非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法

专利名称：非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法
专利说明非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法 技术领域：
本发明属于非甾体抗炎药物的生产工艺，特别是一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法。
背景技术：
噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，又名异噻酮布洛芬、苯噻丙酸，化学名为5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸，是由法国罗赛尔-优克福(Roussol-Uclaf)中央研究所开发的丙酸类酰基噻吩基乙酸衍生物非甾体抗炎镇痛药，1984年日本Roussol以Surgam的商品名取得销售许可。该产品为非甾体抗炎镇痛药，具有解热、镇痛和抗炎作用，能减轻肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节运动的药理作用，现已在多国上市。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质而起作用，它比双氯灭痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其镇痛抗炎作用强于布洛芬，不良反应少，整体的耐受性良好，尤其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性的试验一致表明，该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动，临床主治急性风湿性关节炎，关节僵硬，运动器官炎症或非炎症性疼痛，术后疼痛以及扭伤和其他软组织病变。
已有的噻洛芬酸合成路线，根据文献报导，主要有以下几种 方法1
其缺点是该方法使用氯甲酰基甲酸乙酯为起始原料，不易制取且成本较高，两步采用大过量的无水氯化铝，反应操作条件苛刻，环境污染严重，采用碘甲烷为原料的格氏方法，原料成本高，条件苛刻，需严格防爆装置，总收率低14.3％。
方法2
其缺点是该方法使用5-苯甲酰基-2-噻吩甲醛为起始原料，原料不易得到或制取，且成本较高，反应步骤多，工艺路线长，总收率低于10％，不适于工业化生产。
另外还有一种
该方法的缺点是使用磷酸和五氧化二磷为反应试剂，水解后产生大量稀磷酸及含磷废水，环境污染问题严重，且使用大量的碘，原料成本较高，总收率为30％，还是偏低，工业化生产具有相当困难。

发明内容
本发明的目的旨在为克服现有技术的不足，而提供一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，该合成方法用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，采用过渡金属催化和超声催化的方法，避免了污染和操作中毒的问题。
本发明为解决上述问题所采用的方案是设计一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法。它以噻吩为起始原料，包括以下三步反应 (1)噻吩(II)在有机溶剂中与苯甲酰氯在路易斯酸作用下反应得到2-噻吩苯甲酮(III)；物质的摩尔为噻吩(II)∶苯甲酰氯∶路易斯酸等于1∶1～1.5∶1～2摩尔； (2)2-噻吩苯甲酮(III)在有机溶剂中与甲基丙二酸二乙酯在无水NaOAc和过渡金属盐及过渡金属配合物的存在下，在功率超声的辐射下，在一定的温度下反应得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)； (3)5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)在碱性溶液中反应生成羧酸盐(V)，后者经酸化和脱羧处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)(VI)。
本发明与已有的合成方法相比，线路短、收率高，以噻吩计算达71％。本发明用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，采用过渡金属催化和超声催化的方法，避免了严重的污染问题和生产操作中毒性太大的问题，同时大大降低了生产成本。本发明所采用的工艺路线简单，反应周期短，收率高。因此本发明适用于工业化生产。


图1为噻洛芬酸的核磁光谱图； 图2为5-苯甲酰-α-甲基-2噻吩丙二酸二乙酯的核磁光谱图。
具体实施方式

本发明提供了一条新的噻洛芬酸合成路线。
本发明以噻吩为原料，经三步反应得到噻洛芬酸，具体路线如下式所示
