吲哚啉磺胺化合物的利记博彩app

专利名称：：吲哚啉磺胺化合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明是关于一种吲哚啉磺胺化合物，尤其是指一种适用于抑制微小管聚合的吲哚啉磺胺化合物。
背景技术：
：真核生物细胞的微小管(microtubules)系统是开发抗癌剂的重要指标，更具体的说，微小管聚合/去聚合对新化学疗剂而言是一项普遍的指标。各种临床使用的化合物，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、埃博霉素A(epothiloneA)、长春碱(vinblastine)、combretastatinA陽4(CA國4)、dolastatin10以及秋水仙碱(colchicines)等，均以是否造成微小管聚合/去聚合为指标，并分解细胞组成的微小管结构，以遏止有丝分裂同时抑制新血管上皮细胞层的生长，进而阻断提供给肿瘤细胞的血液来源(参见Jordanetal(1998)Med.Res.Rev.18:259-296)。因此，以微小管系统(如微管聚合/去聚合)为指标来作化合物的鉴别，可诱使用于治疗或预防癌症或癌症相关症状的新疗法的产生，或是可以用来治疗血管新生相关疾病，如心血管疾病(如动脉硬化)，慢性炎症(类风湿性关节炎或是克隆氏症)，糖尿病(如糖尿病的视网膜病变)，牛皮癣，黄班病变子宫内膜异位眼疾(视网膜或角膜的新生血管)。请参见Griggsetal.(2002)Am.J.Pathol.160(3):1097-1103。目前有许多种合成的小分子化合物，被使用为微小管聚合的抑制剂，其主要机制是与微小管结构上可与秋水仙碱结合的位置发生竞争效应。这些小分子化合物的结构包括有许多不同的杂芳基中心(heteroaromaticcores),如B引哚、苯并噻吩(benzothi叩hene)、苯甲酰基呋喃、咪唑(imidazole)、噻唑(thiazole)、恶二唑啉(oxadiazoline)等基团。而其中，又以口引哚系化合物的研究占多数，例如2-芳酰基吲哚、3-芳酰基吲哚、3-芳酰基-2-苯基吲哚、3-芳硫基吲哚-2-羧酸，与吲哚基-3-glyoxamides等，均显示其对于抑制微小管聚合，或是抗微小管的活性的良好效果。含磺胺的化合物，如氮-卩比啶基磺胺ABT-751(旧名E-7010)以及乙烯基-吡啶氮-氧化物磺胺11,-214等，已被揭示其具有抑制微小管聚合的效果，且具有作为有丝分裂抑制剂的潜力。ABT-751与HMN-214对于抗多种癌症的效果，己进入人体临床试验阶段。而目前，尚无任何报告显示吲哚啉磺胺(Indoline-sulfonamides)化合物具有抑制微小管聚合的效果。
发明内容本发明的目的在于提供一种吲哚啉磺胺化合物，其可为非常具有潜力的抑制微小管聚合剂。为实现上述目的，本发明提供的如式(I)的吲哚啉磺胺化合物，其中，R1为氢或卣素(halogen);oIIAr—N—C—R2为Ar，Ar-C(O)-，Ar-CH2-，Ar-S02-，Ar-O-C(O)，R'1或R"-C(O)-，Ar为取代或未取代的C5-C20的芳基、环基、杂环基或杂芳基，R'与R"分别为C1-C10的烷基、Cl-C10的烷氧基；且R3为C5-C15的芳基、Cl-C10的垸基。所述的化合物，其中，该杂环基或杂芳基的杂原子为N、O或S。所述的化合物，其中，该杂芳基为所述的化合物，其中，该R'为氢或溴。所述的化合物，其中，该Ar为未取代的苯环。所述的化合物，其中，该Ar为取代或未取代的五至八元环的芳基或杂芳基。所述的化合物，其中，该Ar为带有取代基的芳基，且该取代基为卤素、硝基、氰基、垸氧基、乙酰氧基(acetoxyl,CH3C02-)、或氧基。所述的化合物，其中，该卤素为氟、氯、或溴。所述的化合物，其中，该ie为苯甲酰基(benzoyl)、氟苯甲酰基(fluorobenzoy1)、石肖基苯甲酰基(nitrobenzoy1)、氰基苯甲酰基(cyanobenzoy1)、甲氧基苯甲酰基(methoxybenzoyl)、或乙酰苯甲酰基(acetylbenzoyl)。所述的化合物，其中，该R"为异烟碱酰基(isonicotinoyl)、氮-氧基异烟碱基(N-oxo-isonicotinoyl)、呋喃甲酰基(furoyl)、或硫烯基(thienoyl)。所述的化合物，其中，该f为苯磺酰基(benzenesulfonyl)、硝基苯磺酰基(nitrobenzenesulfony1)、或氟基苯磺酰基(fluorobenzenesulfonyl)。所述的化合物，其中，该R2为(CO)OC6Hs、或(CO)N(CH3)C6H5。所述的化合物，其中，该ie为苯甲基(benzyl)、乙酰基(acetyl)、或三甲基乙酰基(pivaloyl)。所述的化合物，其中，该W为C1-C10的垸基。所述的化合物，其中，该^为甲基。所述的化合物，其中，该化合物为l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基胺(化合物19)。所述的化合物，其中，该化合物为1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基胺(化合物20)、4陽氟-氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物21)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-4-硝基-苯甲酰胺(化合物22)、4-氰基-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物23)、4-甲氧基-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物24)、或氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢-卩引哚-7-基]-terephthalamicacid甲基酯(化合物25)。所述的化合物，其中，该化合物为氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-异烟酰胺(化合物26)、呋喃-2-羧酸[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-fJ引哚-7-基]-酰胺(化合物27)、或噻吩-2-羧酸[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物28)。所述的化合物，其中，该化合物为氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-苯磺胺(化合物29)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-H引哚-7-基]-4-硝基-苯磺胺(化合物30)、或4-氟-氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢-吲哚-7-基]-苯磺胺(化合物31)。所述的化合物，其中，该化合物为[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引噪-7-基]-胺基甲酸苯酯(化合物32)、或3-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-卩引哚-7-基]-l-甲基-l-苯基-尿素(化合物33)。所述的化合物，其中，该化合物为苯甲基-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-萄-胺基(化合物34)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-乙酰胺(化合物35)、或氮_[1_(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢』引哚-7-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物36)。