专利名称：1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的制备方法
技术领域：
本发明公开了一种1，3-二苄基-5-甲酰基-4-垸氧羰基-咪唑啉-2-酮的制备方法。
背景技术：
在合成生物素的过程中，会产生副产物1,3-二苄基-5-羟甲基-4-垸氧羰基-咪唑啉-2-酮。如果将混旋物1,3-二苄基-5-羟甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化 成1，3-二苄基-5-甲酰基-4-垸氧羰基-咪唑啉-2-酮，该产物可以拆分为生物素的 手性中间体，或进一步氧化成1，3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮，而1,3-二苄基-4,5-顺-双羧基-2-咪唑啉酮是合成生物素的起始原料，从而实现副产物 的循环利用，是绿色环保清洁化生产的关键步骤。我们通过筛选研究发现， 常用的氧化剂如高锰酸盐类，铬酸类氧化，双氧水，氯的含氧酸及其盐类等 难以将醇氧化成醛，要么不反应，发生发应的得不到目标产物，只是复杂的 杂质副产物。采用斯文(Swem)氧化反应能成功的将生物素副产物中间体的 醇(2)氧化为相应醛(1)，反应路线如下但上述方法采用DMSO/光气，DMSO/草酰氯或DMSO/醋酐，其虽可得 到高收率的氧化产物，然而由于光气的剧毒性，草酰氯价格昂贵及对人会导 致结石等病变，DMSO/醋酐反应收率很低等缺点使其应用受到限制，并且该 反应一般要在-60 -78"C深冷条件下反应，反应条件苛刻，无法实现大规模工 业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 将醇氧化为相应醛的制备方法，反应条件易控、收率高、环保，以实现大规 模工业化生产。
为此，本发明采用如下的技术方案1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪 唑啉-2-酮的制备方法，其在溶剂存在下，用碳酸双(三氯甲酯)和二甲基亚 砜，将混旋物1，3-二苄基-5-羟甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基 -5-甲酰基-4-垸氧羰基-咪唑啉-2-酮。本发明采用碳酸双(三氯甲酯)(三光气， BTC)作为二甲基亚砜(DMSO)的活化剂，能成功的高收率的将混旋物1，3-二苄基-5-羟甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧 羰基-咪唑啉-2-酮，而不影响分子结构中易被氧化的苄基、咪唑环。
所述的1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的制备方法，氧化时 的反应温度为-l(TC -2(TC，.反应条件易控；氧化反应在无水干燥的氮气正压 保护下进行；所述的溶剂为CH2Cl2或CHCV溶液；氧化反应时加入了缚酸剂 三乙胺；氧化反应后升温至室温，加水分层并用重量百分比浓度为6 17.5。X 的盐酸水溶液调PH值至4-6，有机相回收溶剂后加入甲苯析出白色固体，即 为目标产物。
本发明具有以下有效效果实现了副产物的循环利用，反应在-l(TC -201:下进行，条件要求低，易控；收率高、环保，能实现大规模工业化生产。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施例方式
实施例1-3为本发明所述的制备方法。 实施例1
250ml三口烧瓶，氮气保护，加入DMS08ml， CH2Cl220ml，冷却至-20。C 后，缓慢滴加BTC6g和CH2Cl230ml配成的溶液，滴毕，搅拌0.5h，再慢慢 滴加1,3-二苄基-5-羟甲基-4-甲氧羰基-咪唑啉-2-酮(甲醇酯交换物)15g和 CH2Cl240ml配成的溶液，滴毕，搅拌lh，再慢慢滴加三乙胺20ml和CH2Cl220ml配成的溶液，滴毕继续在-2(TC搅拌lh。撤去冷冻，自然升温至室温后，加入 水75ml，并用17.5。/。的HC1调PH二5左右，分层，饱和碳酸氢钠水溶液20ml 洗涤CH2C12萃取层，再用水20ml洗2次，用饱和氯化钠水溶液20ml洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤，回收干CH2Cl2，加入甲苯10ml静止过夜，析出白 色固体，过滤真空5(TC烘干，得目标氧化产物l,3-二苄基-5-甲酰基-4-甲氧羰 基_咪唑啉_2-酮14.1g，收率94.5%。
实施例2
250ml三口烧瓶，氮气保护，加入DMSO10ml， CHC13 20ml，冷却至-15。C 后，滴加BTC9g和CHCl320ml配成的溶液，滴毕，搅拌0.5h，再滴加1，3-二 苄基-5-羟甲基-4-乙氧羰基-咪唑啉-2-酮(乙醇酯交换物)15g和CHCl340ml 配成的溶液，滴毕，搅拌lh，再滴加三乙胺25ml和CHCl320ml配成的溶液， 滴毕，搅拌lh。升温至室温后，加入水75ml，并用6%的HC1调PH=4左右， 分层，有机层用水30ml洗涤2次，回收CHCl3，加入甲苯15ml，搅拌析出固 体，过滤真空5(TC烘干，得目标氧化产物1，3-二苄基-5-甲酰基-4-乙氧羰基-咪唑啉-2-酮13.1g，收率87.8%。
