专利名称：沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，属于 化学制药领域。
背景技术：
高血压是最常见的一类心脑血管疾病。近年来，随着国内人民生活水平的 日益提高，心血管疾病己逐渐发展成为严重威胁人们生命的隐形杀手，因此， 国内沙坦类药物的需求也持续升温。目前中国抗高血压药物市场上，沙坦类药 物是一类血管紧张素II受体拮抗剂，与普利类血管紧张素I受体拮抗剂、地平 钙离子拮抗剂相比，具有降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、患者依从 性好等优点，目前已经成为国外治疗高血压药物的一线首选药物。
替米沙坦是一种高选择性的血管紧张素II l型受体(ATI)拮抗剂，已经被 批准用于治疗高血压，可以单独使用，也可以与其他降压药组成复方制剂使用。 因为替米沙坦的半衰期很长，使得在24小时的用药间歇期间，药物都能有效地 降低血压。大量的设计完善的临床实验和临床实践表明，无论是单独使用还是 与其他的药物合用，替米沙坦都能提供长时间的降压作用，并在各类高血压患 者中具有良好的耐受性，包括老年患者，肾功能不全的患者。由于替米沙坦在 用药间期降压效果持续存在，患者的耐受性良好，所以替米沙坦可以作为原发 性高血压患者一线治疗药物。
目前文献报道制备该中间体的方法如下
其方法有如下缺点
(1) 在溴化过程中，溴化深度难以控制，有较多二溴产物生成；
(2) 由于生成物中有未反应的原料，二溴副产物，要经过多次重结晶提纯 产物，但是三者极性较近，所以提纯困难，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方 法，该制备方法可以解决上述制备方法所带来的技术缺陷问题。
本发明的技术解决方案包括以下步骤酯化反应一水解反应一酯化反应一 溴化反应，其合成路线为
本发明的酯化反应(1)所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，溶剂为非质子极性
本发明所述的碱金属羧酸盐为甲酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苯甲酸钠、甲酸
钾或醋酸钾，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚或二甘醇 二甲醚。
本发明水解反应(2)所用碱为金属氢氧化物或碳酸化合物，溶剂为水、醇 类、或者醇和水的混合液。
本发明所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，所述的碳 酸化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙，所述的醇类为乙醇、丙醇、 丁醇、乙二醇或甘油。
本发明的酯化反应(3)所用的催化剂为硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、 对甲苯磺酸或固体酸；此反应是平衡过程，反应可以通过连续分水以完成反应， 共沸除水所用带水剂有烷烃的甲苯、苯、二甲苯、环己烷；卤代烃的氯苯、 二氯苯、氟苯、溴苯；醇类的叔丁醇；反应也可以用除水剂除水，除水剂有-有机酸酐、分子筛、硅胶、氧化铝、五氧化二磷、氧化钙、硫酸镁、硫酸钠、 硫酸钙、氯化钙、硝酸镁。
本发明的溴化反应(4)所用的溴化剂有三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴 酸，溶剂常用卤代烃的氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳或二氯乙垸。
本发明所述的溴化剂可以为溴化钠与浓磷酸的混合物或者磷与溴素的混合物。
本发明具有以下有益效果
(1) 每步都为常规单元反应，反应简便，收率高；
(2) 溴化反应过程中，不会存在溴化深度问题，生成物杂质较少，提纯容易。
具体实施例方式
酯化反应(1 ):化合物(II)的制备
化合物(I)在非质子极性溶剂溶液体系下与羧酸盐生成化合物(11)。酯 化所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，如甲酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苯甲酸钠、甲
酸钾，醋酸钾。溶剂为非质子极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇
二甲醚、二甘醇二甲醚。
水解反应(2):化合物(III)的制备
化合物(II)在碱性条件下水解得到化合物化合物(III)。所用碱为金属 氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙；金属碳酸化合物，如碳酸钾、 碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙。溶剂为水；醇类，如乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇、 甘油；醇和水的混合液，其中醇和水的混合液较佳。
酯化反应(3 ):化合物(IV)的制备
化合物(III)与叔丁醇在酸性条件下除水酯化得到化合物(IV)。所用催 化剂有硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、对甲苯磺酸、固体酸。此反应是平衡过 程，反应可以通过连续分水以完成反应，共沸除水所用带水剂有烷烃，如甲 苯、苯、二甲苯、环己烷；卤代烃，如氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯；醇类，如
