专利名称：一种盐酸文拉法新晶型c的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸文拉法的制备方法，尤其涉及一种盐酸文拉法新晶型 C的制备方法；属于医药化工领域。
背景技术：
盐酸文拉法新(Venlafaxine hydrochloride )，其化学名称为l-[(2-二甲氨 基)-l- (4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐。盐酸文拉法新是一种抗抑郁药物， 它通过去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取起作用而发挥抗抑郁作用，是三环类 抗抑郁药物和选择性再摄取抑制剂的替代产品。
中国专利申请(200610050889.X)文拉法新的制备方法，该方法包括以下 步骤第一步以4-甲氧基苯乙腈为原料，在碱液中，通过相转移催化剂作用， 与环己酮縮合，得到l-[氰基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；第二步将l-[氰 基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇在醇溶剂中，通过还原剂还原和甲基化作用， 生成l-[l-(N，N-二甲基甲脒)-l-(4-甲氧基苯基)甲萄环己醇；第三步将1-[1-(N， N-二甲基甲脒)-l-(4-甲氧基苯基)甲基]环己醇溶于醇溶剂中，经还原剂还原得 到l-[2-(二甲胺基)-l-(4-甲氧基苯萄乙基]环己醇(文拉法新)。制得的产品文拉 法新熔点低，给贮存造成一定的困难。因此将文拉法新和氯化氢反应制成盐酸 文拉法新盐酸盐，得到的文拉法新盐酸盐经精制得到文拉法新盐酸盐晶型C。 现有西巴特殊化学品控股有限公司在中国申请的关于盐酸文拉法新的晶型专 利(CN1501910)，该专利申请主要描述了在60。C下将100份盐酸文拉法新溶解于1600份异丙醇中，随后将其冷却至0°C ，从而制得盐酸文拉法新的晶型C， 采用该方法制备盐酸文拉法新晶型c其溶剂单一，使用量大，导致粗品在溶 解过程中热能消耗大，并且盐酸文拉法新晶型C的收率低，溶剂回收成本高, 大量异丙醇的使用也对环保产生一定的压力。
发明内容
本发明针对现有的盐酸文拉法新晶型c的制备方法中溶剂单一，溶剂使
用量大，导致盐酸文拉法新的晶型C收率低；回收溶剂成本高，环保压力大， 本发明提供一种生产成本低，产品纯度和收率高的盐酸文拉法新晶型C的制 备方法。
本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的 一种盐酸文拉法 新晶型C的制备方法，该方法包括以下步骤
A、 溶清常温下在容器中加入溶剂和盐酸文拉法新粗品，升高温度至 60℃ 100℃进行溶清，其中溶剂和盐酸文拉法新粗品的重量比为4 10: 1;
B、 析晶、抽滤将上述溶清后的混合溶液在温度一5℃ 5℃的条件下析 晶0.5 1.5小时后，析晶后抽滤。
C、 真空烘干将上述抽滤后的滤饼在温度40℃ 90℃的真空条件下烘千 1 5小时后得到盐酸文拉法新晶型C。
本发明的盐酸文拉法新晶型C的制备方法的步骤A溶清过程中所采用的 温度为6(TC 10(TC，如果温度低于6(TC，盐酸文拉法新粗品不能溶清，如果 温度大于IO(TC则溶剂挥发量大，能耗增加，从而增加生产成本；作为优选， 步骤A中溶清时的温度为65℃ 90℃。
如果溶剂和盐酸文拉法新粗品的重量比为低于4: 1，盐酸文拉法新粗品 不能完全溶解于溶剂中，如果溶剂和盐酸文拉法新粗品的重量比为高于10: 1，
盐酸文拉法新的晶型C的精制过程中增加溶剂成本。其中所述的溶剂为Cl~4
的醇、C2 7的酯中的一种或多种，作为优选，所述的Cl 4的醇为甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种；所述的C2 7的酯为甲 酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯中的一种或几种。其中溶 剂和盐酸文拉法新粗品的优化重量比为4 8: 1。
本发明的盐酸文拉法新晶型C的制备方法的步骤B析晶过程中所采用的 温度为一5"C 5。C，如果温度低于一5t:则会有更多的杂质析出，如果温度高 于5'C则盐酸文拉法新晶型C的收率较低。作为优选，步骤B中析晶时的温度 为0°C 5°C。析晶的时间为0.5 1.5小时，如果析晶时间低于0.5小时则析晶 不完全，从而降低收率，如果析晶时间高于1.5小时则延长生产周期。
