛋白cDNA的212T-SYN(WT)的iVco//^720/片段(Griffioen等，BiochemBiophysActa(2006)1762(3):312-318)相应地亚克隆入标准哺乳动物表达载体pcDNA3.1，从而得到质粒pcDNA3.1-SYNwt来构建a-突触核蛋白表达质粒。用质粒pcDNA3.1和pcDNA3.1-SYNwt转染人成神经细胞瘤细胞(ATCC号CRL-2267)，选择这些质粒稳定整合入基因组的独立克隆系(independentclonalline)。获得的这些细胞系命名为M17(用pcDNA3.1转染)和M17-SYNwt(用pcDNA3.1-SYNwt转染)。Western分析证实M17-SYNwt细胞系中a-突触核蛋白过度表达。实施例10:利用表达a-突触核蛋白的细胞作为神经元变性的模型由于a-突触核蛋白的水平高，M17-SYNwt细胞对百草枯(熟知的不依赖于突触核蛋白的神经元变性风险因素)十分敏感。在变性或死亡的细胞中，乳酸脱氢酶(LDH)因质膜完整性丧失而渗出细胞进入胞外环境。利用该原理通过定量测定渗入生长培养基中的LDH来测定细胞毒性。测定a-突触核蛋白细胞毒性的详细方法如下所示将适当预培养的M17和M17-SYN细胞以50000细胞/cm2接种在补加了5%胎牛血清、1mM丙酮酸钠、lx非必需氨基酸、500pg/mlG418、0.5x抗生素/抗真菌剂的无酚红OptimemReducedSerum中(英杰公司(InVitrogen)，目录号31985-047)。37。C/5。/。C02培育3小时后，将百草枯(终浓度32mM)与测试化合物加入细胞，细胞再培育40小时。然后，按照供应商的使用说明书，利用PromegaCytotox96非放射性细胞毒性试验(PromegaCytotox96Non-Radioactivecytotoxicityassay)(目录号G1780)测定LDH活性。图1显示用百草枯处理导致M17-SYNwt细胞，而不是M17细胞的LDH渗入培养基的水平较高，从而证明a-突触核蛋白对百草枯起反应而介导细胞变性或细胞死亡。实施例11-利用表达ct-突触核蛋白的细胞筛选示范性化合物利用该表达a-突触核蛋白的成神经细胞瘤细胞可能评估新化合物抵消a-突触核蛋白细胞毒性的能力。发现a-突触核蛋白细胞毒性的活性抑制剂引起百草枯处理的M17-SYNwt细胞中LDH渗漏减少。由于该方法检测变性或死亡细胞的渗漏LDH，只能鉴定作为a-突触核蛋白介导细胞毒性的活性抑制剂的无毒化合物。对于需要的患者，无毒性是化合物用作药物的重要特征。如果与未处理的M17-SYNwt细胞相比，浓度为20pg/mL或更低的某化合物能抑制a-突触核蛋白细胞毒性超过25%，则认为该化合物在该项测试中有活性。在这些实验中，对照组由用DMSO处理的M17-SYNwt细胞构成，未处理的百草枯组由用百草枯和DMSO处理的M17-SYNwt细胞构成，处理组由用溶解于DMSO中的百草枯和测试化合物处理的M17-SYNwt细胞构成。为测定EC5。，测试不同浓度的化合物，所述浓度范围是测试化合物的无效(因此是相对较低的浓度)到有效(相对较高)浓度。还利用这些数据计算抑制百分比(％1)。抑制百分比计算为与未处理的百草枯细胞中的突触核蛋白细胞毒性相比，测试化合物在经处理的百草枯细胞中对突触核蛋白毒性的抑制作用。这对应于以下公式(测试化合物在无效浓度时经处理的百草枯细胞的LDH释放)-(测试化合物在最有效浓度时经处理的百草枯细胞的LDH释放)/(未处理的百草枯细胞的LDH释放)-(对照细胞的LDH释放)*100%采用上述a-突触核蛋白细胞毒性试验测试化合物19(N-(2,6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺)和111(2-苯基_^{2-[4-[3-(4-氟苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基]乙基}丁酰胺)。图2显示了这些化合物(化合物19=正方形；化合物111=三角形)能以剂量依赖性方式降低培养基中的LDH活性，从而证明了各化合物能降低a-突触核蛋白介导的细胞毒性。实施例12-抑制突触核蛋白介导的毒性采用上述a-突触核蛋白细胞毒性试验筛选按照本文所述方法制备的1,2,4-噻二唑化合物的活性。制作所有发现有活性的化合物的剂量应答(曲线)(10点曲线，一式两份)。虽然与预计的一样，本发明披露的化合物的药理学特性随结构改变而不同，但在突触核蛋白细胞毒性的细胞试验中，活性化合物尤其具有范围约0.0001-10的EC5C。从表1所示化合物获得的数据示于表2。根据这些结果，鉴定了本文所述一类新的a-突触核蛋白细胞毒性抑制剂。实施例13:突触核蛋白介导激发的黑质神经元丧失的体内抑制为模拟大脑黑质区中的神经元丧失，用剂量不超过8mg/kg/天的百草枯连续处理(腹膜内)小鼠15-100天。在该期间同时用以下化合物长期处理这些小鼠-化合物60(1-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪)，或-化合物32(l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基:哌嗪)，或-化合物53(l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪)，各化合物的给药剂量不超过20mg/kg体重/天，或只给予载体(无活性化合物)。先用载体或本发明化合物处理小鼠，两天后再给予百草枯。处理期结束时，处死小鼠，将相应的大脑用于免疫组化分析。大脑黑质区中，酪氨酸羟化酶水平高的细胞百分比较高。用抗酪氨酸羟化酶的抗体(抗-酪氨酸羟化酶)检测大脑中含酪氨酸羟化酶的神经元。对酪氨酸羟化酶-阳性染色黑质区的定量和比较性分析显示在用化合物处理的小鼠中(组3)TH-阳性区明显大于载体处理的小鼠(组2)。组3的TH-阳性区类似于在组1小鼠中(未用百草枯处理)观察到的，提示强烈甚至可能完全抑制变性。这些结果表明相应的化合物在体内能抑制百草枯触发的黑质细胞变性。图3显示了化合物53保护多巴胺能黑质神经元抵御百草枯触发的变性。用百草枯和化合物53(组3;n=6)、或百草枯和化合物53的载体(组2;n=4)、或载体百草枯和化合物53的载体(组l;n-3)处理3组小鼠。处理8周后，收集大脑并用于免疫组化分析(6个切片/大脑/染色)。将小鼠大脑在4%低聚甲醛中固定过夜，保存在含O.P/。叠氮化钠的PBS中。制备40pm的自由浮动振动切片机切片(free-floatingvibratome-section)，保存在含0.1%叠氮化钠的PBS中。选择各大脑的6个中脑切片作酪氨酸羟化酶(TH)的免疫组化分析。利用1/1PBS/甲醇配制的1.5%11202猝灭内源性过氧化物酶后，用10%胎牛血清封闭(30分钟)各切片，然后在4'C与小鼠抗-TH(1:10000;MAB318;凯米康国际公司(ChemiconInternational))培育过夜。洗涤并用HRP-偶联的山羊-抗-小鼠第二抗体(1:500;P0447;DC公司(DakoCytomation))培育后，用3,3，-二氨基联苯胺目测观察免疫染色。用迈尔氏苏木精复染各切片。测定每只小鼠的中值。/。TH-阳性区域(黑质区)。显示的结果(图3)是各组中不同小鼠大脑的中值o/oTH-阳性区域的平均值±SEM。实施例14-6-羟基多巴胺(6-OHDA)激发的黑质神经元丧失的体内抑制如Vercammen等(A/o/ecwtor77^w/;/，14(5)716-723(2006))所述，通过立体定向性纹状体注射(stereotacticstriatalinjection)6-羟基多巴胺在活大鼠的脑中产生单侧黑质损伤。还用与实施例13相同剂量的相同示范性化合物，或只用载体(无活性化合物)共同长期处理这些大鼠。优选先进行化合物或载体的每日处理，1或2天后再给予6-OHDA并在6-OHDA注射后持续7-30天。处理期结束时，处死大鼠，将相应的大脑用于免疫组化分析。大脑黑质区中，酪氨酸羟化酶水平高的细胞百分比较高。用抗酪氨酸羟化酶的抗体(抗-酪氨酸羟化酶)检测大脑中含酪氨酸羟化酶的神经元。