(1)噻吩(II)在有机溶剂中与苯甲酰氯在路易斯酸作用下反应得到2-噻吩苯甲酮(III)。所用有机溶剂可以是二硫化碳，苯，氯苯，硝基苯，四氢呋喃，吡啶或N，N-二甲基甲酰胺等中的一种。所用路易斯酸为无水AlCl3，无水FeCl3，无水SnCl4，无水ZnCl2，无水InCl3，Sc(OTf)3，Y(OTf)3，Yb(OTf)3，Cu(OTf)2，或Zn(Otf)2等中的一种。在实验中采用苯甲酰氯直接进行酰基化，取得了较好的收率，最佳收率87.3％。当路易斯酸催化剂为三氟甲酸过渡金属盐时，催化剂可以回收循环利用，收率不变。
(2)2-噻吩苯甲酮(III)在有机溶剂中与甲基丙二酸二乙酯在无水NaOAc和过渡金属盐或过渡金属配合物的存在下，在功率超声辐射条件下反应得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)。其中 所述有机溶剂可以是乙酸、乙腈、氯仿、苯、甲苯等中的一种溶剂，其中以乙酸为佳。
所述过渡金属配合物可以是Mn(OAc)3、Mn(acac)3，FeCl3，Ce(OAc)2，Cu(OAc)2等中的一种或两种及两种以上金属配合物的混合物，其中以Mn(OAc)3为佳。物质的摩尔比为2-噻吩苯甲酮∶甲基丙二酸二乙酯∶三价醋酸锰等于1∶1-1.2∶2-4，1∶1∶3为佳。
所用的功率超声波的频率是25kHz-80kHz；功率超声波的功率是100W-800W。以40kHz，功率为800W为好。
所述反应是在氮气保护和加热下进行，反应温度为50-120℃。
(3)5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)在碱性溶液中反应生成羧酸盐(V)，后者经酸化及脱羧处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)(VI)。其中 所述碱性溶液可以是NaOH、KOH、K2CO3，Na2CO3的水溶液中的一种，其中NaOH的10-20％的水溶液最理想。
所述酸化处理时可以用盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸中的一种。其中以浓盐酸为佳。
所述脱羧处理是在加热的条件下进行的，反应温度为40-100℃。三价锰作用下的自由基缩合反应的温度以80度最佳，脱羧反应温度为50度为好。
实施例1.2-噻吩苯甲酮的制备 在装有机械搅拌、冷凝器及温度计的三颈烧瓶中，放置无水AlCl3 10.0g，CS230.0g。把悬浮液冷至15-25℃，在3.5h内搅拌下，把噻吩6.0g(71mmol)及苯甲酰氯10.5g(75mmol)溶于22.5g CS2所成的溶液经冷凝器加至烧瓶中。让溶液温热至室温并继续搅拌3h以上，将混合物放置过夜。再把混合物在水浴上回流3.5h，冷却后倾于冰上用50mL乙醚提取。提取液依次用30mL饱和NaHCO3和30mL水相洗涤，然后在无水CaCl2上干燥。水浴蒸去乙醚，对残留物进行减压蒸馏，收集152-156℃/8mmHg馏分11.7g，收率87.3％，冷却后凝固，熔点55-56℃。
实施例2.超声法制备2.5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯 向反应瓶中依次加入2-噻吩苯甲酮0.94g(5mmol)，甲基丙二酸二乙酯0.87g(5mmol)，无水NaOAc 0.82g(10mmol)，Mn(OAc)34.56g(15mmol)和乙酸30ml。在氮气保护下，在功率超声辐射下加热至80℃，反应5h。待溶液冷却至室温后，加入20mL乙酸乙酯，过滤析出的固体。滤液依次用20ml 10％的NaHCO3溶液，20mL饱和食盐水洗涤后，以无水MgSO4干燥。蒸去溶剂，得浅黄色油状液体1.65g，收率91.7％。
实施例3.非超声法制备5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯 向反应瓶中依次加入2-噻吩苯甲酮1.88g，甲基丙二酸二乙酯1.74g，无水NaOAc1.60g，Mn(OAc)310.56g和乙酸50ml。加热至80℃，反应16h。待溶液冷却后，加入50mL苯，过滤。滤液依次用10％的NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤后，以无水MgSO4干燥。蒸去溶剂，重结晶得浅黄色油状液体3.10g，收率86.14％。
实施例4.噻洛芬酸的制备 向反应瓶中加入5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯1.0g，10％的NaOH溶液20mL，乙酸乙酯15mL，在剧烈搅拌下回流24h。待体系冷却后，加入浓HCl小心酸化至pH＝2，在50℃下脱羧30分钟，用30mL乙酸乙酯萃取两次，无水Na2SO4干燥后蒸去溶剂即得到白色结晶性粉末，即噻洛芬酸0.64g，熔点95-97℃，收率89.0％。