作为优选，步骤B中抽滤后的滤饼用溶剂洗涤1 5遍，其中溶剂和步骤 A中盐酸文拉法新粗品的重量比为0.2 0.6: 1。如果洗涤溶剂用量低于0.2: 1,则洗涤不充分，杂质残留较多；如果洗涤溶剂用量高于0.6: 1，则增加溶
剂成本。
本发明的盐酸文拉法新晶型C的制备方法的步骤C真空烘干过程中所采 用的温度为40°C 90°C，如果温度低于40。C则干燥时间延长，从而延长生产 周期，如果温度高于9(TC则能耗增加，对烘干设备有更高的要求。烘干的时 间为1 5小时，如果时间小于1小时则干燥不完全，如果时间大于5小时则 增加能耗。作为优选，步骤C中将抽滤后的滤饼在温度5(rC 8(TC的真空条 件下烘干2 3小时后得到盐酸文拉法新晶型C，其中所述的真空度为0.08 Mp 0.1Mp，如果真空度低于0.08Mp会干燥不完全，从而延长干燥时间，如 果高于0.1Mp，则对烘干设备有更高的要求，从而增加了成本。
纵上所述，本发明的盐酸文拉法新晶型C的制备方法具有以下优点
1、 本发明的盐酸文拉法新晶型C的制备方法操作简单，溶剂用量少，溶 剂回收过程简单，成本低；有利于大规模的工业化生产；
2、 利用本发明的制备方法可以得到盐酸文拉法新晶型C，产品纯度高符 合药物规范的要求；易于保存能够保持药性的长期稳定，产品的收率高。
图1是本发明制备的盐酸文拉法新晶型C的X-射线衍射图谱；
具体实施例方式
下面通过实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明； 但本发明并不限于这些实施例。 实施例1
盐酸文拉法新粗品的制备
将100 g HPLC色谱纯度大于96%的1-[(2-氨基)-1- (4-甲氧苯基)乙基] 环己醇加入1000 ml的三口瓶中，再加入235g 36%的甲醛与145 g 85%的甲酸， 升温回流反应24小时后，降温至l(TC ，用30%氢氧化钠溶液中和至pH值11 ， 用200mlx3乙酸乙酯分三次萃取，浓縮，浓縮完毕后用氯化氢甲醇溶液调pH 值2 3，再将甲醇浓縮完毕，加入500 ml乙酸乙酯析晶，降温至0 5。C抽 滤得盐酸文拉法新粗品。
盐酸文拉法新晶型C的制备
在室温下，向2000ml带有冷凝管与温度计的三口瓶中，加入1000g异丙 醇，与100g盐酸文拉法新粗品，然后升高温度至6(TC，直至混合体系溶清， 溶清后降温至一5。C的温度条件下析晶0.5小时，析晶过程中不断搅拌，析晶 后通过SHZ-DC (III)循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂制造)控制负 压为一0.06MPa进行抽滤；抽滤后滤饼用60g异丙醇洗涤1 5遍继续抽滤， 抽干后的滤液回收利用，滤饼置于真空烘箱(型号DZF-6020，上海博迅实 业有限公司医疗设备厂制造)中，在温度40-6(TC、真空度为0.08Mp 0.1Mp 的条件下干燥3-5小时，得到盐酸文拉法新晶型C95.1g，收率大于95.1%。 实施例2
盐酸文拉法新晶型C的制备
在室温下，向1000ml带有冷凝管与温度计的三口瓶中，加入600g正丁醇， 与100g实施例l制备的盐酸文拉法新粗品，然后升高温度至8(TC，直至体系 溶清，溶清后降温至0"C的温度条件下析晶1小时，析晶过程中不断搅拌，析 晶后通过SHZ-DC (III)循环水式真空泵(巩义市英峪予华仪器厂制造)控制 负压为一0.06MPa进行抽滤；抽滤后滤饼用50g正丁醇洗涤1 5遍继续抽滤， 抽干后的滤液回收利用，将滤饼置于真空烘箱(型号DZF-6020,上海博迅 实业有限公司医疗设备厂制造)中，在温度60-80°C 、真空度为0.08 Mp 0.1Mp 的条件下干燥2-3小时，得到盐酸文拉法新晶型C92.4g，收率大于92.4%
实施例3
盐酸文拉法新晶型C的制备
在室温下，向1000ml带有冷凝管与温度计的三口瓶中，加入400g乙酸乙 酯甲醇二4: 1 (重量比)的混合溶剂，与100g实施例1制备的盐酸文拉法 新粗品，然后升高温度至8(TC，直至体系溶清，溶清后降温至5r的温度条件 下析晶1.5小时，析晶过程中不断搅拌，析晶后通过SHZ-DC (III)循环水式 真空泵(巩义市英峪予华仪器厂制造)控制负压为一0.06MPa进行抽滤；抽滤 后滤饼用20g乙酸乙酯甲醇=4: 1 (重量比)的混合溶剂洗涤1 5遍继续 抽滤，抽干后的滤液回收利用，将滤饼置于真空烘箱(型号DZF-6020，上 海博迅实业有限公司医疗设备厂制造)中，在温度70-9(TC、真空度为0.08Mp O.lMp的条件下干燥1-2小时，得到盐酸文拉法新晶型C95,6g，收率大于95.6
