专利名称：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及AM4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹 唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备方法。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催 化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋 白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常 调节细胞生长所必需的。然而EGFR的过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用， 会引起细胞的过度增殖，最终导致肿瘤的生成。
表皮生长因子受体家族按其结构不同可以分为EGFR(Erb-Bl)、 Erb-B2 (HER-2/neu)、 ErB-B3和Erb-B4。这些表皮生长因子受体目前均已经被证实与大 部分的癌症疾病相关。
基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂 作为潜在的抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点，其中喹唑啉衍生物作为 PTK抑制剂进而用于癌症治疗的研究引起了人们的广泛关注。
WO 96/30347 (中国专利CN 96102992)、 WO 96/33980涉及一些4-(取代苯 胺基)-喹唑啉衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，以及它们在治疗细胞过度 增生导致的疾病中的应用。
WO 99/06378、 WO 2000/31048和WO 2000/06555(中国专利CN 99808949) 也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。
传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂 量才能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的痢疾和皮疹等副作用。为此需要 进行进一步研究去寻找有效且低毒副作用的药物。
PCT/CN2006/002786公开了一类新型的4-(取代苯胺基)-喹唑啉衍生物，以
及其作为PTK抑制剂的应用。其中，实施例8涉及的化合物为A^4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，实验证明其对人表皮样鳞癌细胞 A431、人乳腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人体表 皮癌A431的抑瘤作用明显。此外，体外实验表明该化合物对Erb-B2激酶有优 越的抑制活性。由于AM4-[3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺 作为药物应用的前景，因此有必要对其合成工艺进行深入的研究。
WO 2006/071017在实施例部分涉及了 1{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备，以W-[3-氯4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二 胺(化合物IV)和丙稀酸为原料，以0-(l界苯三唑-l-基)-AWiV',-四甲基脲四 氟硼酸盐为縮和剂，在除酸剂的存在下通过縮和反应得到iV-H-[3-氯-4-(3-氟-苄 氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺。该反应需要价格比较昂贵的縮和剂，且 需要较长时间才完成反应，此外该反应的后处理不简便，需要通过柱层析纯化， 不利于工业化生产。通过该工艺制备的产品不具有晶形，产品质量不高，需要进 一步纯化，这也给后续进一步将其作为药用的研究带来不便。为此，需要对其进 行进一步改进，以期找到一种所用试剂价格更加低廉、操作更为简便、产品易于 纯化、适合工业化生产的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术合成AM4-[3-氯-4-(3-氟-苄 氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的方法所存在的缺陷，提供一种廉价、操 作更为简便、产品易于纯化、适合工业化生产的方法。
本发明提供一种制备iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧萄-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯 酰胺的方法，是以#-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺(化合物IV)
为原料，先与通式m所示的化合物发生酰化反应得到化合物n，化合物n再在碱
性条件下经消除反应得到所述的从{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(化合物I )。<formula>formula see original document page 6</formula>其中X可以是卤素，优选为氯、溴；Y可以是卤素或羟基，优选为卤素， 更优选为氯。所述的酰化反应的所用的反应溶剂为本领域公知的常用溶剂，优选 为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或者混合溶剂，所述酰化反应温度可以为0'C 反 应所用溶剂的沸点，优选为室温。所述消除反应可以在碱存在下进行，合适的碱 包括有机碱如三乙胺，无机碱如碱金属的碳酸盐、氢化物或氢氧化物，优选为氢 氧化钠，所述消除反应的溶剂为质子极性溶剂如乙醇。
在本发明的制备方法中，所述酰化反应和消除反应可以在原位进行，即以不 分离中间产物的单罐合成方式进行；也可以在酰化反应结束后，将中间产物分离 纯化，再在碱存在条件下，将中间产物进行消除反应。在本发明的一个优选方案 中，所述酰化反应和消除反应以单罐合成方式进行，从而使操作更为简便，达到 较高的收率。