所述的化合物，其中，该化合物为氮-[5-溴-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-异烟酰胺(化合物37)、呋喃-2-羧酸[5-溴-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物38)、或氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-氮-氧化异烟碱酰胺(化合物39)。所述的化合物，其中，该化合物用以抑制细胞中微小管的聚合。所述的化合物，其中，该化合物用以抑制与微小管聚合相关的癌症。所述的化合物，其中，该化合物与一医药可接受的载体，形成一医药组成物。换言之，本发明提供一种7-芳酰基胺基吲哚啉-l-磺胺的系列化合物，其可为非常具有潜力的抑制微小管聚合剂。本发明提供一如下式(I)的吲哚啉磺胺化合物其中，R为氢或卤素(halogen);R2为Ar，Ar-C(O)-，Ar-CH2-，Ar-SO:oIIAr一N—C—Ar-O-C(O)，R'或R"-C(O)-，Ar为取代或未取代的C5-C20的芳基、环基、杂环基或杂芳基，R'与R"分别为C1-C10的烷基、Cl-C10的烷氧基；且R为C5-C15的芳基、Cl-C10的烷基。本发明化合物式I中，杂环基或杂芳基的杂原子不限，较佳为N、0或S。且较佳，杂芳基为本发明化合物式I中，R'较佳为氢，或氟、氯、溴、碘等卤素，更佳为氢或溴。本发明化合物式I中，Ar结构不限，较佳为未取代的苯环、或是取代或未取代的五至八元环的芳基或杂芳基、或带有取代基的芳基，且取代基较佳为卤素、硝基、氰基、烷氧基、氧基、或乙酰氧基(acetoxyl,CH3CCV)。其中，卤素较佳可为氟、氯、或溴。较佳地，本发明化合物式I中的R"可为苯甲酰基(benzoyl)、氟苯甲酰基(fluorobenzoyl)、硝基苯甲酰基(nitrobenzoyl)、氰基苯甲酰基(cyanobenzoyl)、甲氧基苯甲酰基(methoxybenzoyl)、或乙酰苯甲酰基(acetylbenzoyl)、异烟碱酰基(isonicotinoyl)、氮-氧基异烟碱基、呋喃甲酰基(fUroyl)、或硫烯基(thienoyl)、苯石黄酉先基(benzenesulfonyl)、石肖基苯石黄酉先基(nitrobenzenesulfonyl)、或氟基苯磺酰基(fluorobenzenesulfonyl)、(CO)OC6H5、或(CO)N(CH3)C6H5、苯甲基(benzyl)、乙酰基(acetyl)、或三甲基乙酰基(pivaloyl)。本发明化合物式I中，RS较佳为C1-C10的垸基，更佳者，W为甲基。本发明的吲哚啉磺胺化合物，较佳的实例可为1_(4_甲氧基_苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢-吲哚-7-基胺(化合物19)、1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基胺(化合物20)、4-氟-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物21)、氮_[1_(4_甲氧基-苯磺酰基)_2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-4-硝基-苯甲酰胺(化合物22)、4-氰基-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-蜀-苯甲酰胺(化合物23)、4-甲氧基-氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物24)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-吲哚-7-基]-terephthalamicacid甲基酯(化合物25)、氮_[1_(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-异烟酰胺(化合物26)、呋喃-2-羧酸[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物27)、噻吩-2-羧酸[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物28)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-吲哚-7-基]-苯磺胺(化合物29)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢-卩引哚-7-基]-4-硝基-苯磺胺(化合物30)、4-氟-氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引噪-7-萄-苯磺胺(化合物31)、[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢-口引哚-7-基]-胺基甲酸苯酉旨(化合物32)、3-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-卩引哚-7-基]-l-甲基-l-苯基-尿素(化合物33)、苯甲基-[l-(4—甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-胺基(化合物34)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-吲哚-7-基]-乙酰胺(化合物35)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引噪-7-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物36)、氮-[5-溴-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-卩引哚-7-基]-异烟酰胺(化合物37)、呋喃-2-羧酸[5-溴-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引噪-7-基]-酰胺(化合物38)、或氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-氮-氧化异烟碱酰胺(化合物39)。本发明吲哚啉磺胺化合物的应用领域不限，较佳地可用以抑制细胞中微小管的聚合，并可用以抑制与微小管聚合相关的癌症、或是与血管新生相关疾病。此外，本发明吲哚啉磺胺化合物可进一步包括一医药可接受的载体，形成一医药组成物，用以抑制细胞中微小管的聚合，或与微小管聚合相关的癌症或疾病。所有上述的吲哚啉磺胺化合物包含化合物本身，以及其可用的盐类与前躯药物。例如，可在化合物上的带正电荷取代基(例如胺基)与阴离子之间形成此种盐，其适合的阴离子包含但不限于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、垸磺酸根、三氟乙酸根、及乙酸根。同样地，在化合物上的带负电荷取代基(例如羧基)可与阳离子形成盐。适合的阳离子包含但不限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、及铵离子例如四甲基铵离子。前躯药物的实例包含，包含提供上述吲哚啉磺胺化合物的酯类以及其它医药上可接受的衍生物。本发明所述的吲哚啉磺胺化合物可能包含一非芳香双键与单一或多个不对称中心。