将上述制备的盐酸文拉法新晶型C通过X-射线衍射检测；检测后的图谱 如图1所示
其中X射线衍射检测条件如下 仪器型号:D/Max-2550pc 生产厂家:日本理学公司(Rigaku)
检测条件:功率40kV*200mA, CuKa辐射，扫描范围3-50°(29),步宽 0.02°,扫描速度57min。
从图1的图谱中可以看出盐酸文拉法新晶型C的粉末X-射线衍射峰出 现在2 0 =13.07, 10.57, 8.65, 7.24, 6.95， 6.53, 5.76, 5.68, 5.41, 5.27, 5.11, 4.67, 4.47, 4.35, 4.24, 4.18, 4.07, 3.87, 3.55， 3.50, 3.47, 338, 3.26， 3.12, 3.08, 2.88， 2.8, 2.69， 2.63， 2.54, 2.37, 2.32， 2.17， 2.02， 1.89±0.2°处，说明本发明制备的盐酸文 拉法新晶型C属于单一晶型的化合物。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属 技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例作各种各样的修改或补充或 采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所 定义的范围。
尽管本文较多地使用了溶清，析晶、抽滤，真空烘干等术语，但并不排除 使用其它术语的可能性。使用这些术语仅仅是为了更方便地描述和解释本发明 本质；把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。
权利要求
1. 一种盐酸文拉法新晶型C的制备方法，该方法包括以下步骤A、溶清常温下在容器中加入溶剂和盐酸文拉法新粗品，升高温度至60℃～100℃进行溶清，其中溶剂和盐酸文拉法新粗品的重量比为4～10∶1；B、析晶、抽滤将上述溶清后的混合溶液在温度-5℃～5℃的条件下析晶0.5～1.5小时后，析晶后抽滤。C、真空烘干将上述抽滤后的滤饼在温度40℃～90℃的真空条件下烘干1～5小时后得到盐酸文拉法新晶型C。
2、 根据权利要求1所述的盐酸文拉法新晶型C的制备方法，其特征在于 步骤A中所述的溶剂为Cl~4的醇、C2 7的酯中的一种或多种，其中溶剂和 盐酸文拉法新粗品的重量比为4 8: 1。
3、 根据权利要求2所述的盐酸文拉法新晶型C的制备方法，其特征在于 步骤A中所述的C1 4的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇 中的一种或几种；所述的C2 7的酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙酸丁酯中的一种或几种。
4、 根据权利要求1或2或3所述的盐酸文拉法新晶型C的制备方法，其 特征在于步骤A中溶清时的温度为65℃ 90℃ 。
5、 根据权利要求1所述的盐酸文拉法新晶型C的制备方法，其特征在于: 步骤B中析晶时的温度为0°C 5°C。
6、 根据权利要求1或5所述的盐酸文拉法新晶型C的制备方法，其特征 在于步骤B中抽滤后的滤饼用溶剂洗涤1 5遍，其中溶剂和步骤A中盐酸 文拉法新粗品的重量比为0.2 0.6: 1。
7、 根据权利要求1所述的盐酸文拉法新晶型C的制备方法，其特征在于:步骤C中将抽滤后的滤饼在温度5℃ 8℃的真空条件下烘干2 3小时后得 到盐酸文拉法新晶型C，其中所述的真空度为0.08Mp 0.1Mp。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸文拉法新晶型C的制备方法，该方法包括以下步骤A、溶清B、析晶、抽滤C、真空烘干；本发明的盐酸文拉法新晶型C的制备方法操作简单，溶剂用量少，溶剂回收过程简单，成本低；有利于大规模的工业化生产；利用本发明的制备方法可以得到盐酸文拉法新晶型C，产品纯度高符合药物规范的要求；易于保存能够保持药性的长期稳定，产品的收率高。
文档编号C07C217/00GK101205191SQ20071006806
公开日2008年6月25日 申请日期2007年4月18日 优先权日2007年4月18日
发明者吴朝刚, 张拥军, 朱勇华, 章中华 申请人:浙江普洛医药科技有限公司