在本发明中，A^[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺(化合物IV) 可以通过以下方法制备即由3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯胺(化合物VI)和4-氯-6-硝基喹唑啉(化合物Vn)在质子极性溶剂如异丙醇里反应制得iV-[3-氯-4-(3-氟-苄氧萄-苯基]-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物V)，化合物V经本领域常用的还原试 剂还原得到化合物IV。<formula>formula see original document page 7</formula>上述4-氯-6-硝基喹唑啉(化合物VD可以通过以下方法制备以邻氨基苯
甲酸和甲酰胺为原料，在140 150'C条件下发生縮和反应得到化合物IX;化合 物仅与本领域常用的硝化试剂反应得到化合物\1;化合物珊再经卤素取代反应制 得所述化合物VD。所述硝化反应可以在本领域公知的条件下进行，硝化试剂可以 是强酸和浓硝酸形成的混酸，优选为浓硫酸和浓硝酸形成的混酸；所述卤素取代 反应试剂优选为乙二酰氯，反应温度优选为0 50。C，更优选为20 30。C。
本发明提供的^-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的 制备方法相对于现有技术，避免使用价格昂贵的<9-(1界苯三唑-1-基)-7\^ -
四甲基脲四氟硼酸盐作为縮和剂，采用廉价易得的3-氯丙酰氯作为酰化试剂，该 酰化反应在较为温和的条件(如室温)反应2 3h就可完成，然后可以不分离纯 化酰化产物，将其直接溶于乙醇等常见溶剂，在碱性条件下(如氢氧化钠等存在 下)通过消除反应得到AM4-[3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基)-丙烯酰 胺。该法相对现有技术提供的方法，反应条件温和快速，收率更高。此外，现有 技术的方法在产品纯化上采取了柱层析的方法，而且未能得到很好的结晶型产 物。本发明提供的方法后处理简便，不需要经过柱层析，能通过重结晶的方法得 到晶型较好的产品，简化了其纯化方法，使其适合工业化生产，而且通过该方法 制备得到的产品质量较高，有利于进一步作为药用的研究。
本发明中采用的4-氯-6-硝基喹唑啉(化合物vn)的制备方法，相对现有技
术而言，采用廉价易得的邻氨基苯甲酸和甲酰胺为原料，在后续硝化和卤代反应
过程中分别采用常用的浓硫酸和浓硝酸形成的混酸作为硝化试剂、乙二酰氯作为 卤代反应试剂，反应条件温和，不需要特殊试剂、成本低、适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。其中，DMF指N,N-二 甲基甲酰胺；TLC指薄层层析；THF指四氢呋喃。
具体实施例方式
实施例1
37/-喹唑啉-4-酮
50mL甲酰胺搅拌升温至145°C，然后缓慢加邻氨基苯甲酸60g，加料完毕 后，保温至有大量固体析出，终止反应，将反应液倾入冰水中，抽滤，滤饼水洗 至无色，真空干燥得3//-喹唑啉-4-酮40g，产率62.6%， Mp215°C。
实施例2
6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮
将60mL浓硫酸冷却至0'C，缓慢加上步所得的3//-喹唑啉-4-酮30g (加料 温度控制在1(TC以内)，加毕，继续搅拌10min，缓慢滴加60mL浓硝酸(滴加 温度控制在1(TC以内)，然后缓慢升温至98'C左右，保温反应3h。冷却至室温， 将反应液倾入600mL冰水中，搅拌，有大量的黄色固体析出，抽滤，滤饼水洗 至中性，真空干燥得6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮32.6g，产率83.2%。
iH-NMR(画SO-d6, 400MHz): S10.21(1H, d)， 9.11(1H， s)， 8.39(1H, d), 8.03(m, d), 7.65(3H, d).
实施例3
4-氯-6-硝基-喹唑啉
将上步所得的6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮30g加至400mL 二氯甲垸中，通氩 气保护，冰水浴冷却。然后加30mLDMF后，缓慢滴加60mL乙二酰氯，有大 量气体产生。滴加完毕后，升温至25'C，保温至液体澄清，TLC确定反应终点。 然后在搅拌下将反应液缓慢倾入冰水中。静置、分层，有机层依次用饱和Na2C03溶液、饱和NaCl溶液洗，无水Na2S04干燥，抽滤，减压浓縮至干得4-氯-6-硝 基—喹唑啉28.0g，产率84.8%。
工H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): S9.18(1H, m), 8.60(1H, s), 8.39(1H, dd), 7.89(1H, dd), 7.65(3H, d).
实施例4
A43-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺
将上步所得的4-氯-6-硝基-喹唑啉25g溶于750mL异丙醇中，加3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯胺30g，回流搅拌2h，冷却，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼依 次用异丙醇、乙酸乙酯和二氯甲垸洗。真空干燥得iV-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯 基]-6-硝基喹唑啉-4-胺50.0g，产率98.7%。
iH-NMR(DMSO-d6, 400MHz): S10.37(1H, s), 9.56-9.55(lH, d), 8.67(1H, s), 8.52-8.49(lH, dd), 7.98-7.97(lH, d),7.89-7.87(lH, d), 7.72-7.69(lH, dd), 7.48-7.42(lH, m), 7.32-7.25(3H, m), 7.19-7.14(lH,m), 5.24(2H, s).
