专利名称：地塞米松及其系列产品的制备方法
技术领域：
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及地塞米松及其系列产品的制备方法。
背景技术：
地塞米松及其系列产品是长效肾上腺皮质激素类药物，在临床上应用广泛，其产品有: 地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠等等。其中地塞米松属糖皮质激素类药，主要 用于胶原性疾病，如风湿性关节炎、红斑性狼疮、风湿性心脏病、风湿热、皮肌炎等症。 醋酸地塞米松主要用于胶原性疾病，如风湿性关节炎、红斑性狼疮、风湿性心脏病、风湿 热、皮肌炎等症，其抗炎作用比氢化可的松强28-40倍，副作用小，钠潴留较轻微，被认为 是甾体皮质激素中疗效最强、副作用最小的药物之一。地塞米松磷酸钠属肾上腺皮质激素 类药，有影响代谢、抗炎、抗过敏、抗毒等作用。用于感染性和过敏性休克、严重的肾上 腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病。文献GB869511A，以4， 16-孕甾二烯-3， 11， 20-三酮为起始原料，经过18步的改造， 得到地塞米松。其主要工艺路线如下 <formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
文献ES8800260A提供了一个合成地塞米松的路线，以9a-氟-11(3， 21-二羟基孕甾-1， 4， 16-三烯-3， 20-二酮-llp， 21-二乙酯为起始原料，经过16位烯格氏反应，得到901-氟-1601-甲基-11(3， 20， 21-三羟基孕甾-1， 4， 17 (20)-三烯-3-酮-11卩，20， 21-二乙酯，然后将17 (20)位烯氧化，得到9a-氟-16a-甲基-17， 20-环氧-llp, 20， 21-三羟基孕甾-1， 4-二烯-3-酮-ll卩，20， 21-二乙酯，最后水解得到地塞米松。文献GB869511A的路线较长，多处3酮使用了保护，工艺较为复杂。文献ES8800260A 提供的地塞米松合成路线，起始原料9a-氟-ll卩，21-二羟基孕甾-1， 4， 16-三烯-3， 20-二酮 -IIP， 21-二乙酯原料较贵，格氏反应中使用了过柱子精制方法，收率低，不易工业化。发明内容针对历史上地塞米松及其系列产品的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势， 设计了一条全新的合成地塞米松及其系列产品的工艺路线，选择l， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮为起始物，经过9， 11位、16， 17位和21位改造，可以得到地塞米松及其系列产 品，如醋酸地塞米松，地塞米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是采用公司现有的中间体 为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的地塞 米松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松 系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。本发明提供了化合物(I)在制备化合物(II)中的应用。化合物(I)经过9， 11位、 16， 17位和21位改造之后，得到化合物(II ) (I) (II) R1=H， OH， OCOR2， P04Na2;其中R2=ll个碳以下的烷基。 化合物(I)在制备化合物(II)中，优选当RHOH，或R1K)C0R2，或RhP04Na2。 化合物(I)在制备化合物(II )中，特优选当Rl=OH，或Rl=OCOCH3，或Rl=P04Na2。 本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当RbOCOR2或RlK)H时，即化合物(I )在制备地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)中的应用，反应路线一如下:(5) (6) R3=OCOR2;其中R241个碳以下的垸基(尤当R2《H3时，上式5为醋酸地塞米松)。具体过程如下(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1);(二) 环氧反应将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催
化剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2);(三) 上氟反应将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟 物(3);(四) 上碘反应将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体 碘化物(4);(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到地 塞米松酯化物(5);尤当加入醋酸盐时，得到醋酸地塞米松；(六) 水解反应将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到地塞米松(6)。步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选 用这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选 四氢呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲垸和镁，或碘甲垸和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可 以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是-50。C到 30°C，优选-40。C到10°C。步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如 氯仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚 胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和 无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱，比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应 过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可 以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(TC，优选0'C到2(TC;碱环氧化阶段反应温度选 自-10'C到4(TC，优选-5'C到3(TC。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰 胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-3(TC到3(TC，优选-l(TC到20'C。 使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定 浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理 中，加入碱中和。步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚 类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶 剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲垸、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液
形式，比如使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液， 反应的温度是-l(TC到3(TC，优选-5'C到2(TC。步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基 甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲 酰胺和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A (OCOR4) n， A为 金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第 III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内垸基，优选5个 碳以内垸基，垸基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应 中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的垸基羧 酸盐A (OCOR4) n，选择对应的羧酸HOCOR4， A和R4定义如上。反应的温度是-l(TC 到100。C，优选30。C到80°C。步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿， 二氯甲垸；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲垸。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入 方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-l(TC到4(TC，优选-5'C到l(TC。该路线较为简洁，能够用于并线生产地塞米松及其21-酯化物类产品。本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1K)C0R2或R1《H时，即 化合物(I )在制备地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)中的应用，反应路线二如下