如Vercammen等(引用同上)所述定量测定黑质损伤体积和/或酪氨酸羟化酶阳性细胞数。该分析显示-与载体处理的大鼠相比，用本发明化合物处理的大鼠中，黑质损伤体积明显减少，因此，表明该化合物能抑制6-OHDA触发的黑质细胞体内变性；和-与载体处理的大鼠相比，用本发明化合物处理的大鼠中酪氨酸羟化酶阳性细胞数较高，因此证实该化合物能抑制6-OHDA触发的体内黑质细胞变性。实施例15-ot-突触核蛋白凝聚的体外抑制込-突触核蛋白病的特征在于神经元中的a-突触核蛋白凝聚。基本上如Gerard等(/^S五5.20(3):524-6(2006))所述进行纯化a-突触核蛋白的凝聚。在有精素(spermin)(250pM)或百草枯(32mM)或6-羟基多巴胺(400pM)或载体存在下，在384孔板中培育浓度约2.5pg/mL的20-100pg纯化的a-突触核蛋白(西格玛公司(Sigma);S7820)。精素、百草枯和6-羟基多巴胺能促进a-突触核蛋白凝聚过程。通过每1-15分钟检测340nm浊度至少1小时来测定凝聚动力学。向上述不同的a-突触核蛋白混合物中加入与实施例13所述相同的示范性化合物或只加入载体。该分析显示，当某化合物存在时，检测的浊度低于只含有载体的反应。该发现显示该化合物能抑制a-突触核蛋白的凝聚。表1-合成的示范件化合物的化学特性<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>权利要求1.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的结构式(A)所示的1，2，4-噻二唑衍生物或其立体异构体或溶剂合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂式中结构式(A’)所示的二价基团包括任选单取代的或多取代的、饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环中具有至少两个氮原子和总共5-7个原子，并且式中-R6是独立选自氧代或C1-4烷基的取代基；-n选自0、1、2和3；-R1、R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基-C1-4烷氧基、杂芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素，或者选自R1、R2、R3、R4或R5的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有5-7个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个氧原子并任选被一个或多个卤素原子取代；-R7、R8、R9、R10和R11各自独立选自氢、C1-10烷基、CX烷氧基、芳基、羟基、乙酰基、硝基、三氟甲基和卤素；或者选自R7、R8、R9、R10或R11的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有5-7个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个独立选自氧、硫或氮的杂原子；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基或稠环各自任选被一个或多个卤素原子取代；-R12和R13各自独立选自氢、C1-6烷基、芳基-C1-4烷基、芳基和含N杂环，或者R12和R13一起形成C3-6环烷基或杂环基团；和-X是选自以下的连接部分单键；-C(＝O)-；-S(＝O)2-；在主链中包含1-6个原子的二价饱和或不饱和非环烃基团，主链中所述原子各自独立选自碳、氮和硫，主链中所述碳原子各自任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代氧代、硫代、C1-4烷基和卤素，前提是所述二价饱和或不饱和非环烃基团的主链中杂原子的数目是0、1或2；以及二价饱和或不饱和杂环基团，所述杂环基团中包含2-6个碳原子和1-3个独立选自氧、硫或氮的杂原子；或者X与R7和R11之一一起形成具有5-7个环成员并与携带所述R7和R11之一的苯环稠环的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个独立选自氧、硫或氮的杂原子，所述饱和或不饱和环任何包含一个或多个独立选自C1-4烷基或三氟甲基的取代基。2.如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，结构式(A')所示的杂环基团在所述杂环中包含一个或多个其它杂原子或与所述杂环的一个或多个碳3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，结构式(A')所示杂原子相连。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>选自哌嗪基、2，3-二氧代哌嗪基、2,5-二氧代哌嗪基、2-甲基哌嗪基、反-2，5-二甲基哌嗪基、3，6-二甲基-2,5-二氧代哌嗪基、3-异丙基-2，5-二氧代哌嗪基、3-叔丁基-2，5-二氧代哌嗪基和高哌嗪基。4.如权利要求l所述的药物组合物，其具有结构式(B)或其立体异构体或溶剂合物，或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(B)式中X、Rj、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10禾卩Ru如权利要求1所定义。5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是Cl6亚烷基二价基团。6.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是在主链中包含l-3个碳原子但不含杂原子的二价饱和或不饱和烃基团，其中主链中所述碳原子各自任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代氧代、硫代、CM烷基和卤素。7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，X选自-CO-CH2-、-CO-(CH2)2-、-CO-CH=CH-、-CO-CHR14-、-CH2-CH=CH，-CO-CHX，-，式中Rm是Cm院基并且式中X，是卤素。8.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是在主链中包含l-5个碳原子和氮、氧或硫原子中l个的二价饱和或不饱和烃基团，并且其中主链中所述碳原子各自任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代氧代、硫代和CM烷基。9.如权利要求1-4和8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是在主链中包含1-5个碳原子和单个硫原子的二价饱和或不饱和烃基团，其中所述硫原子毗邻结构式(II)所示的所述二价基团的氮原子并被两个氧原子取代，并且其中主链中所述1-5个碳原子各自任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代氧代、硫代和Cm院基。10.如权利要求l-4和8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X选自-(CH2)2-NH-CO-、-(CH2)2-NH-CO-CH2-、-(CH2)2-NH-CO-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-CO-CHR14-、-S02-CH=CH^P-S02-CH2-，式中R14是C!.4烷基。11.如权利要求l-4和8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是在主链中包含l-5个碳原子和单个氧原子的二价饱和或不饱和烃基团，其中所述氧原子不毗邻结构式(A')所示的所述二价基团的氮原子。