专利名称：：高纯度氢化可的松生产制备工艺的利记博彩app
技术领域：
：本发明属于化学药品生产工艺
技术领域：
，具有涉及一种高纯度氢化可的松生产制备工艺。药品氢化可的松Hydrocortisone,化学名称为lip,17a,21-三羟基孕齒-4-烯-3,20-二酮。也称可的索；皮质醇；氢化皮质酮；氢可的松等。其结构式分子式C21H3005。相对分子量362.47。氢化可的松作为甾体皮激素药物的重要品种，广泛应用于治疗肾上腺皮质功能不足和自身免疫性疾病，同时也是进一步合成其他药物的中间体。因此，我国以及美国、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、等国家一直非常重视对氢化可的松的生产技术研究。美囯是当今世界上最大的甾体激素生产国，也是最大的抗炎皮质激素生产国，产品多为高档产品。我国具有丰富的可以用于生产齒体药物的天然动植物资源，特别是薯芋皂素的利用，为我国甾体药物的生产与发展提供了良好的契机。目前国际上甾体药物品种如性激素、皮质激素、蛋白质同化激素等，国内均可生产，不仅满足国内需求，而且大部分出口。我囯的齒体生物工业已具有一定的规模，已成为世界上氢化可的松、泼尼松龙的最大生产出口国，近几年出口量呈激增的趋势。但是当前在氢化可的松的生产中，存在着药物中禁用的一类溶剂二氯乙
背景技术：
：烷，且质量纯度低的问题。氢化可的松的分离精制生产工艺的分离反应用二氯乙烷和甲醇进行两次分离，一次精制。但是二氯乙烷作为分离溶剂制作的氢化可的松，存在以下问题1、作为溶剂的二氯乙烷是一种难闻气体的有毒溶剂，属于一类溶剂，对操作人员的身体毒害比较大；2、在原料药生产中禁止使用，药品注册认证时不能通过。3、大于0.1%的杂质多，给FDA或COS注册认证带来很大的困难。4、操作难度大，二氯乙烷与甲醇互不相溶，在中控检测比重时误差大，给生产带来很大影响。5、二氯乙烷剧毒物品，釆购、运输都不方便。为满足巿场的需求，研究、改善了氢化可的松分离工艺，替换有毒的一类溶剂二氯乙烷，提高氢化可的松的质量是当务之急，具有十分重要的意义。为此本发明人经过潜心研究，研制开发一种采用低毒溶剂代替二氯乙烷的精制高纯度氢化可的松生产制备工艺，试验证明，应用效果良好。
发明内容本发明的目的在于提供一种工艺简便，成本低廉，釆用低毒溶剂代替二氯乙烷，更适用于工业化生产的精制减轻对搡作人员的身体毒害。本发明还同时提高产品质量，操作简单化，降低综合成本，更适用于工业化生产的精制高纯度氢化可的松生产制备工艺。本发明的目的是这样实现的釆用低毒溶剂二氯甲垸代替二氯乙烷，工艺中一次分离工序反应物的重量配比为氢化可的松粗品二氯甲烷甲醇水=1:6.6-11.9:1.68~3.16:3~3.5。二次分离工序反应物的重量配比为氢化可的松一次分离物二氯曱烷甲醇水-l:6.7~7.5:1.6~2:3~3.5;将氢化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反应罐内，升温回流，降温，加入一定量水稀释，静置即得，连续分离两次，精制后得到氢化可的松高纯品。具体工序为:一次分离将粗品1重量份投入溶解罐，加入1.68~3.16倍甲醇，加入6.6~11.9倍二氯甲烷，力P33.5倍水；闭罐，搅拌10分钟，夹层稍稍开水汽加热，约27"32"C回流20分钟；排尽夹层水，开关好各阀门，夹层用冰盐水降温，至0。C以下，保持20分钟；用瓢从罐口加入约0.5kg自来水，搅拌5分钟，再加入约0.5kg水，如此加水一小时后，每次量逐步增加，加至60kg后，检查如果继续析出晶体，继续加到70kg;加完水后，继续降温l小时，静置l小时；检查好滤布等，搅拌下，将料液放入离心机离心，甩干母液后，用少量自来水刷洗溶解罐壁上物料，离心，甩干。二次分离将一次分离物全部投入溶解罐，加入1.6~2倍甲醇，力口入6.7~7.5倍二氯甲烷，力口33.5倍水；闭罐，搅拌10分钟，夹层稍稍开水汽加热，约27'C-32'C回流20分钟；排尽夹层水，开关好各阀门，夹层用冰盐水降温，至O'C以下，保持20分钟；用瓢从罐口加入约0.5kg自来水，搅拌5分钟，再加入约0.5kg水，如此加水一小时后，每次量逐步增加，加至36kg后，检查如果继续析出晶体，继续加到42kg;加完水后，继续降温l小时，静置l小时；检查好滤布等，搅拌下，将料液放入离心机离心，甩干母液后，用少量自来水刷洗溶解罐壁上物料，离心、甩干，干燥在精制即可。由于本发明采用了低毒的二氯甲烷代替高毒的二氯乙烷，不仅使工艺简便，成本低廉，而且使用安全，简化了精制工艺。而且本发明工艺得到的氢化可的松成品具有以下的优点1、质量好且稳定，大于0.1%的杂质少，满足国外不同版本的药典要求(表1、表2)。