实施例3
250ml三口烧瓶，氮气保护，加入DMS07ml， CH2Cl220ml，冷却至-10。C 后，慢慢滴加BTC5.1 g和CH2Cl220ml配成的溶液，滴毕，搅拌0.5h，滴加1，3-二苄基-5-羟甲基-4-异丙基氧羰基-咪唑啉-2-酮(异丙醇酯交换物)15g和 CH2Cl240ml配成的溶液，滴毕，搅拌lh，再慢滴加三乙胺20ml和CH2Cl220ml 配成的溶液，滴毕，搅拌lh。升温至室温后，加入水75ml，并用10。/。的HC1 调PH二4.5，分层，有机层用水洗2次，回收CH2Cl2，加入甲苯12ml，搅拌 析出固体，过滤真空5(TC烘干，得目标氧化产物l，3-二苄基-5-甲酰基-4-异丙 基氧羰基-咪唑啉-2-酮12.7g，收率85.1%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已。凡是依据本发明的技术实质 对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护 范围内。
对比实施例(现有技术)
250ml三口烧瓶，氮气保护，加入DMSO10ml， CH2C12 30ml，用液氮冷 却乙醇介质至-9(TC后，测内温在-78T:以下，慢慢滴加草酰氯12 g和 CH2Cl240ml配成的溶液，滴毕搅拌0.5h，滴加1,3-二苄基-5-羟甲基-4-甲氧 羰基-咪唑啉-2-酮(甲醇酯交换物)15g和CH2Cl280ml配成的溶液，滴毕，继 续补加液氮保温在-60。C -78。C搅拌lh，再慢滴加1三乙胺20m和CH2Cl220ml 配成的溶液，注意控制反应放热，使温度不得超过-6(TC，滴毕搅拌lh。移去 冷冻乙醇，升温至室温后，加入水100ml，并用8。/。的HC1调PH二4.5，分层， 有机层用水洗2次，回收CH2Cl2，加入甲苯15ml，搅拌析出固体，过滤真空 5(TC烘干，得目标氧化产物1,3-二苄基-5-甲酰基-4-甲丙基氧羰基-咪唑啉-2-酮12.0g，收率80.4%。
权利要求
1、1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的制备方法，其在溶剂存在下，用碳酸双(三氯甲酯)和二甲基亚砜，将混旋物1，3-二苄基-5-羟甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮。
2、 根据权利要求1所述的1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮 的制备方法，其特征在于氧化时的反应温度为-l(TC -2(TC。
3、 根据权利要求1或2所述的1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的制备方法，其特征在于氧化反应在干燥的氮气正压保护下进行。
4、 根据权利要求1或2所述的1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的制备方法，其特征在于所述的溶剂为CH2Cl2或CHCl3溶液。
5、 根据权利要求1所述的1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮 的制备方法，其特征在于氧化反应时加入了缚酸剂三乙胺。
6、 根据权利要求1所述的1,3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮 的制备方法，其特征在于氧化反应后升温至室温，加水分层并用重量百分比 浓度为6 17.5%的盐酸水溶液调PH值至4-6，有机相回收溶剂后加入甲苯析 出白色固体，即为目标产物。
全文摘要
本发明公开了一种1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮的制备方法。现有方法中使用的活化剂存在诸多缺点，使其应用受到限制且要在-60～-78℃下反应，条件苛刻。本发明在溶剂存在下，用碳酸双(三氯甲酯)和二甲基亚砜，将1，3-二苄基-5-羟甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮。本发明采用碳酸双(三氯甲酯)作为二甲基亚砜的活化剂，能成功的高收率的将混旋物1，3-二苄基-5-羟甲基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮氧化成1，3-二苄基-5-甲酰基-4-烷氧羰基-咪唑啉-2-酮，条件要求低，而不影响分子结构中易被氧化的苄基、咪唑环。
文档编号C07D233/34GK101417978SQ200710156380
公开日2009年4月29日 申请日期2007年10月24日 优先权日2007年10月24日
发明者沈大冬, 勇 王, 胡建香, 陈建辉 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