实施例5.噻洛芬酸的制备 向反应瓶中加入5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯2.0g，15％的KOH溶液30mL，苯20mL，回流18h。冷却后，加入浓HCl小心酸化至pH＝2，在50℃下脱羧30min，用30mL苯萃取三次，无水Na2SO4干燥后，蒸去溶剂即得到白色结晶性粉末，即噻洛芬酸1.21g，熔点96-97℃，收率84.14％。
本发明制备的噻洛芬酸的核磁光谱图如图1所示，其1H-NMR谱图分析如表1。结果表明
表1 噻洛芬酸的1H-NMR谱图分析 其中5-苯甲酰-α-甲基-2噻吩丙二酸二乙酯的核磁光谱图如图2所示，其1H-NMR谱图分析见表2。结果表明
表2 5-苯甲酰-α-甲基-2噻吩丙二酸二乙酯的1H-NMR谱图分析
权利要求
1.一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述合成方法以噻吩为起始原料，包括以下三步反应
(1)噻吩(II)在有机溶剂中与苯甲酰氯在路易斯酸作用下反应得到2-噻吩苯甲酮(III)；物质的摩尔比为噻吩(II)∶苯甲酰氯∶路易斯酸等于1∶1～1.5∶1～2摩尔；
(2)2-噻吩苯甲酮(III)在有机溶剂中与甲基丙二酸二乙酯在无水NaOAc和过渡金属盐及过渡金属配合物的存在下，在功率超声的辐射下，在50-120℃下反应得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)；
(3)5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯(IV)在碱性溶液中反应生成羧酸盐(V)，后者经酸化和脱羧处理得到5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(VI)。
2.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的有机溶剂是二硫化碳，苯，氯苯，硝基苯，四氢呋喃，吡啶或N，N-二甲基甲酰胺中的一种单一溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的路易斯酸为无水AlCl3，无水FeCl3，无水SnCl4，无水ZnCl2，无水InCl3，Sc(OTf)3，Y(OTf)3，Yb(OTf)3，Cu(OTf)2或Zn(Otf)2中的一种。
4.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的过渡金属盐及过渡金属配合物为Mn(OAc)3·2H2O，Mn(acac)3，Mn(OAc)2，Co(OAc)3，CAN，Cu(OAc)2或FeCl3中的单一试剂或两种或多种过渡金属试剂的混合物。
5.根据权利要求1或4所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的有机溶剂为乙酸、乙腈、氯仿、苯或甲苯溶剂中的一种。
6.根据权利要求1或4所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中所用的功率超声波的频率是25kHz～80kHz；功率超声波的功率是100W～800W。
7.根据权利要求1或4所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中的反应是在氮气保护和加热下进行。
8.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的碱性溶液为KOH、NaOH，K2CO3或Na2CO3中的一种的水溶液。
9.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的酸化处理所用酸为盐酸，硫酸，硝酸，磷酸或高氯酸中的一种。
10.根据权利要求1或9所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中的脱羧处理是在加热的条件下进行的，反应温度为40-100℃。
全文摘要
噻洛芬酸(Tiaprofenic Acid)即5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸，为噻吩丙酸的衍生物，是一新类型的消炎镇痛药。本发明从噻吩开始，经苯甲酰化后得到2-噻吩苯甲酮，后者在金属配合物的作用下，在功率超声辐射下，与甲基丙二酸二乙酯反应生成重要中间体5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯，该化合物经皂化、酸化、脱羧反应得到噻洛芬酸。本法总收率高，以噻吩计算达71％；原料价廉易得，工艺简便安全，产品质量较好，适用于工业化生产。
文档编号C07D333/24GK101177423SQ200710150839
公开日2008年5月14日 申请日期2007年12月10日 优先权日2007年12月10日
发明者欧阳杰, 于龙江, 沈红芹, 陈宝泉, 洁 于, 张有来 申请人:天津理工大学