12.如权利要求l-4、8和11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是陽C^O)-0-CH2-。13.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是在主链中包含i_4个碳原子和2个不毗邻氮原子的二价饱和或不饱和烃基团，其中所述氮原子无一毗邻结构式(A')所示的所述基团的氮原子。14.如权利要求1-4和13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是-(CH2)2-NH-CO-NH-CH2-。15.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X是1，2，4-噻二唑基。16.如权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R"R2、R3、R4和Rs各自是氟。17.如权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R"R2、R3、R4和R5中至少2个是氢。18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，R,、R2、R3、114和R5中的3个是甲氧基。19.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，R,、R2、R3、R4和Rs中的3个是氢，R2、R3、R4和R5中的2个相同并且选自卤素、d.4垸氧基和三氟甲基。20.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，R。R2、R3、114和Rs中的3个是氢，R2、R3、R4和R5中的2个是卤素并且独立选自氟、氯和溴。21.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，Rt、R2、R3、R4和Rs是氢，并且其中选自R,、R2、R3、R4或Rs的2个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成苯基或与所述苯环稠合的亚甲二氧基环。22.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，RhR2、R3、R4和Rs中的4个是氢，Rt、R2、R3、R4和Rs中的l个选自Cm院基、Q.4烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基-CM垸氧基、杂芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素。23.如权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R12和R,3—起形成选自以下的环环丙基、环丁基、环戊基、环己基和哌啶基。24.如权利要求1-22中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R,2是氢，Rj3选自哌啶基或吗啉基。25.如权利要求1-24中任一项所述的1,2,4-噻二唑衍生物，其特征在于，选自117、R8、R9、Rj。和Rn的2个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合的亚甲二氧基基团。26.如权利要求1-24中任一项所述的药物组合物，其特征在于，X与R7和Ru之一以及携带所述R7和Rn之一的苯环一起形成任选取代的喹啉基团。27.如权利要求1-24中任一项所述的药物组合物，其特征在于，R7、R8、R9、Ru)和R"中至少3个是氢，并且R7、R8、R9、R,o和Rn中最多2个独立选自Cl6院基、CL6烷氧基、苯基、羟基、乙酰基、硝基、三氟甲基和卤素。28.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述1,2,4-噻二唑衍生物选自4-苯基乙酰基-l-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪4-(4-氟苯基乙酰基),l-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯基乙酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯基乙酰基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯基乙酰基M-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[氯(苯基)乙酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-苯基丁酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪N-(3-氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺N-(2-甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(4-乙基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(2-乙基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基〗-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-苯基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺N-(4-乙氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(2-甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺N-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺N-(2-三氟甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺^(2-三氟甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺]^-(2,6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺>}-(2,4-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-1-羧酰胺N-(2,6-二氯苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(3-氰基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(2,4-二氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(2,6-二甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺N-l-萘基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺N-(2,4-二甲氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺N-(3,4-二氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-羧酰胺N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪-l-羧酰胺l-[4-叔丁基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-氟苯基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-氯苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[l-萘基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[2，5-二氯苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[2，4，6-三甲基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[2-萘基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[2,5-二氯苯基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[4-溴苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基节基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-3-甲基哌嗪l-[l-萘基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-3-甲基哌嗪l-[4-叔丁基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[l-萘基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[2,4,6-三甲基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[3-三氟苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯基磺酰基-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[4-乙酰胺基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪144_乙酰胺基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1-「4-甲基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌2-萘基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-叔丁基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌4-乙酰胺基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基3-三氟甲基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲4-氟苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-氟苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪4-氟苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基节基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基4-叔丁基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪3-三氟甲基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-甲基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-溴苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪2-萘基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪4-氯苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-叔丁基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪4-叔丁基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪哌嗪1-基哌嗪1-1l陽1-l國哌嗪l陽1-1-l隱1-1-1-1-l國1_[喹啉_8_磺酰基]_4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪b[4-硝基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪L[3-硝基-4-氯苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[4-硝基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1_[3_硝基_4-氯苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苄基磺酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苄基磺酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苯基丙-2-烯磺酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(苯基丙-2-烯磺酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(苯基丙-2-烯磺酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(丁基磺酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(辛基磺酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(丁基磺酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(乙基磺酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(异丙基磺酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪1-[(2￡)-3-苯基丙-2-烯酰基]-4-B103-2-甲基哌嗪l-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-苯基丙酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-苯基丙酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-苯基丙-2-烯基]-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-苯基丙-2-烯基]-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-[3-苯基丙-2-烯基]-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪4-戊基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲酰胺4-丁基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲酰胺4-己基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲酰胺t氯-N-口-[4-[3-(t氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲酰胺3,5-二氯-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉苯甲酰胺2-甲基-N"2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲酰胺3-氟-N-口-W-[3-(^氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲酰胺4-甲基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉苯甲酰胺4-氟-N-口-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基〗哌嗪-l-基]乙基〉苯甲酰胺4曙乙基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)苯甲酰胺N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基》苯甲酰胺3-氟-^{2-[4-[3-(4-氟苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-1-基]乙基}苯甲酰胺3-氟-N-(2-[4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉苯甲酰胺2-(4-氟苯基)-N-口-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉乙酰胺2-苯基-N-口-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉乙酰胺2-(4-氟苯基)-N-口-[4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基}乙酰胺N-苄基-N'-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉脲2-苯基-N-(2-[4-[3-(4曙氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基)丁酰胺3-苯基-N-(2-[4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪-l-基]乙基〉丙酰胺1_苄基_4_[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氟苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-丁基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2，4-噻二唑_5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-丁基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-己基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-氯苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲基苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯甲酰基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(l，l'-联苯基-4-基羰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基节基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪1_(2_萘甲酰基)_4_[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-戊基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-溴苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3,5-二氯苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-氯苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟节基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-溴苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪1-(3-甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-乙基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基节基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-溴苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基节基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲酰基)-4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲酰基)-4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基节基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l墨(3-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-苯甲酰基-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2,4-噻二哇-5-基]哌嗪l-(2-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-氟苯甲酰基)-4-[3-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-溴苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-乙基苯甲酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氯苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-氯苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯甲酰基-4-[3-(4-甲基节基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-溴苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-三氟甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-硝基-4-甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-苯甲酰基-