专利名称：一种取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物及其制备方法与应用的利记博彩app
技术领域：
本发明属于化工领域，具体地涉及一种取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物及其制备方法，以及该类化合物在作为农用杀菌剂及医用抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术：
针对明确的靶标，设计专一的抑制剂是当今农药、医药生物合理设计研究热点，对于开发具有原创性、自主知识产权的药物具有重要意义。
由于几丁质是真菌细胞壁和昆虫表皮特有的不可缺少的物质并发挥极其重要的作用，不存在于哺乳动物及植物中，因此，它是一个安全、高选择性的靶标，任何能干扰几丁质生物合成或沉积的物质都会对真菌和昆虫造成影响而对哺乳动物安全。近年来人们越来越认识到这一点并努力寻找和合成具有此类特性的药物。因而，抑制几丁质合成的物质成为农药及医药研发的热点，并先后有许多商品化品种问世。
目前的几丁质合成抑制剂主要包括两大类苯甲酰脲类及核苷肽类。苯甲酰脲类化合物是20世纪70年代Philips-Duphar公司在筛选除草剂时意外发现，此类化合物还有除虫脲(Insecticidal urea or thioureaderivatives US3933908)、灭幼脲(Synthesis and Laboratory Evaluationof 1-(2，6-Disubtituted benzoyl)-3-Phenylureas，a New Class ofInsecticides.I.1-(2，5-Dichlorobenzoyl)-3-phenylureas J.Agric.FoodChem.，1973，21(2)348-354)、氟幼脲(Quantitative Structure-ActivityStudies of Benzoylphenylurea Larvicides Pestic.Biochem.Physiol.，1989，33(2)144-157)、伏虫隆(Radiosynthesis of[benzoyl-3，4，5-3H]Diflubenzuron by a Route Applicable to OtherHigh-Potency Insect Growth Regulators J.Agric.FoodChem.，1988，36(1)178-180)以及2000年韩国Dongbu Hannong公司在布莱顿植保会议上介绍的DBI-3204(2000年英国布莱顿会议农药新品种与展望 新农药，2000，415-16)等，这类化合物多作为杀虫剂使用。
在此系列化合物脲桥的结构优化中，有脲桥杂环类和杂原子类，虽没有传统脲桥，但它们结构相似、作用机理相同，仍属于苯甲酰脲类化合物，如灭虫唑(QSAR and Molecular Shape Analyses of ThreeSeries of 1-(phenylcarbamoyl)-2-pyrazoline Insecticides J.Agric.FoodChem.，1994，42(2)374-380)、灭幼唑(The Effect of Selected UVAbsorber Compounds on the Photodegradation of pyrethroid InsecticidesApplied to Cotton Fabric Screens Pestic.Sci.，1990，28(4)345-355)、苯甲酰基胍类化合物及硫脲类化合物(昆虫生长和发育调节剂用作杀虫剂-几丁质生物合成抑制剂 农药译丛，1989，11(4)13-21；US5886221)。
此外，一些苯甲酰脲类化合物还具有杀菌活性和抗肿瘤活性(1-(4-氯苯甲酰基)-3-[5-(吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲的合成及杀菌活性 湖北民族学院学报，2006，24(1)71-74；Synthesis and antitumorevaluation of benzoylphenylurea analogs Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14(9)2213-2216)。
苯甲酰脲类化合物经历了几十年的发展，近年来已有发现表明某些昆虫对其产生了抗药性，如小菜蛾(小菜蛾对苯甲酰基脲类杀虫剂的抗性现状及治理对策 农药科学与管理，1998，68(4)16-18)，此外，它对甲壳纲类的节肢动物和某些益虫有毒杀作用(苯甲酰脲类几丁质合成抑制剂的研究进展 农药，2001，40(4)6-12)，也在一定程度上限制了它的广泛使用。因此，仍需要开发结构新颖的几丁质合成抑制剂。