实施例5
#-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4，6-二胺
将上步所得的A43-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-硝基喹唑啉-4-胺20g溶于 1.2L无水乙醇中，力n Pd/C2.1g，升温至60。C，通入氢气(常压)。TLC确定反 应终点，反应完全后，过滤，滤液浓縮至大量固体析出后，冷却，抽滤。滤饼用 乙醇洗，真空干燥，母液浓縮后，再次析晶，共得到#-[3-氯-4-(3-氟-节氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺16.0g，产率86.1%。
!H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): S9.32(1H, s), 8.29(1H, s), 8.02(1H, s), 7.72-7.69(lH, dd), 7.51-7.49(1H, d),7.48-7.42(lH, m), 7.32-7.28(2H, m), 7.21陽7.18(2H, dd), 7.16-7.14(1H, m), 5.57(2H,s), 5.22(2H,s).
实施例6
iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺
将上步所得的#-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺llg溶于
700mLTHF中，加6.55mL三乙胺，温度控制在-15°。以下。缓慢滴加1.96!1^3-氯丙酰氯的THF溶液(体积含量10%)，有烟雾产生。滴加完毕后，升温到25 °C，继续搅拌3h。浓縮到干，得约13g粗品，将其溶于700mL乙醇中。加入 NaOH固体l.lg (温度控制在-l(TC以下)。然后将反应液升温至5(TC，继续搅 拌3h。减压浓縮到干，在THF和甲醇的混合溶剂中重结晶，得^-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺8.1g，产率64.8%， Mp234'C。
'H-画R(DMS0-d6, 400MHz): S10.49(1H, s), 9.81(1H， s), 8.76(1H, s), 8.50(1H, s), 7.96(1H, d), 7.87-7.84(lH, d), 7.77陽7.75(1H, d), 7.70-7.68(lH， d), 7.67-7.43(lH, m), 7.33-7.17(3H, m), 6.54-6.47(lH, m), 6.34-6.30(lH, d), 5.84-5.81(lH, d), 5.24(2H, s).
实施例7
1{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-3-氯-丙酰胺
将^-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺1.08g溶于70mL THF 中，加655 wL三乙胺，温度控制在-15。C以下。缓慢滴加196pL 3-氯丙酰氯的 THF溶液(体积含量10%)，有少量烟雾产生。滴加完毕后，升温到25。C，搅拌 3h。浓縮到干，重结晶得1{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-3-氯-丙酰胺1.26g，产率94.9%。
实施例8
W-(4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺
将上步所得的1{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-3-氯-丙酰胺 300mg将其溶于18mL乙醇中。加入氢氧化钠固体30mg (温度控制在-10。C以 下)。然后将反应液升温至5(TC，继续搅拌3h。减压浓缩到干，在THF和甲醇 的混合溶剂中重结晶，得1{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰 胺180mg，产率65.0%， Mp234。C。
'H-NMR(画S0-d6, 400MHz): S10.49(1H, s), 9.81(1H, s), 8.76(1H, s), 8.50(1H, s), 7.96(1H, d),7.87-7.84(lH， d)， 7.77-7.75(lH, d), 7.70-7.68(lH, d), 7.67-7.43(lH,m) 7.33-7.17(3H,m), 6.54陽6.47(1H, m), 6.34-6.30(lH,d), 5.84-5.81(lH, d), 5.24(2H, s).
权利要求
1.一种制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(化合物I)的方法，包括步骤a和ba.化合物IV与式III所示的酰化试剂发生酰化反应得到化合物IIb.所述化合物II在碱存在下发生消除反应得到所述化合物I；其中X可以是卤素，Y可以是卤素或羟基。
全文摘要
本发明提供一种制备N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(化合物I)的方法，是以N<sup>4</sup>-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-4，6-二胺(化合物IV)为原料，先与通式III所示的化合物发生酰化反应，得到化合物II，再在碱性条件下经消除反应得到所述的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺。
文档编号C07D239/94GK101348466SQ20071009396
公开日2009年1月21日 申请日期2007年7月20日 优先权日2007年7月20日
发明者勇 姜, 璇 蔡, 郭建辉 申请人:上海艾力斯医药科技有限公司