R3-OCOR2;其中R2=ll个碳以下的垸基(尤当R2=CH3时，上式5为醋酸地塞米松)。具体过程如下(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 上碘反应将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体 碘化物(7);(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置 换物(8);(四) 环氧反应将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催 化剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9);(五) 上氟反应将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到地塞米松酯 化物(5);(六) 水解反应将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反 应得到地塞米松(6)。尤当(三)置换反应加入醋酸盐，其他反应条件及步骤如上所述时，(五)上氟反应后 可制得醋酸地塞米松。步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选 用这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选 四氢呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲垸和镁，或碘甲烷和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可 以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是-5(TC到 30°C，优选-40。C到10°C。步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚 类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液 形式，比如使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10'C到30°C，优选-5。C到20°C。步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲 酰胺和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，垸基羧酸盐结构式为A (OCOR4) n， A为 金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第 III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内垸基，优选5个 碳以内垸基，垸基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应 中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的垸基羧 酸盐A (OCOR4) n，选择对应的羧酸HOCOR4， A和R4定义如上。反应的温度是-10'C 到100°C，优选30。C到80°C。 步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如 氯仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有 机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙 酮和四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙 酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚 胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和 无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可 以选择碱可以选择无机碱，比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧 化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧 反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定 浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10'C到3(TC，优选0'C到2(TC;碱环氧化阶段 反应温度选自-l(TC到4(TC，优选-5'C到3(TC。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰 胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种 或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-30'C到3(TC，优选-10'C到20'C。 使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定 浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理中，力n入碱中和。步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卣代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。碱可以选择氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入 方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-l(TC到40'C，优选-5'C到l(TC。该路线和路线一在效果上一致，都可以有效用于地塞米松以及地塞米松酯化物的制备。 效果都非常好。本发明提供的化合物(I )在制备化合物(II )的应用，当Rl=P04Na2时，即化合物(I ) 在制备地塞米松磷酸钠中的应用，可先按以上所述两条路线中的一种制备得到地塞米松(6) 后，再由地塞米松(6)制备得到地塞米松磷酸钠(11)，反应路线如下
具体过程如下(一) 磷酸酯反应将地塞米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得 到中间体磷酸酯(10);(二) 置换反应将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到 地塞米松磷酸钠(11);步骤(一)磷酸酯反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙 酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙 酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。酸催化剂可选自 有机酸和无机酸，比如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选盐酸。反应温度选自-80。C到-30'C，优选-7(TC至lJ-40。C;步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿， 二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种； 优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自0'C到40°C，优选l(TC到30°C。本发明提供的全新的合成地塞米松及其系列产品工艺路线，具有如下优点(1) 工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，工业化成本大大降低。(2) 可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步 的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进， 仍属于本发明的保护范围之内。实施例一 醋酸地塞米松的制备格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮;格氏试剂制备在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调 至50士5'C,滴加20g溴甲垸和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40士5t)，加完后保温1 小时，得格氏试剂。在反应瓶中加入12g的1， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮，50ml四氢呋喃。降温至 —30±5°C，滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，40ml双氧水于 0士5"C反应2小时至取样HPLC检测合格。分层，于60士5'C浓縮，降温至0i5'C，过滤，干 燥得10g格氏物(1)。环氧反应邓，11卩-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 在反应瓶中加入10g格氏物(1)和50ml的丙酮，搅拌，降温到Ot，加入二溴氰基乙 酰胺7g，保持在5-l(TC下反应1.5小时，薄层分析至无原料后，加入10%碳酸钠水溶液中 和到PH=6.5，控制温度在5±2°C，于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液lOml，控温5±2°C