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-氯苯甲酰基)-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-己基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(3-氟苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-苯甲酰基-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-丁基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-叔丁基苯甲酰基)-4-[3-(4-甲基苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(4-硝基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]-2-甲基哌嗪l-(2-甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-乙氧基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(2-氟苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪l-(3-三氟甲基苯基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪1_(4-氯苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]-1,4-二氮杂环庚烷l-(4-甲基苯甲酰基)-4-[3-(4-氟苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-l,4-二氮杂环庚烷1-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-4-[3-(4-氟苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-l,4-二氮杂环庚烷l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-氟-苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(2-氟-苄基)-1，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[2-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-乙氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟-苄基)-l，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-乙基苯基磺酰基]陽4-[3-(4-氟-苄基)陽1，2,4-噻二唑陽5-基]哌嗪；1-苯基磺酰基-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-苄基-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-(4-丙酰氧基)苯-磺酰基-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(2-甲基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(2-甲氧基-苄基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲基-4-氟-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲氧基-苄基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-溴苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲氧基-苄基-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基-哌嗪；和l-(4-羟基苯磺酰基)-4-[3-(4-氟-苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪。29.选自以下的1，2,4-噻二唑衍生物1-[3-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；i-[4-甲氧基苯基磺酰基卜4-[3-(3-甲氧基苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-氟-苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(2-氟-苄基)-1,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[2-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-乙氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟-苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-乙基苯基磺酰基]-4-[3-(4-氟-苄基)-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-苯基磺酰基-4-[3-(4-氟-苄基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-节基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-(4-丙酰氧基)苯-磺酰基-4-[3-(4-氟-苄基)-1，2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲基-节基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(2-甲基-节基-l，2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(2-甲氧基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲基-4-氟-苄基-l,2，4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(4-甲氧基-苄基-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；1-[4-溴苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲氧基-苄基-1,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪；l-[4-甲氧基苯基磺酰基]-4-[3-(3-甲氧基苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]-2-甲基-哌嗪；和l-(4-羟基苯磺酰基)-4-[3-(4-氟-苄基)-l,2,4-噻二唑-5-基]哌嗪。30.—种制备结构式(A)所示的1,2,4-噻二唑衍生物或其立体异构体或溶剂合物，或其药学上可接受的盐的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(A)式中结构式(A')所示的二价基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(A')包括任选单取代的或多取代的、饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环中具有至少两个氮原子和总共5-7个原子，并且式中-R6是独立选自氧代或CM垸基的取代基；-n选自0、1、2和3;-R!