因此，可形成如消旋化合物与外消旋混合物，单一镜像异构物，独立非对映异构体，非对映异构体混合物与正-或反-像异构结构。所有异构物皆考虑其内。为实行含本发明吲哚啉磺胺化合物的医药组合物，可经由静脉，口服，经鼻，经直肠，局部或是舌下等方式投药。「静脉投药」在此指的是皮下，腹腔，静脉注射，肌肉注射，关节腔内注射，主动脉注射，关节液内注射，胸腔注射，脊髓内注射，疾病部位内注射，颅内注射，或其它适合的投药技术。无菌可注射的组成物可为一溶液或是悬浮于无毒的静脉注射稀释液或溶剂中，此类溶剂如l,3-丁二醇。可接受的载体或是溶剂可以为甘露醇(mannitol)或是水。除此的外，固定油则为一般公知于溶剂或是悬浮介质(例如合成单或双甘油酯)。脂肪酸，如油酸(01eicAcid)与其甘油酯衍生物皆可作为制备可注射并为自然医药可接受的用油，如橄榄油或蓖麻油等，特别是其多氧乙基化的型态。这些油类溶液或悬浮液可包含长链酒精稀释液或分散剂、羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它一般使用的接口活性剂如Tween或是Spans或其它相似的乳化剂或是一般医药制造业所使用于医药可接受的固态、液态或其它可用于剂型开发目的的剂量型式的生物可利用增强剂。用于口服投药的组合物是任何一种口服可接受的剂型，型式包括胶囊、锭片、乳化剂与液状悬浮液、分散剂与溶剂。以锭片为例，一般所使用的载体为乳糖或是玉米淀粉，润滑剂，如硬脂酸镁为基本添加物。以口服胶囊投药型式，有效的稀释液包括乳糖与干燥玉米淀粉。当以液状悬浮液或乳化剂经口投药时，活性物质可以悬浮或是溶解于结合乳化剂或悬浮剂的油状界面中。如果需要，可添加适度的甜味剂，风味剂或是色素。鼻用气化喷雾剂或吸入剂组成物可根据已知的医药剂型技术进行制备。例如，此组成物可制备于生理食盐水中，应用苯甲醇或其它适合的防腐剂，促吸收剂以增强生物可利用性，碳氟化合物与或其它已知良好利用的可溶解分散剂。包含一种或多种活性吲哚啉磺胺化合物的组合物亦可以栓剂方式进行直肠投药。在医药级组合物中载体必须为「可接受性」，即其必须与组合物中活性主成分兼容(更佳的是，具有稳定活性主成分的功能)，并且不能对受体造成伤害。一种或多种溶解剂可作为传送吲哚啉磺胺化合物活性主成分的医药性赋形剂。其它的载体例如包括氧化硅胶、硬脂酸镁、纤维素、硫酸月桂酸钠与D&CYellow#10。具体实施例方式本发明所合成的化合物，其分析与鉴定方法如下熔点检领U(Meltingpoints):使用Biichi(B-545)熔点仪作检测，熔点均未校正。核磁共振光谱分析(Nuclearmagneticresonance):使用BmkerDRX-500光谱仪，其中进行HNMR检测时使用500MHz，进行"CNMR检测时使用125MHz。光谱分析(spectra):使用VarianMercury-400光谱仪，其中进行'HNMR检测时使用400MHz，进行"CNMR检测时使用IOOMHz。以及VarianMercury-300光谱仪，进行'HNMR检测时使用300MHz，进行"CNMR检测时使用75MHz。以四甲基硅(tetramethylsilane,TMS)作内标准品，化学位移以ppm(ppm,5)表示。高分辨率质谱仪(High-resolutionmassspectra,HRMS)分析使用Finnigan(MAT-95XL)电子撞击式质谱仪。元素分析(Elementalanalyses):禾[J用HeraeusC腦-0Rapidmicroanalyzer。快速管柱色层分析(Flashcolumnchromatography):使用硅胶管柱(MerckKieselgel60，No.9385,230-400meshASTM)。所有分析试验均于干燥的氮气雰围下进行。本发明化合物19-38的合成途径如流程图1所示。化合物20-38(化合物37与.38來自化合物18)流程图l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>制备方法是采用高产率的直接合成法(经过三四个步骤后可达48%-56%)。首先利用市售的5-溴-7-硝基吲哚啉(化合物16)与溶在吡啶中的4-甲氧基苯磺酰基氯进行反应(如流程图l中路径a)，可合成5-溴-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-硝基吲哚啉(化合物17)。将化合物17中的7-硝基与异丙醇中的铁/氯化铵(NH4Cl)进行反应(如流程图l中路径b)，合成7-胺基-5-溴-l-(4-甲氧基苯磺酰基)n引哚啉(化合物18)。将化合物18于偶氮二异丁腈(AIBN)与Bu3SnH中由自由基媒介进行脱溴反应(freeradical-mediateddebromination)，(如流程图1中路径c)转化出7-胺基-l-(4-甲氧基苯磺酰基)B引哚啉(化合物19)。化合物18或19进一步与吡啶中亲电子性(electrophiles)的基团反应(如流程图l中路径d)，包括芳酰基氯、杂芳酰基氯、ArS02Cl,ArO(CO)Cl，ArN(CH3)(CO)Cl、苯甲基氯、醋酸酐，以及三甲基乙酰氯(pivaloylchloride)，以合成7-胺基吲哚啉-1-磺胺系列衍生物(分别有化合物20-25,27-36与38)。另外，化合物19与18在无水乙腈与碳酸铯存在下，与异烟碱酰基氯盐酸盐反应(如流程图l中路径e)，产生7-异烟碱酰基取代的吲哚啉系列衍生物(化合物26与37)。以下分别叙述各化合物的制备方法与其化学性质。实施例l、制备5-溴-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-7-硝基-2,3-二氢-l氢』引哚(化合物17)混合5-溴-7-硝基吲哚啉(5g,0.021mol)溶液、以及IOml溶于吡啶的4-甲氧基苯磺酰基氯(6.36g,0.030mol)，于120。C下搅拌16小时。接着以水终止反应，并以二氯甲烷(CH2Cl2)进行萃取。结合有机层后，以无水硫酸镁去水，并蒸干得一残余物。以硅胶管柱进行快速管柱色层分析(乙酸乙酯正己垸=1:2)，得一化合物17，产率为85%。'HNMR(300MHz,CDC13)52.67(t,/=7.8Hz,2H)，3.87(s,3H),4.05(t,J=7.5Hz，2H)，6.92-6.97(m,1H),7.50((!，>/=1.5Hz，1H)，7.62-7.66(m,2H),7.89((!，/=1.5Hz,1H).13CNMR(CDC13)529.0,51.8，55.7,114.4,118.7,126.4,128.6,129.4,132.0,134.7，141.7,142.5，163,8.MS(ESI)m/z:436(M+23)十.实施例2、制备5-溴-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基胺(化合物18)将化合物17(9g,0.021mol)、铁(3.65g,0.065mol)、以及氯化铵(2.33g,0.043mol)混合于异丙醇(200ml)与水(50ml)的混合液中，于100。C下搅拌4小时。经过冷却，将反应液过滤后，以二氯甲烷萃取。结合有机层后，以无水硫酸镁去水，并蒸干得一残余物。以硅胶管柱进行快速管柱色层分析(乙酸乙酯正己垸=2:3)，得一化合物18，产率为89%。'HNMR(400MHz,CDC13)52.13(t，/=7.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.95(t,/=7.6Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.53(d，J=2.0Hz，1H),6.74(d，《/=2.0Hz，1H)，6.85-6.89Cm,2H)，7.54-7.57(m,2H).13CNMR(CDC13)S28.9,53.2,55.5,114.1，117,0，118.1，120.4,127.1,128.0，129.6,140,4,141.5,163.5.MS(ESI)w/z:384(M+l)+,385(M+2)+.