叔丁醇。反应也可以用除水剂除水，除水剂有有机酸酐；硅铝酸盐，如分子 筛、硅胶、氧化铝；无机氧化物，如五氧化二磷、氧化转；硫酸盐，如硫酸镁、 硫酸钠、硫酸转；氯化钙、硝酸镁。
溴化反应(4):化合物(V)的制备
化合物(IV)在溴化剂存在下得到产物化合物(V)。所用溴化剂有三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸、溴化钠与浓磷酸的混合物或者磷与溴素的混合 物。溶剂常用卤代烃，如氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯、二氯甲烷、氯仿、四氯
化碳、二氯乙烷o
实施例1
酯化反应(1): 2，-氰基-联苯-4-乙酸苄酯(II)的制备
在50gN，N-二甲基甲酰胺中加入2'-氰基-4-溴甲基联苯13.6g (0.05mol)， 醋酸钠4. 9 g (0. 06mol)，升温至80。C反应。反应毕，真空减压蒸掉N， N-二甲基 甲酰胺，所得固体直接进行下步反应。
水解反应(2): 4'-羟甲基-联苯-2-甲酸(III)的制备
在上述固体中加入氢氧化钠6g(0. 15mol)，水3g，乙二醇50g，升温至100 120°C，反应过程有氨气放出，无气体放出后，停止反应。蒸掉乙二醇，加入50ml 水使固体溶解，用盐酸调节Ph二5 7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘 干得到4'-羟甲基_联苯-2-甲酸。
酯化反应(3): 4'-羟甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(IV)的制备
在叔丁醇50ml中加入4'-羟甲基-联苯-2-甲酸11.4g(0.05mo1)，浓硫酸 0.2g，硫酸镁5g，于60。C搅拌反应。反应毕，蒸掉溶剂，加入水20ml和二氯甲 烷40ml，分出二氯甲烷层，干燥，直接进行下一步溴化反应。
溴化反应(4): 4' _溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(V)的制备
在上述二氯甲烷溶液中加入溴代丁二酰亚胺8.8g(0.05mo1)，三苯基磷 13.1g(0.05mo1),升温回流反应。反应毕，蒸掉二氯甲垸，固体用甲苯-正己烷 重结晶得到白色固体4'-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯。
实施例2
酯化反应(1): 2， _氰基-联苯-4-乙酸苄酯(II)的制备
在50g乙腈中加入2，-氰基-4-溴甲基联苯13.6g (0.05mol)，醋酸钠 4.9(0.06mol)，升温回流反应。反应毕，真空减压蒸掉乙腈，所得固体直接进 行下步反应。
水解反应(2): 4'-羟甲基-联苯-2-甲酸(III)的制备
在上述固体中加入氢氧化钠6g(0. 15mol)，水5g，甘油50g，升温至100 120 °C，反应过程有氨气放出，无气体放出后，停止反应。蒸掉甘油，加入50ml水 使固体溶解，用盐酸调节Ph:5 7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干 得到4'-羟甲基-联苯-2-甲酸。
酯化反应(3): 4' _羟甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(IV)的制备<formula>formula see original document page 10</formula>将4'-羟甲基-联苯-2-甲酸11.4g(0.05mo1)，叔丁醇10ml，环己烷50ml， 浓硫酸0.2g，加热回流分水。反应毕，蒸掉溶剂，加入水20ml和二氯甲垸40ml， 分出二氯甲烷层，干燥，直接进行下一步溴化反应。
溴化反应(4): 4'-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(V)的制备<formula>formula see original document page 10</formula>
在上述一氯甲烷溶液中加入三乙胺0. lg，降温0 5。C，滴加三溴化磷 16.2g(0.06mo1)，滴毕，保温30min，然后冋流lh。反应毕，降至室温，加入 20ml冰水，收集二氯甲烷相，蒸掉溶剂，固体用甲苯-正己烷重结晶得到白色 固体4'-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯。
实施例3:
酯化反应(1): 2，-氰基-联苯-4-乙酸苄酯(II)的制备<formula>formula see original document page 10</formula>
在50gN，N-二甲基甲酰胺中加入2'-氰基-4-溴甲基联苯13.6g (0.05mol)， 醋酸钠6.6(0.08mo1)，升温至8(TC反应。反应毕，真空减压蒸掉N， N-二甲基甲
酰胺，所得固体直接进行下步反应。
水解反应(2): 4'-羟甲基-联苯-2-甲酸(III)的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
在上述固体中加入碳酸钠10.6g(0. lmol)，水3g，乙二醇50g，升温至100 120°C，反应过程有氨气放出，无气体放出后，停止反应。蒸掉乙二醇，加入50ml 水使固体溶解，用盐酸调节Ph二5 7，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘 干得到4'-羟甲基-联苯_2-甲酸。