表l本发明工艺与现有技术工艺的质量比较情况(用EP方法检测)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2本发明工艺与现有技术工艺的杂质比较情况(用EP方法检测)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2、搡作简单化，配制二氯甲烷和甲醇时用重量法直接称量，而老工艺需要反复称量调整混合溶剂比重。现有技术工艺本发明工艺在罐内调整氢可分离混合溶剂的配制使得溶剂中的二氯乙烷:甲醇-92:8(比重}.219-1。223g/ml)直接把二氯甲烷与甲醇称重计量入罐3、综合成本低。现有技术工艺的化工原料消耗本发明工艺的化工原料消耗每批投料40kg,配置两次分离共需要二氯乙烷1504kg,甲醇每批投料40kg,配置两次分离共需要二氯甲烷424.8kg,甲醇115.6kg，(一30.68kg(以二氯乙烷甲醇-92:8为基准配制，比重1.219-1.223g/ml,一次680~800L,二次305455L)，能回收85%。省耗二氯乙烷225.6kg，含运费价格6.7元/kg;甲醇4.6kg,价格3.25元/kg;每一批消耗原料是1526.45元。1吨氢化可的松需要43批。_4、对操作人员的毒害小。次分离需要二氯甲烷264Kg，甲醇67.2Kg,二次分离需要二氯甲烷160.8Kg，甲醇38.4Kg,)能回收80~85%。省耗二氯乙烷84.96kg,含运费价格6.0元/kg;甲醇23.12kg，价格3.25元/kg;每一批消耗原料是584.9元。每批可以降低941.55元，l吨氢化可的松需要43批，降低综合成本40486.65元。附图为本发明工艺流程图具体实施方式实施例1一次分离将氢化可的松粗品30g,二氯甲烷358g，甲醇95g投入反应罐，搅拌、加热32。C回流20min,降温至(TC保持20min加水105g稀释继续降温1小时，静置l小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷135g,甲醇36g搅拌、加热32。C回流20min,降温至0。C保持20min加水54g稀释继续降温1小时，静置1小时，离心干燥得氢化可的松分离物12.7g。质量为合格。实施例2:一次分离将氢化可的松粗品30g,二氯甲烷199g,甲醇50.4g投入反应罐，搅拌、加热32。C回流20min,降温至0。C保持20min加水105g稀释继续降温1小时,静置l小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷120.6g，甲醇28.8g搅拌、加热32'C回流20min，降温至0'C保持20min加水55g稀释继续降温1小时，静置l小时，离心干燥得氢化可的松分离物17.5g,质量为合格。实施例3:一次分离将氢化可的松粗品30g，二氯甲烷240g,甲醇60g投入反应罐，搅拌、加热32。C回流20min,降温至0。C保持20min加水105g稀释继续降温1小时，静置l小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷126g，甲醇32.4g搅拌、加热32"C回流20min，降温至(TC保持20min加水60g稀释继续降温1小时,静置1小时，离心干燥得氢化可的松分离物16.9g,质量为合格。实施例4:一次分离将氢化可的松粗品40Kg,二氯甲烷264Kg,甲醇67.2Kg投入反应罐，搅拌、加热26'C回流20min,降温至0""C保持20min加水120Kg稀释继续降温1小时，静置1小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷180Kg,甲醇48Kg，水2.4Kg，搅拌、加热26"C回流20min，降温至(TC保持20min加水69.6Kg稀释继续降温1小时，静置1小时，离心干燥得氢化可的松分离物22.87Kg,收率57.17%。质量为合格。实施例5:一次分离将氢化可的松粗品40Kg，二氯甲烷264Kg，甲醇67.2Kg投入反应罐，搅拌、加热26°<3回流20min,降温至0匸保持20min加水120Kg稀释继续降温1小时，静置1小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷180Kg,甲醇48Kg,水2.4Kg，搅拌、加热32°C回流20min，降温至O'C保持20min加水69.6Kg稀释继续降温l小时,静置l小时，离心干燥得氢化可的松分离物22.33Kg,收率55.82%。质量为合格。实施例6:一次分离将氢化可的松粗品40Kg,二氯甲烷264^,甲醇67.2^投入反应罐，搅拌、加热32。