实施例3、制备l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基胺(化合物19)化合物19边搅拌边于化合物18溶液(2g,4.84mmol)中加入AIBN(0.08g,0.48mmol)，以及溶于甲苯(49ml)中的Bii3SnH(3.91ml,14.50mmol)，加热回流15小时。经过冷却，将反应液过滤后，以二氯甲烷萃取。结合有机层后，以无水硫酸镁去水，并蒸干得一残余物。以硅胶管柱进行快速管柱色层分析(乙酸乙酯正己烷=1:2)，得一化合物19，产率为90%。'HNMR(500MHz，CDC13)S2.15(t,/=7.4Hz,2H)，3.82(s,3H),3.95(t，J=7.4Hz,2H),6.42(d，/=7.4Hz,1H),6.59(d，/=7.9Hz,1H)，6.81-6.84(m,2H)，6.90(t,/=7.6Hz,1H)，7.51-7.54(m,2H).MS(EI)m/z:304(M+,6%),133(100%).HRMS(EI)forC15H16N203S(M+):calcd,304.0881;found,304.0880.实施例4、制备l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引噪-7-基胺(化合物20)化合物20于化合物19的溶液(0.1g,0.26mmol)中，加入溶于吡啶(lml)的苯甲酰基氯(0.09ml，0.78mmol)，于100-110。C下搅拌16小时。反应液以冰水终止反应，并以乙酸乙酯进行萃取。结合有机层后，以无水硫酸镁去水，并蒸干得一残余物。以硅胶管柱进行色层分析(乙酸乙酯正己垸=1:2)，得一化合物20，产率为82%。MS(EI)m/z:408(M+,7%),237(62%),105(100%),HRMS(EI)forC22H20N2O4S(M+):calcd,408.1136;found,408.1140.Anal.(C22H20N2O4S)C,H,N,S.mp205-206。C.'HNMR(400MHz,CDC13)52.25(t,/=7.6Hz,2H)，3.84(s,3H),4.03(t，=7.6Hz,2H)，6.83-6.87(m,3H),7.20(t,7.6Hz,1H),7.48-7.57(m,5H),8.06-8.09(m,2H)，8.27(d，J=8.0Hz，1H),10.23(s,1H).13CNMR(CDC13)529.0,53.4,55.6，114.2,120.5,121.9,127.4,127.6,128,6，129.7,130.5,131.7,131.8,132.2，134.6,138.2,163.8,165.6.MS(EI)m/z:408(M+,7%),237(62%),105(100%).HRMS(EI)forC22H20N2O4S(M+):calcd,408.1136;found,408.1140.实施例5、制备4-氟-氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物21)化合物21化合物21的制备与化合物20的方法类似，其中改用4-氟苯甲酰基氯，产率为78%。mp184-185°C.'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(t,7.5Hz,2H)，3.83(s,3H),4.02(t，/=7,5Hz，2H),6.83-6.87(m,3H),7.14-7.22(m,3H),7.47-7.52(m，2H)，8.06-8.11(m,2H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),10.2(s,1H).MS(EI)m/z:426(M+,11%)，255(95%),123(100%).H腹S(EI)forC22H19N204FS(M+):calcd,426.1046;found,426.1048.实施例6、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-4-硝基-苯甲酰胺(化合物22)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>化合物22化合物22的制备与化合物20的方法类似，其中改用4-硝基苯甲酰基氯，产率为90%。mp151誦152。C.'H丽R(300MHz，CDC13)S2.28(t,J=7.5Hz，2H),3.84(s,3H),4.04(t,J=7.5Hz,2H),6.84-6,91(m,3H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.48-7.53(m,2H)，8.21-8.26(m,3H),8.34-8.38(m,2H),10.4(s,1H),13CNMR(CDC13)529.0,53.5,55.6,114.3,121.2，121.8,123.9，127.4,127.8,128.6,129.6,130,9，132.3,138.4,140.1，149.8，163.4,163.9.MS(EI)m/z:453(M+，100%),282(100%),150(65%).HRMS(EI)forC22H19N306S(M+):calcd，453.0993;found,453.0994.Anal.(C22H19N306S)C,H,N,S.实施例7、制备4-氰基-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物23)化合物23化合物23的制备与化合物20的方法类似，其中改用4-氰基苯甲酰基氯，产率为86%。mp179-180。C.'HNMR(300MHz,CDC13)52.27(t,/=7.2Hz,2H)，3.84(s,3H)，4.04(t,J=7.5Hz,2H)，6.85-6.90(m,3H)，7.22(t,/=8.1Hz，1H),7.49-7.51(m,2H),7.80-7.82(m,2H),8.16-8.18(m，2H),8.24(d，J=8.1Hz,1H).13CNMR(CDC13)529.2,53.7，55.9，114.5，115.7,118.3,121.3,122.1，127.6,128.0，128.3,129.8，131.2,132.5,132.8，138.7,138,8，163.9,164.2.MS(EI)m/z:433(M+,12%),262(100%),130(73%).HRMS(EI)forC23H19N304S(M+):calcd,433.1098;found,433.1097.Anal.(C23H19N304S)C,H,N,S.实施例8、制备4-甲氧基-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物24)化合物24化合物24的制备与化合物20的方法类似，其中改用4-甲氧基苯甲酰基氯，产率为75%。'HNMR(300MHz,CDC13)S2.24(t,/=7.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.87(s,3H),4.02(t,7.8Hz,2H),6.80-6.86(m,3H),6.98-7.02(m,2H)，7.18(t,J=8.1Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),8.02-8.07(m,2H),8.26(d,/=8.1Hz,1H)，10.15(s，1H).13C雇R(CDC13)529.0,53.4,55.2,55.4,113.7，113.8，114,2,120.2,121.8,126.3，126.8,129,3,129.6,131.8,131.9,138.2,162.4,163.7，165.1.MS(EI)m/z:438(M+,4%),267(28%),135(100%).HRMS(EI)forC23H22N205S(M+):calcd，438.1237;found,438.1243.