、R2、R3、R4和Rs各自独立选自氢、Cl4院基、CL4垸氧基、芳基、芳基氧基、芳基-CM垸氧基、杂芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素，或者选自R!、R2、R3、R4或R5的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有5-7个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个氧原子并任选被一个或多个卤素原子取代；-R7、R8、R9、Rio和Ru各自独立选自氢、Cwo垸基、Cw垸氧基、芳基、羟基、乙酰基、硝基、三氟甲基和卤素；或者选自R7、R8、R9、R10或Ru的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有5-7个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个独立选自氧、硫或氮的杂原子；所述Cl6院基、d-6垸氧基、芳基或稠环各自任选被一个或多个卤素原子取代；-1112和1113各自独立选自氢、CL6烷基、芳基-d-4烷基、芳基和含N杂环，或者1112和1113—起形成(:3.6环垸基或杂环基团；和-X是选自以下的连接部分单键；-C(K))-;-S(=0)r;在主链中包含1-6个原子的二价饱和或不饱和非环烃基团，主链中所述原子各自独立选自碳、氮和硫，主链中所述碳原子各自任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代氧代、硫代、CM烷基和卤素，前提是所述二价饱和或不饱和非环烃基团的主链中杂原子的数目是O、l或2;以及二价饱和或不饱和杂环基团，所述杂环基团中包含2-6个碳原子和l-3个独立选自氧、硫或氮的杂原子；或者X与117和R之一一起形成具有5-7个环成员并与携带所述R7和Rn之一的苯环稠环的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个独立选自氧、硫或氮的杂原子，所述饱和或不饱和环任何包含一个或多个独立选自Qv烷基或三氟甲基的取代基；所述方法包括以下步骤(a)使氨与具有结构式(I)的取代的苄腈化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(b)使具有结构式(II)的脒中间体与CC13SC1反应形成具有结构式(m)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R、R2、R3、R4结构式(II)的脒中间体R5、Ru和Ru如权利要求2所定义，以形成具有禾口(c)使具有结构式(III)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物与任选单取代的或多取代的、饱和或部分不饱和的杂环反应，在所述杂环中具有至少两个氮原子和总共5-7个原子。31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括使具有结构式(m)的3-取代的-5-氯-l，2，4-噻二唑衍生物与具有以下结构式的取代的杂环化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式中的二价基团如结构式(A')所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>和n、X、R6、R7、R8、R9、R1Q、Ru各自如权利要求2所定义。32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括首先使具有结构式(III)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物与具有结构式(A")的取代的杂环化合物反应式中n和&如权利要求1所定义，R，是氢或临时氨基保护基；然后使所得化合物与具有以下结构式的芳基衍生物反应式中R"R8、R9、R1Q、Rn如权利要求1所定义，X'是权利要求1所定义的X的活化衍生物，其在反应后得到X，如权利要求2所定义；或，33.如权利要求30所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括首先使具有结构式(III)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑衍生物与具有结构式(A'")的取代的杂环化合物反应式中n和R6如权利要求1所定义，R"是氨基垸基或含临时氨基保护基的氨基垸基；然后使所得化合物与具有结构式的芳基衍生物反应式中R7、R8、R9、R1()、Rn如权利要求l所定义，X"是权利要求l所定义的X的活化部分，其在与R"—起反应后得到如权利要求1所定义的X。34.—种具有结构式(II)的脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(II)R1式中R卜R2、R3、R4、R5、1112和1113各自如权利要求l所定义，前提是R,2和Ru不均是氢。35.—种具有结构式(III)的3-取代的-5-氯-l，2,4-噻二唑衍生物R4式中Ri、R2、R3、R4、R5、Ru和Rn如权利要求1所定义，前提是Ru和Rn不均是氢。36.具有结构式(I)的取代的苄腈化合物，或具有结构式(II)的脒或具有结构式(in)的3-取代的-5-氯-l,2,4-噻二唑在制备权利要求1所述的1,2,4-噻二唑衍生物中的应用式中R、R2、R3、R4、Ru和R。不均是氢。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>R5、1112和1113如权利要求1所定义，前提是37.如权利要求1-28中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还包含治疗用量的一种或多种选自神经保护剂或a-突触核蛋白沉积抑制剂的药物。38.—种预防或治疗a-突触核蛋白病的方法，该方法包括任选与一种或多种药学上可接受的载体组合并任选与治疗用量的一种或多种选自神经保护剂或a-突触核蛋白沉积抑制剂的药物组合施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的1,2，4-噻二唑衍生物。39.如权利要求38所述的预防或治疗方法，其特征在于，所述a-突触核蛋白病选自帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎縮症和阿尔茨海默病。40.如权利要求1-28中任一项所述的用于治疗a-突触核蛋白病的1，2，4-噻二唑衍生物。41.如权利要求40所述的1，2,4-噻二唑衍生物，其特征在于，所述a-突触核蛋白病选自帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、外伤性脑损伤、肌萎縮侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎缩症和阿尔茨海默病。全文摘要本发明提供用于治疗α-突触核蛋白病的特异性取代的1，2，4-噻二唑衍生物，所述α-突触核蛋白病例如帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎缩症和阿尔茨海默病。文档编号C07C257/14GK101378757SQ200780004583公开日2009年3月4日申请日期2007年2月7日优先权日2006年2月7日发明者E·戈姆,G·格利菲恩,H·R·杜哈梅尔,I·范德奥韦尔,K·M·E·库佩特,M·洛克斯,N·范达默,S·韦尔,T·范多伦,T·迪克吕申请人:瑞敏德股份有限公司