核苷肽类化合物可用于防治真菌引起的病害，通过抑制几丁质合成酶来干扰真菌细胞壁的形成，其典型代表为多氧霉素D和尼克霉素Z。在此类化合物的结构修饰中一般保留核苷部分，对桥链或吡喃糖部分改变，如日本的Kikoh Obi等(Novel nikkomycin analoguesinhibitors of the fungal cell wall biosynthesis enzyme chitin synthaseBioorg.Med.Chem.Lett.，2000，10(13)1451-1454)、法国的Juan Xie等(J.Org.Chem.，2000，65979-984；Carbohydr.Res.，2001，334177-182)、法国的Jean-Bernard Behr等(Design，synthesis and biologicalevaluation of hetaryl-nucleoside derivatives as inhibitors of chitinsynthase Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，131713-1726)、美国的Nathaniel S.Finney研究小组(Chemical synthesis of UDP-4-O-methyl-GlcNAc.a potential chain terminator of chitin synthesis Carbohydr.Res.，2004，3391531-1536)均在此方面做了大量工作，所得的化合物对几丁质合成酶具有一定抑制效果，但迄今为止，由于化学性质的原因导致活体活性较差，因而这类化合物仍没有在农业上广泛应用。
本申请的发明人于1997及1998年在苯甲酰脲类化合物中引入呋喃环，合成了单酰脲及双酰脲类化合物，并且显示一定的杀虫及昆虫生长调节活性的作用(The synthesis and larvicidal activity ofN-aroyl-N′-(5-aryl-2-furoyl)ureas Pestic.Sci.，1998，52(3)282-286；一类新型酰基脲化合物的设计、合成及生物活性 高等学校化学学报，1997，18(3)395-398)。
与上述的几类化合物结构不同，本发明的发明人针对脲桥修饰而设计了苯甲酰胺基甲酸酯类化合物，其结构尚未见文献报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物，该化合物具有较好的农用杀菌效果，且对不同种类的人体肿瘤细胞具有明显的抑制活性。
本发明的另一目的是提供一种取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的制备方法，该方法操作简单，易于控制。
本发明的再一目的是提供一种取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物在作为农用杀菌剂及医用抗肿瘤药物方面的应用。
为了实现本发明目的，本发明的一种结构新颖的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物，为含五元杂环呋喃的化合物，其结构式为
其中，A为单或多取代的芳香环；R1、R2为氢或卤素。
所述芳香环为苯环。
所述卤素优选的为氟、氯或溴。
本发明取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的制备方法，包括如下步骤 由
(II)的化合物与
(III)的化合物在无水有机溶剂中发生亲核加成反应得到，其中，A为单或多取代的芳香环；R1、R2为氢或卤素。
反应方程式如下
其中，A为单或多取代的芳香环；R1、R2是氢或卤素。
式(II)化合物可按文献Chem.Zvesti.，1984，38(4)507-513及Chem.Zvesti.，1972，26551-556介绍的方法进行制备。反应方程式如下
其中，A为单或多取代的芳香环；R1为氢或卤素。
式(III)化合物可按J.Org.Chem.，1962，273742-3743的方法制备，反应方程式如下
其中，R2为氢或卤素。
本发明取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的制备方法中，所述的有机溶剂包括脂肪族、脂环族或芳族的烃或其卤代产物、醚类、酮类、酰胺类、腈类、亚砜类、酯类或醇类中的一种或它们的混合物。
所述脂肪族、脂环族或芳族的烃或其卤代产物为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷等；所述醚类为乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚等；所述酮类为丙酮、丁酮或甲基异丁酮等；所述腈类为乙腈、丙腈或丁腈等；所述酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等；所述酯类为乙酸甲酯或乙酸乙酯等；所述亚砜类为二氯亚砜或二甲基亚砜；所述醇类为甲醇、乙醇、正-或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚等。