实施例9、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢-吲哚-7-基]-terephthalamicacid甲基酯(化合物25)化合物25化合物25的制备与化合物20的方法类似，其中改用甲基4-氯化碳酰苯甲酸，产率为81%。mp166-167。C.'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(t,J=7.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.94(s,3H),4.02(t,/=7.5Hz，2H)，6,82-6.87(m,3H),7.20(t,/=7.5Hz,1H),7.47-7.52(m,2H),8.11-8.18(m,4H),8.26(d,J=7.8Hz,1H).13CNMR(CDC13)528.9,52.2,53.3,55.5,114.2,120.8，121,7,127.3,127,4,127.6，129.5,129.8,131.1，132.1,132.8，138.3,138,4,163,7，164.4,166,2.MS(EI)m/z:466(M+,14%),295(100%),163(89%),H腹S(EI)forC24H22N206S(M+):calcd,466.1194;found,466.1196.实施例IO、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-异烟碱酰胺(化合物26)化合物26将化合物19(0.2g,0.52mmol)与异烟碱酰基氯盐酸盐(0.18g，1.04mmol)，以及碳酸铯(0.68g,2.08mmol)混合于乙腈(20ml)中，加热回流16小时。反应液以冰水终止反应，并以二氯甲垸进行萃取。结合有机层后，以无水硫酸镁去水，并蒸干得一残余物。以硅胶管柱进行色层分析(乙酸乙酯:正己烷:NH3(aq)=3:2:l%)，接着进行再结晶(二氯甲垸/乙酸乙酯)以获得化合物26，产率82%。mp219-220。C(HC1salt).,HNMR(500MHz，CDC13)S2.23(t,7.3Hz,2H),3.79(s,3H)，3.99(t，J=7.4Hz，2H),6.81-6.85(m，3H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),7.46(d,/=8.8Hz,2H),7.87(d，/=5.7Hz，2H),8.21(d,/=8.2Hz,1H),8.77(d,/=5.6Hz，2H)，10.35(s,1H).13CNMR(CDC13)528.8,53.3，55.5,114,2,120.9,121.1,121.7,127.2，127.6，129.4,130.7,132.1,138.3,141.5,150.6,163.3，163.8.MS(EI)m/z:409(M+,36%),314(15%)，238(100%).HRMS(EI)forC21H19N304S(M+):calcd,409.1094;found,409.1095.Anal.(C21H19N304S)C,H，N,S.实施例ll、制备呋喃-2-羧酸[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物27)化合物27化合物27的制备与化合物20的方法类似，其中改用2-呋喃甲酰基氯，产率为86%。mp163-164。C.!HNMR(400MHz,CDC13)52.24(t,/=7.6Hz,2H)，3.83(s,3H)，4.03(t,■/=7.2Hz,2H),6.53-6.55(m,1H),6.83-6.87(m,3H),7.18(t,/=7.6Hz，1H),7.25-7.26(m,IH)，7.48-7.52(m,2H),7.60(m,1H),8.22(d,/=8.4Hz,1H),10.25(s,1H)."CNMR(CDC13)S29.0,53.3,55.6,112.0,114.2,115,0,120.5,121.7,127.6,127.7，129.7,131.0,132.1，138.3，144.9，148.0,156.6，163.7.MS(EI)m/z:398(M+,13%),303(10%),227(100%).HRMS(EI)forC20H18N2O5S(M+):calcd,398.0933;found,398.0935.Anal.(C20H18N2O5S)C，H，N,S.实施例12、制备噻吩-2-羧酸[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物28的制备与化合物20的方法类似，其中改用2-噻吩甲酰基氯，产率为78%。mp188-189°C.'HNMR(400MHz，CDC13)52.26(t,7.6Hz,2H),3.83(s,3H),4.03(t,J=7.6Hz,2H),6.82-6.87(m，3H)，7.12-7.15(m,1H)，7.17(t,/=7.6Hz,1H),7.49-7.53(m，2H),7.55(dd,/=5.2Hz,1.2Hz,1H),7.82(dd,J=4.0,1,2Hz,1H),8.22(d,/=8.0Hz,1H),10,23(s，1H).13CNMR(CDC13)S29.0,53.5,55.6,114.2,120.4，121.5,127.5,127.6，127.9,128.5，129,6,130.9,131.2,131.8，138.2,140.0,160.1,163.8.MS(EI)m/z:414(M+,13%),243(100%),111(73%).HRMS(EI)forC20H18N2O4S2(M+):calcd,414.0704;found,414.0706.Anal.(C20H18N2O4S2)C,H,N,S.实施例13、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢-卩引哚-7-基]-苯磺胺(化合物29)化合物28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>化合物29化合物29的制备与化合物20的方法类似，其中改用苯磺酰基氯，产率为80%。mp143-145。C.'HNMR(300MHz,CDC13)S2.09(t,/=7.2Hz,2H)，3.53(t,/=7.5Hz,2H),3.80(s，3H)，6.77(d力8.7Hz,2H),6.84((!，/=7.2Hz,1H),7.11(t，h7.5Hz,1H),7.27-7,32(m,2H),7.40(m,2H),7.49-7.54(m,2H),7.75(d,/=7.8Hz,1H).l3CNMR(CDC13)S28.7,52.7，55.6,114.2，122.3,124.2,127.3,127.7,128.5,129.3,129.4,129.6,132,5,134.9,138.3,139.5,163.7.MS(EI)m/z:444(M+,10%),273(85%)，132(100%).HRMS(EI)forC2iH20N2O5S2(M+):calcd,444.0812;found,444.0813.实施例14、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-4-硝基苯磺胺(化合物30)化合物30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>化合物30的制备与化合物20的方法类似，其中改用4-硝基苯磺酰基氯，产率为80%。'