C回流20min,降温至0。C保持20min加水120Kg稀释继续降温l小时，静置l小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷180Kg,甲醇48Kg，水2.4Kg,搅拌、加热32。C回流20min，降温至(TC保持20min加水69.6Kg稀释继续降温1小时，静置1小时，离心干燥得氢化可的松分离物25.84Kg,收率64.60%。质量为合格。实施例7:一次分离将氢化可的松粗品20Kg,二氯甲烷238Kg，甲醇63,2Kg投入反应罐，搅拌、加热32'C回流20min，降温至(TC保持20min加水60Kg稀释继续降温l小时，静置l小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷90Kg，甲醇24Kg,水1.2Kg,搅拌、加热32°C回流20min，降温至O'C保持20min加水34.8Kg稀释继续降温1小时，静置1小时，离心干燥得氢化可的松分离物11.5Kg,收率57.5%。质量为合格。实施例8:一次分离将氢化可的松粗品20Kg，二氯甲烷132Kg，甲醇33.6Kg投入反应罐，搅拌、加热32r回流20min,降温至0T:保持20min加水60Kg稀释继续降温1小时,静置1小时，离心甩干投入二次分离，加二氯甲烷80.4Kg,甲醇19.2Kg，水1.2Kg,搅拌、加热32°C回流20min,降温至O'C保持20min加水34.8Kg稀释继续降温1小时，静置1小时，离心干燥得氢化可的松分离物12.5Kg,收率62.5%。质量为合格。权利要求1、一种精制高纯度氢化可的松分离制备工艺，其特征是采用低毒溶剂二氯甲烷代替二氯乙烷，工艺中一次分离工序反应物的重量配比为氢化可的松粗品∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.6～11.9∶1.68～3.16∶3～3.5。二次分离工序反应物的重量配比为氢化可的松一次分离物∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.7～7.5∶1.6～2∶3～3.5；将氢化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反应罐内，升温回流，降温，加入一定量水稀释，静置即得，连续分离两次，精制后得到氢化可的松高纯品。2、如权利要求l所述的精制高纯度氢化可的松分离制备工艺，其特征是:一次分离将粗品1重量份投入溶解罐，力口入1.68~3.16倍甲醇，加入6.6~11.9倍二氯甲烷，加33.5倍水；闭罐，搅拌10分钟，夹层稍稍开水汽加热，约27'C-32匸回流20分钟；排尽夹层水，开关好各阀门，夹层用冰盐水降温，至O'C以下，保持20分钟；用瓢从罐口加入约0.5kg自来水，搅拌5分钟，再加入约0.5kg水，如此加水一小时后，每次量逐步增加，加至60kg后，检查如果继续析出晶体，继续加到70kg;加完水后，继续降温l小时，静置l小时；检査好滤布等，搅拌下，将料液放入离心机离心，甩干母液后，用少量自来水刷洗溶解罐壁上物料，离心，甩干；二次分离将一次分离物全部投入溶解罐，加入1.6~2倍甲醇，力口入6.77.5倍二氯曱烷，力口33.5倍水；闭罐，搅拌IO分钟，夹层稍稍开水汽加热，约27'C32'C回流20分钟；排尽夹层水，开关好各阀门，夹层用冰盐水降温，至0。C以下，保持20分钟；用瓢从罐口加入约0.5kg自来水，搅拌5分钟，再加入约0,5kg水，如此加水一小时后，每次量逐步增加,.加至36kg后，检查如果继续析出晶体，继续加到42kg;加完水后，继续降温l小时，静置l小时；检查好滤布等，搅拌下，将料液放入离心机离心，甩干母液后，用少量自来水刷洗溶解罐壁上物料，离心、甩干，干燥在精制即可。全文摘要本发明公开了一种精制高纯度氢化可的松分离制备工艺，采用低毒溶剂二氯甲烷代替二氯乙烷，工艺中一次分离工序反应物的重量配比为氢化可的松粗品∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.6～11.9∶1.68～3.16∶3～3.5。二次分离工序反应物的重量配比为氢化可的松一次分离物∶二氯甲烷∶甲醇∶水＝1∶6.7～7.5∶1.6～2∶3～3.5；将氢化可的松粗品、二氯甲烷、甲醇、水按照重量配比加入到反应罐内，升温回流，降温，加入一定量水稀释，静置即得，连续分离两次，精制后得到氢化可的松高纯品。文档编号C07J5/00GK101125876SQ200710066229公开日2008年2月20日申请日期2007年9月24日优先权日2007年9月24日发明者奇李,谭志云申请人:丽江映华生物药业有限公司