所述有机溶剂优选为甲苯、丙酮、四氢呋喃、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醇或二氯亚砜中的一种或它们的混合物。
本发明的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的制备反应温度在10～50℃进行，优选在室温下进行，操作简单，易于控制。
本发明的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的纯化方法比较简单。反应结束后，将其中固体滤出后采取重结晶或常规的柱层析的方法分离即可。
本发明的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物在制备农用杀菌剂的应用。比如，用于番茄灰霉病、黄瓜黑星病、黄瓜枯萎病、黄瓜黑斑病、辣椒疫病或水稻纹枯病等的预防和治疗。
本发明的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物在制备医用抗肿瘤药物方面的应用。
以本发明的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物作为活性成分，加入本领域熟知的辅剂按照农药领域常规方法制成不同的农用杀菌剂型，比如乳油、液剂、水剂、浓乳剂、微乳剂、可湿性粉剂、水悬浮剂、油悬浮剂、水分散颗粒剂、可溶性粉剂或粒剂。
同时，以本发明的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物作为活性成分，加入本领域熟知的辅剂按照医药领域常规方法制成不同的制剂，比如片剂、胶囊、软胶囊、散剂、颗粒剂、细粒剂、液剂、丸剂、乳剂或悬浊剂等口服制剂，亦可为冻干粉、栓剂、软膏、硬膏、贴剂、喷雾剂或滴眼剂等非口服制剂。这些制剂都可采用本领域技术人员熟知常用的制备方法而获得。
通过实验验证，本发明化合物对苯甲酰脲类化合物进行结构改造，引入新的桥键，该合成方法切实可行并且化合物具有较好的农用杀菌效果，其中部分化合物的活性优于对照药剂；部分化合物对不同种类的人体肿瘤细胞有明显的抑制活性。
本发明化合物具有高选择性、对环境及哺乳动物安全的优点，既能高效得防治病害，还有利于环境保护。
具体实施例方式 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 化合物2-氯苯甲酰胺基甲酸-(5-对氟苯基-2-呋喃)-甲酯(化合物LY-21)的制备 在25mL的三口反应瓶中，加入1.5g 5-对氟苯基-2-呋喃甲醇，15mL无水苯，搅拌。向其中加入1.54g 2-氯苯甲酰异氰酸酯，于室温下反应0.5h，TLC监测。反应完毕后，将其中固体滤出，以石油醚∶乙酸乙酯为3∶1重结晶，得白色固体，收率83.6％。
以上述方法可以制备本发明的其余化合物，它们的理化性质和1HNMR数据见表1。
表1本发明的化合物的理化性质及1HNMR数据
实验例1、本发明化合物的农用杀菌活性 将实施例1所得26个化合物进行防治蔬菜主要病害的活体微量筛选试验，分别针对番茄灰霉病、黄瓜黑星病、黄瓜枯萎病、黄瓜黑斑病、辣椒疫病、水稻纹枯病。样品及对照均用丙酮配制成500mg/L的试验浓度，对照药剂分别选用75％百菌清WP、40％福星EC、40％嘧霉胺SC、70％甲基托布津WP、50％烯酰吗啉WP、3％井冈霉素水剂。所有处理设3次重复，每次重复10株苗，温室内随机排列。
于晴天上午将供试药剂及对照药剂分别按试验浓度配好，黄瓜黑星病菌、黄瓜褐斑病菌的接种方式采用孢子悬浮液喷雾接种法，番茄灰霉病菌、水稻纹枯病菌的接种方式采用菌苔叶面接种法，黄瓜枯萎病病菌采用胚根接种法，辣椒疫病菌采用灌根接种方法。首先施药，防治番茄灰霉病菌、水稻纹枯病、黄瓜黑星病、黄瓜褐斑病采用喷雾施药方式，待药剂风干后接种病原菌，黄瓜枯萎病、辣椒疫病采用灌根施药方式，接种后保湿培养。待发病后计算防治效果
本发明化合物对蔬菜主要病害的防治筛选结果见表2。
表2本发明化合物对蔬菜主要病害防治谱筛选结果 注对照药剂a.40％福星EC；b.75％百菌清WP；c.70％甲基托布津WP；d.50％烯酰吗啉WP；e.40％嘧霉胺SC；f.3％井冈霉素水剂。
表2数据表明，LY-14，LY-19，LY-21，LY-22对黄瓜黑星病的防效超过60％，具有较好的防治效果，但低于对照药剂40％福星EC500mg/L(84.00％)。
LY-19对黄瓜褐斑病防效明显，为73.74％，高于对照药剂75％百菌清WP(41.93％)。
LY-08对黄瓜枯萎病有一定的防效(46.67％)，与对照药剂70％甲基托布津WP(43.33％)相当。
供试化合物对辣椒疫病无效，大多数结果的防效均为负值，而此时对照药剂50％烯酰吗啉WP的防效为97.86％。
LY-03、LY-04、LY-21对番茄灰霉病有较好的防治效果，分别为63.32％、82.74％、72.02％，对照药剂40％嘧霉胺SC的防效为74.38％，LY-04的防效高于该对照药剂，LY-21的防效与该对照药剂相当。
仅LY-16对水稻纹枯病有较好的防治效果，防效为60.87％，与对照药剂3％井冈霉素水剂防效(60.06％)相当。