HNMR(400MHz,CDC13)32.12(t,/=7.2Hz,2H),3.53(t，J=7.2Hz,2H),3.82(s,3H),6.79-6.83(m，2H),6.92(dd,J=7.6，1.2Hz,1H),7,16(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.52(d,/=8.0Hz，1H),7.94-7.97(m,2H),8.24-8.28(m,2H)，9.16(s,1H).13CNMR(CDC13)S28.7,52.8，55.6,114.3，123.2,123.7，124.8,127,0，128.0,128.4,128.7,129.4，135.2，138.5，145.5,149.9,163.9.MS(EI)附/z:489(M+,13%),318(100%),132(72%).HRMS(EI)forC21Hl9N307S2(M+):calcd,489.0654;found,489.0659.实施例15、制备4-氟-氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-苯磺胺(化合物31)化合物31的制备与化合物20的方法类似，其中改用4-氟苯磺酰基氯，产率为83%。mp104-105°C.'HNMR(300MHz,CDC13)S2.11(t,/=7.5Hz,2H),3.58(t,7.8Hz,2H),3.81(s,3H),6.77-6.81(m,2H)，6.86(dd,■/=7.8,1.2Hz,1H),7.05-7.15(m,3H),7.30-7.34(m，2H),7.50(d，8.0Hz,1H)，7,75-7.80(m,2H),8.97(s，1H).MS(EI)m/z:462(M+,13%),291(100%),132(59%).HRMS(EI)forC21H19N205S2F(M+):calcd,462.0729;found,462.0724.实施例16、制备[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-胺基甲酸苯酯(化合物32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化合物32化合物32的制备与化合物20的方法类似，其中改用氯甲酸苯酯，产率为76%。mp164-166。C.'HNMR(300MHz,CDC13)S2.29(t,J=7.8Hz，2H)，3.75(s,3H),4.00(t,■/=7.5Hz,2H),6.75-6.80(m,2H),7.07(dd,/=7.5,0.6Hz,1H)，7.16-7.25(m,4H)，7.30-7.40(m,4H),7.57-7,62(m,2H).'3CNMR(CDC13)529.0,53.1,55.5,114.0,121.5,121.6,125.1,125.9，127.0,129.1,129.2，129.3,129.6,130.6,138.9,139.1,150.7,163.3.MS(ESI)m/z:425(M+H)+.实施例17、制备3-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引噪-7-基]-1-甲基-1-苯基-尿素(化合物33)化合物33化合物33的制备与化合物20的方法类似，其中改用氮-甲基-氮-苯基氨基甲酰基氯，产率为75%。mp199-201。C.'H丽R(400MHz,CDC13)52.07(t,J=7.2Hz,2H),3.38(s,3H),3,80(s,3H),3.83(t,J=7.2Hz,2H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),6.75-6.78(m,2H),7.12(t，J=7.8Hz,1H)，7.29-7.33(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.40-7.43(m,2H),7.48-7.52(m,2H)，7,93(d,/=8.0Hz,1H),8.28(s,1H).l3CNMR(CDC13)528.8,37.4,53.0,55.5,113.9,119.0，122.0,127.3,127.6,127.7，127,8,129.6，130.0,132.2,132.9,137.8，142.6,155.1，163.5.MS(EI)m/z:437(M+,9%),266(100%),159(81%).HRMS(EI)forC23H23N304S(M+):calcd,437.1405;found,437.1408.实施例18、制备苯甲基-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢』引哚-7-基]-胺基(化合物34)化合物34的制备与化合物20的方法类似，其中改用苯甲基氯，产率为85%。mp162-163。C.'H丽R(300MHz,CDC13)S1.98(t,J=7.2Hz，2H),3.75(t，/=7.2Hz,2H),3.77(s,3H),4.72(s,3H),6.42(d,J=7.2Hz,1H),6.70-6.76(m,2H),6.92(t,J=7.5Hz，IH)，7.14-7.27(m,4H),7.35-7.40(m,4H).13C雇R(CDC13)528.7,51.9,55.3,55.4,113.7,115.2,118.4，126.5,127.7,128.1,128.9,129.8,130.4,139.3,139.4,143.7,163.2.MS(ESI)m/z:395(M+H)+.实施例19、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢』引哚-7-基]-乙酰胺(化合物35)化合物34，uv、0ch3化合物35化合物35的制备与化合物20的方法类似，其中改用醋酸酑，产率为89%。mp154-155°C.'H丽R(300MHz，CDC13)32.20(t,7.5Hz,2H),2.23(s,3H),3.83(s，3H)，4.00(t,/=7.5Hz，2H),6.79(d,/=7.8Hz,1H),6.82-6.86(m,2H)，7.1307.9Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.35(s，1H).13CNMR(CDC13)524.7,28.9,53.4，55.6，114.2,120.2，121.5,127.5，127.6,129.5,131.4,131.5，138.0,163.7,168.8.MS(EI)m/z:346(M+，18%),175(44%),133(100%).HRMS(EI)forC17H18N204S(M+):calcd,346.0979;found346.0983,Anal.(C17H18N204S)C,H,N，S.实施例20、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢-吲哚-7-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物36)化合物36的制备与化合物20的方法类似，其中改用三甲基乙酰基氯，产率为87%。!HNMR(300MHz,CDC13)S1.37(s,9H),2.19(t,J=7.