酯化反应(3): 4'-羟甲基_联苯-2-羧酸叔丁酯(IV)的制备
在叔丁醇50ml中加入4'-羟甲基-联苯-2-甲酸11.4g(0.05mol)，对甲苯磺 酸0.2g，硫酸镁5g，于6(TC搅拌反应。反应毕，蒸掉溶剂，加入水20ml和二氯 甲烷40ml，分出二氯甲垸层，干燥直接进行下一步溴化反应。
溴化反应(4): 4'-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯(V)的制备
在上述二氯甲垸溶液中加入红磷1.9g(0.06mo1)，降温0 5。C，滴加溴素 14.4g(0.09mo1)，滴毕，升温回流2h。反应毕，降至室温，加入20ml冰水， 收集二氯甲烷相，蒸掉溶剂，固体用甲苯-正己烷重结晶得到白色固体4'-溴 甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯。
本发明不限于这些公开的实施例，本发明将覆盖技术方案所描述的范围， 以及权利要求范围的各种变型和等效变化，在不偏离本发明的技术解决方案的 前提下，对本发明所作的本领域技术人员容易实现的任何修改或改进均属于本 发明所要求保护的范围。
权利要求
1、一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤酯化反应→水解反应→酯化反应→溴化反应，其合成路线为id="icf0001" file="S2007101909416C00011.gif" wi="147" he="57" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法， 其特征在于酯化反应(1)所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，溶剂为非质子极 性溶剂。
3、 根据权利要求2所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法， 其特征在于所述的碱金属羧酸盐为甲酸钠、醋酸钠、丙酸钠、苯甲酸钠、甲酸钾或醋酸钾，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚。
4、 根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法， 其特征在于水解反应(2)所用碱为金属氢氧化物或碳酸化合物，溶剂为水、 醇类、或者醇和水的混合液。
5、 根据权利要求4所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法， 其特征在于所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，所述的 碳酸化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙，所述的醇类为乙醇、丙 醇、丁醇、乙二醇或甘油。
6、 根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于酯化反应(3)所用的催化剂为硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、 对甲苯磺酸或固体酸；此反应是平衡过程，反应可以通过连续分水以完成反 应，共沸除水所用带水剂有烷烃的甲苯、苯、二甲苯、环己烷；卤代烃的 氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯；醇类的叔丁醇；反应也可以用除水剂除水，除 水剂有有机酸酐、分子筛、硅胶、氧化铝、五氧化二磷、氧化钙、硫酸镁、 硫酸钠、硫酸钙、氯化钙、硝酸镁。
7、 根据权利要求1所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，其特征在于溴化反应(4)所用的溴化剂有三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸，溶剂常用卤代烃的氯苯、二氯苯、氟苯、溴苯、二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳或二氯乙垸。
8、 根据权利要求7所述的沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法， 其特征在于所述的溴化剂可以为溴化钠与浓磷酸的混合物或者磷与溴素的 混合物。
全文摘要
本发明属药物合成，具体涉及一种沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤酯化反应→水解反应→酯化反应→溴化反应，酯化反应所用的酯化剂为碱金属羧酸盐，溶剂为非质子极性溶剂，水解反应所用碱为金属氢氧化物或碳酸化合物，溶剂为水、醇类、或者醇和水的混合液，酯化反应所用的催化剂为硫酸、无水氯化氢、三氟化硼、对甲苯磺酸或固体酸，溴化反应所用的溴化剂有三溴化磷、溴代丁二酰亚胺、氢溴酸。本发明方法每步都为常规单元反应，反应简便，收率高；溴化反应过程中，不会存在溴化深度问题，生成物杂质较少，提纯容易。
文档编号C07C69/767GK101172953SQ20071019094
公开日2008年5月7日 申请日期2007年12月4日 优先权日2007年12月4日
发明者林雁飞, 王俊华 申请人:王俊华