本发明26个化合物防治黄瓜、番茄病害后对黄瓜、番茄植株安全，与空白对照相比无药害情况出现。
实验例2、本发明化合物的医用抗肿瘤活性 将实施例1所得26个化合物进行体外抗肿瘤活性筛选试验，分别针对HL-60人白血病、BGC-823人胃癌、Bel-7402人肝癌及KB人鼻咽癌。样品均用DMSO配制成10μM试验浓度，采用标准方法，其中HL-60人白血病采用MTT法，BGC-823人胃癌、Bel-7402人肝癌及KB人鼻咽癌采用SRB法。
本发明化合物对人体肿瘤细胞的抑制结果见表3。
表3本发明化合物体外抗肿瘤活性筛选结果 结论本发明的上述26个化合物中，LY-08、LY-14、LY-15、LY-17、LY-18、LY-24及LY-26对HL-60人白血病有一定的抑制效果；LY-13、LY-20、LY-22、LY-23、LY-24对BGC-823人胃癌有一定的抑制效果，LY-08及LY-26具有较好的抑制效果；LY-05、LY-24对Bel-7402人肝癌有一定的抑制效果，LY-08及LY-26的抑制效果较好；LY-08、LY-26对KB人鼻咽癌有较好的抑制效果。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种具有结构式(I)所示结构的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物
其中，A为单或多取代的芳香环；R1、R2为氢或卤素。
2.根据权利要求1所述的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物，其特征在于，A为单或多取代的苯环。
3.根据权利要求1或2所述的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物，其特征在于，所述卤素为氟、氯或溴。
4.一种制备权利要求1-3任意一项所述的取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤
由
(II)的化合物与
(III)的化合物在无水有机溶剂中发生亲核加成反应得到，其中，A为单或多取代的芳香环；R1、R2为氢或卤素。
5.根据权利要求4所述取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的方法，其特征在于，反应在10～50℃进行，优选在室温下进行。
6.根据权利要求4或5所述取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的方法，其特征在于，所述的有机溶剂包括脂肪族、脂环族或芳族的烃或其卤代产物、醚类、酮类、酰胺类、腈类、亚砜类、酯类或醇类中的一种或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的方法，其特征在于，所述脂肪族、脂环族或芳族的烃或其卤代产物为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷；所述醚类为乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；所述酮类为丙酮、丁酮或甲基异丁酮；所述腈类为乙腈、丙腈或丁腈；所述酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；所述酯类为乙酸甲酯或乙酸乙酯；所述亚砜类为二氯亚砜或二甲基亚砜；所述醇类为甲醇、乙醇、正-或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚。
8.根据权利要求6或7所述取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物的方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醇或二氯亚砜中的一种或它们的混合物。
9.权利要求1-3任意一项所述取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物在制备农用杀菌剂的应用。
10.权利要求1-3任意一项所述取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物在制备医用抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种下式(I)所示取代苯甲酰胺基甲酸甲酯类化合物其中，A为单或多取代的芳香环，R1、R2为氢或卤素。本发明还提供了该化合物的制备方法和应用。本发明的化合物具有较好的农用杀菌效果；此外，本发明的化合物对不同种类的肿瘤细胞有明显的抑制活性，可在农业及医药中得到应用。
文档编号C07D307/00GK101182315SQ200710303669
公开日2008年5月21日 申请日期2007年12月20日 优先权日2007年12月20日
发明者杨新玲, 映 李, 云 凌, 崔紫宁, 君 胡, 苗宏建, 陈馥衡 申请人:中国农业大学