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.98(t,/=7.5Hz,2H),6,79(d，7.5Hz,1H),6.82-6.85(m,2H),7.13化合物36(t,J=7.8Hz,IH),7.45-7.48(m,2H)，8.09(d,/=8.1Hz,IH)，9.53(s,1H),13CNMR(CDC13)527.6,28.5,39.9,53.3，55,6,114.1,120.1，122.0,127.5,127.7,129.7,131.8,132,1,138.1,163.7,177.6.MS(EI)m/z:388(M+,13%),217(51%),167(100%).H固S(EI)forC20H24N2O4S(M十)calcd,388.1449;found,388.1453.实施例21、制备氮-[5-溴-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚腸7-基]-异烟酰胺(化合物37:)化合物37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>化合物37的制备方法，与制备化合物26时以化合物18为起始物的方法类似，产率为80%。mp191-192。C.!HNMR(300MHz,CDC13)52.27(t，J=7.2Hz,2H),3.86(s，3H),4.04(t,/=7.5Hz,2H),6.89-6.93(m,2H),7.02(d,/=1.8Hz,1H),7.51-7.56(m,2H),7.88-7.90(m,2H)，8.51(d,J^1.8Hz,IH)，8,82-8.84(m，2H),10.3(s，1H).13CNMR(CDC13)528.8,53.6,55.6,114,5,120.6，120.9,124.1,124.3,127.0，129.5,131.2,131.8，140,1,141.1,150.7,163.4,164.0.MS(EI)m/z:490(M++2,3%),489(M++1,12%),488(M+,3%),487(M十-l，11%),318(100%),316(98%).HRMS(EI)forC21H18N304SBr(M++1):calcd,489.0178;found,489.0180.实施例22、制备呋喃-2-羧酸[5-溴-l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>化合物38化合物38的制备方法，与制备化合物20时以化合物18为起始物的方法类似，产率为80%。mp170陽171。C.'H画R(400MHz，CDC13)52.23(t,/=7.6Hz,2H)，3,86(s，3H),4.03(t，J=7,6Hz,2H)，6.55(m，1H)，6.88-6.91(m,2H),6.97(d,/=1,6Hz,1H),7,26-7.27(m,1H),7.52-7.56(m,2H),7.61(m,1H),8.49(d，/=1.6Hz,1H),10.24(s,1H).13CNMR(CDC13)S28.9,53.5,55.6，112.2,114.4,115.5,120-5,123.5,124.2,127.4,129.7,131.1,132.1,140.0，145.1,147.6,156.5，163.9.MS(EI)m/z:479(M++2,3%),478(M++1,13%),477(M+，3%),476(M+-1,12%)，307(99%),305(100%).HRMS(EI)forC20H17N2O5SBr(M++1):calcd,478.0017;found,478.0016.实施例23、制备氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢』引哚-7-基]-氮-氧化异烟碱酰胺(化合物39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>混合含化合物26的溶液(0.27g,0.24mmole)，以及含间一氯过苯甲酸(m-chloroperbenzoicacid)(0.3g,0.49mmol)的醋酸乙酯(10ml)，于室温下搅拌5小时。反应液以碳酸氢钠终止反应，并以二氯甲烷进行萃取(三次)。结合有机层后，以无水硫酸镁去水，并蒸干得一残余物。以硅胶管柱进行色层分析(二氯甲垸甲醇=15:1)，以获得化合物39，产率85%。'H画R(300MHz,CDC13)S2.29(t,/=7.5Hz,2H),3.84(s，3H),4.05(t,/=7.4Hz，2H),6.84-6.91(m,3H),7.22(t，■/=7.8Hz，1H),7.50(m,2H)，7.97(m,2H),8.21(d,J=8.1Hz,1H),8.29(m,2H),10.38(s,1H).13CNMR(75MHz,CDCB)528.9,53.5,55.6，114.3,121.2,121.6,124,6,127.2,127.8，129.5,130.6,130.9，132.1,138.4,139.4,161.2,163.9.MS(ESI)m/z:426(M+l)+.实施例24、化合物的元素分析将上述合成出的各化合物进行元素分析，下表1中选列出化合物20,20,22，23，26,27,28与35的分析结果。表l、<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>实施例25、生物活性测试本例中使用的细胞培养试剂购自Gibco-BRLLifeTechnologies(Gaitherburg,MD)。Microtubule-associatedprotein(MAP)-richtubulin贝勾自Cytoskeleton,Inc.(Denver,CO)。[3H]Colchicine(具特定活性60-87Ci/mmo1)购自PerkinElmerLifeSciences(Boston,MA)。(a)细胞生长抑制试验将人类口腔表皮样癌KB细胞株、直肠癌HT29细胞株、非小细胞肺癌H460细胞株、以及二种胃癌细胞株TSGH、MKN45，培养于含5%胎牛血清的RPMI-1640培养液中。将KB-VIN10细胞株培养于含1OnM长春花生物碱(vincristine)的生长培养液中。此细胞株经由长春花生物碱的筛选试验得出，且于具有过度表现多重抗药性蛋白质P-gpl70/MDR的特性。将细胞培养于24孔盘中，使达到5000个细胞/mL/孔的生长对数期。KB-VIN10细胞株在使用前，先于不含药物的培养液中培养3天。接着将细胞与不同浓度的测试化合物接触72小时。再利用甲基蓝(methyleneblue)染剂来评估测试化合物对于细胞生长的影响。IC50系与控制组(秋水仙碱)比较计算后，可抑制50%细胞生长的数值。经测试，本发明的化合物19-39中，有至少17种，其IC5。至少为5pM，且部分受测化合物更显示无法预期的效果，其ICs。低于10nM。(b)活体外微小管聚合试验微小管的浊度法(turbidimetricassays)测试，根据Bollagetal.,所发表的文献进行。将100nL含有富含MAP的微小管(2mg/mL)、100mMPIPES(pH6.9)、2mM氯化镁、1mMGTP、以及2%(v/v)二甲基亚砜(dimethylsulfoxide)的缓冲液，加入已放有测试化合物的96孔盘中。以PowerWaveXMicroplateReader(BIO-TEKInstruments,Winooski,VT)，在37。C下，每30秒量测并记录吸光值350nm下吸光增加的情形，共30分钟。测得曲线下方的区域(areaunderthecurve,AUC)，即用以评估抑制微小管聚合至50%的浓度(1(:5()值)。将未处理的控制组与10)iM的秋水仙碱的AUC，分别设为100%聚合以及0%聚合。以至少三次实验的结果，利用非线性回归分析，计算出IC^直。结果显示，进行测试的磺胺化合物，平均只要2pM即具有抑制微小管聚合的效果。上述实施例仅是为了方便说明而举例而已，本发明所主张的范围自应以权利要求范围为准，而非仅限于上述实施例。权利要求1、一种如式(I)的吲哚啉磺胺化合物，其中，R1为氢或卤素(halogen)；R2为Ar，Ar-C(O)-，Ar-CH2-，Ar-SO2-，Ar-O-C(O)，id="icf0002"file="A2007100982910002C2.tif"wi="21"he="16"top="101"left="151"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或R″-C(O)-，Ar为取代或未取代的C5-C20的芳基、环基、杂环基或杂芳基，R′与R″分别为C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基；且R3为C5-C15的芳基、C1-C10的烷基。2、如权利要求l所述的化合物，其中，该杂环基或杂芳基的杂原子为N、O或S。3、如权利要求2所述的化合物，其中，该杂芳基为4、如权利要求l所述的化合物，其中，该R'为氢或溴。5、如权利要求l所述的化合物，其中，该Ar为未取代的苯环。6、如权利要求l所述的化合物，其中，该Ar为取代或未取代的五至八元环的芳基或杂芳基。7、如权利要求l所述的化合物，其中，该Ar为带有取代基的芳基，且该取代基为卤素、硝基、氰基、烷氧基、乙酰氧基(acetoxyl,CH3C02—)、或氧基。8、如权利要求7所述的化合物，其中，该卤素为氟、氯、或溴。9、如权利要求l所述的化合物，其中，该W为苯甲酰基(benzoyl)、氟苯甲酰基(fluorobenzoyl)、硝基苯甲酰基(nitrobenzoyl)、氰基苯甲酰基(cyanobenzoyl)、甲氧基苯甲酰基(methoxybenzoyl)、或乙酰苯甲酰基(acetylbenzoyl)。10、如权利要求l所述的化合物，其中，该W为异烟碱酰基(isonicotinoyl)、氮-氧基异烟碱基(N-oxo-isonicotinoyl)、咲喃甲酉先基(fliroyl)、或硫烯基(thienoyl)。11、如权利要求l所述的化合物，其中，该W为苯磺酰基(benzenesulfonyl)、石肖基苯石黄酉先基(nitrobenzenesulfonyl)、或氟基苯石黄酰基(fluorobenzenesulfonyl)。12、如权利要求l所述的化合物，其中，该ie为(CO)OC6Hs、或(CO)N(CH3)C6H5。13、如权利要求l所述的化合物，其中，该W为苯甲基(benzyl)、乙酰基(acetyl)、或三甲基乙酰基(pivaloyl)。14、如权利要求l所述的化合物，其中，该ie为Cl-C10的烷基。15、如权利要求13所述的化合物，其中，该W为甲基。16、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基胺(化合物19)。17、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基胺(化合物20)、4-氟-氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物21)、氮_[1_(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-4-硝基-苯甲酰胺(化合物22)、4-氰基-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-苯甲酰胺(化合物23)、4-甲氧基-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-蜀-苯甲酰胺(化合物24)、或氮-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-terephthalamicacid甲基酯(化合物25)。18、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-异烟酰胺(化合物26)、呋喃-2-羧酸[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-酰胺(化合物27)、或噻吩-2-羧酸[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢-B引哚-7-基]-酰胺(化合物28)。19、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢-B引哚-7-基]-苯磺胺(化合物29)、氮_[1_(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-4-硝基-苯磺胺(化合物30)、或4-氟-氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-苯磺胺(化合物31)。20、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢』引哚-7-基]-胺基甲酸苯酯(化合物32)、或3-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-l-甲基-l-苯基-尿素(化合物33)。21、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为苯甲基-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-胺基(化合物34)、氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-l氢-吲哚-7-基]-乙酰胺(化合物35)、或氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引哚-7-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物36)。22、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为氮-[5-溴-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2,3-二氢-1氢』引哚-7-基]-异烟酰胺(化合物37)、呋喃-2-羧酸[5-溴-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1氢-卩引哚-7-萄-酰胺(化合物38)、或氮-[l-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-l氢』引噪-7-基]-氮-氧化异烟碱酰胺(化合物39)。23、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物用以抑制细胞中微小管的聚合。24、如权利要求l所述的化合物，其中，该化合物用以抑制与微小管聚合相关的癌症。25、如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物与一医药可接受的载体，形成一医药组成物。全文摘要本发明提供一如式(I)的吲哚啉磺胺化合物。其中，R为氢或卤素；R²为Ar，Ar-C(O)-，Ar-CH₂-，Ar-SO₂-，Ar-O-C(O)，(见图)或R″-C(O)-，Ar为取代或未取代的C5-C20的芳基、环基、杂环基或杂芳基，R′与R″分别为C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基；且R³为C5-C15的芳基、C1-C10的烷基。本发明化合物更可与一医药可接受的载体，形成一医药组成物，以抑制细胞中微小管的聚合，或用以抑制与微小管聚合相关的癌症。文档编号C07D409/12GK101302184SQ20071009829公开日2008年11月12日申请日期2007年5月11日优先权日2007年5月11日发明者刘景平,张俊彦,谢兴邦申请人:台北医学大学;财团法人国家卫生研究院