下反应2小时，取样进行薄层分析至无原料，醋酸中和到PI^7，减压浓縮至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到8.9g环氧物(2)。上氟反应9a-氟-ll(3，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反应瓶中加入8.9g环氧物(2)， 60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5'C，加入30ml47。/o氟化氢水溶液，保持在-5 0'C反应1小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节至PI^7，过滤，干燥，得到7.9g的上氟物(3)。上碘反应9a-氟-21-双碘-lll3，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化f丐8.5g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入7.9g的上氟物 (3)，充氮气，控温于0i5'C，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后取样进行板层分析，原料消失，将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置l小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。置换反应9a-氟-ll(3，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反应瓶中加入DMF40ml，醋酸lml，醋酸钾0.8g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时 后升温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60i2。C搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点， 反应完全后降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并 有机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入乙酯，析出固体，0士2。C静置2小时，过滤， 少量乙酯洗涤物料，干燥，得7.7g的醋酸地塞米松。MP: 224 231°C实施例二醋酸地塞米松的制备 格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮;格氏试剂制备在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调 至50士5。C，滴加20g溴甲垸和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40士5。C，加完后保温1 小时，得格氏试剂。在反应瓶中加入12g的1， 4， 9， 16-四烯-孕甾-3， 20-二酮，50ml四氢呋喃。降温至 一30i5。C，滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，加入30ml过氧化钠 溶液于'0士5'C反应2小时至取样HPLC检测合格。分层，于60±5°0浓縮，降温至0士5'C， 过滤，干燥得10g格氏物(1)。环氧反应9beta，11p-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮；在反应瓶中加入10g的格氏物(1)和120ml的丙酮，搅拌，降温到O'C，加入NBS9g， 保持在5-l(TC下反应2小时，薄层分析至无原料后，加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6.5， 升温到20±2°C，于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25。C反应2小时，取 样进行薄层分析至无原料，醋酸中和到PH-7，减压浓縮至没有丙酮味，稀释到冰水中，过 滤，干燥，得到9g环氧物(2)。上氟反应9a-氟-llp，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反应瓶中加入9g环氧物(2)， 60mlDMF，搅拌，降温到-5'C，通入氟化氢气体，保持 在-5 0'C反应1小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节至PI^7，过滤， 干燥，得到8.3g的上氟物(3)。上碘反应9a-氟-21-双碘-llp,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 反应瓶中加入甲醇60ml和四氢呋喃40ml，氧化钙6.2g，另外一容量瓶中以90ml甲醇 溶液无水氯化钙8.6g，溶清后取出1/4,加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加 入8.3g的上氟物(3)，充氮气，控温于0i5。C，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应l小 时后取样进行板层分析，原料消失，将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释，搅 拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干 燥，放置时间不宜过长，待用。置换反应9a-氟-llp,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反应瓶中加入DMF30ml，醋酸lml，醋酸钠1.5g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时 后升温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60士2'C搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点， 反应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合 并有机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入乙酯，析出固体，0士2'C静置2小时，过滤， 少量乙酯洗涤物料，干燥，得7.8g的醋酸地塞米松。MP: 225~233°C实施例三醋酸地塞米松的制备 格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例一中的格氏反应方法，得到10g格氏物(1)。 上碘反应21-双碘-17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥， 放置时间不宜过长，待用。置换反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的置换方法，得到10.1g的置换物(8)。环氧反应9卩，11卩-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的环氧方法，得到8.8g的环氧物(9)。上氟反应9a-氟-lip,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的上氟方法，得到7.9g醋酸地塞米松。MP: 224~230°C实施例四醋酸地塞米松的制备 格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例二中的格氏反应方法，得到10g格氏物(1)。 上碘反应21-双碘-17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥， 放置时间不宜过长，待用。
置换反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同实施例二中的置换方法，得到10.3g的置换物(8)。环氧反应邓，11卩-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例二中的环氧方法，得到8.9g的环氧物(9)。上氟反应9a-氟-ll(3，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例二中的上氟方法，得到8g醋酸地塞米松。MP: 223~232°C实施例五地塞米松的制备 格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例一中的格氏反应方法，得到10g格氏物(1)。 环氧反应:邓，11p-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的环氧反应方法，得到8.8g环氧物(2)。 上氟反应:9a-氟-ll卩，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的上氟反应方法，得到8g的上氟物(3)。 上碘反应9a-氟-21-双碘-ll卩,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。置换反应9a墨氟-llp，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的置换方法，得7.8g的醋酸地塞米松(5)。 水解反应9a-氟-llp,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 反应瓶中加入20ml甲醇和20ml二氯甲垸，加入7.8g的醋酸地塞米松，通氮气，降温到IO'C，于1小时内滴入15ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持温度10土5。C，反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PI^7，减压浓縮，乙酯中重结晶，得到7.4g地塞米松。MP: 255~262°C实施例六地塞米松的制备 格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.8g的格氏物(1)。 环氧反应邓，11卩-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例二中的环氧反应方法，得到8.6g环氧物(2)。 上氟反应9a-氟-lll3，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例二中的上氟反应方法得到7.6g的上氟物G)。 上碘反应9a-氟-21-双碘-ll卩,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥， 放置时间不宜过长，待用。置换反应9a-氟-ll卩,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-丁酸酯 反应瓶中加入DMF30ml， 丁酸2ml， 丁酸钾4g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时后 升温至35'C再搅拌1小时，之后再升至60i2'C搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点， 反应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合 并有机相，水洗至中性后，浓縮，小体积时冲入乙酯，析出固体，0士2。C静置2小时，过滤， 少量乙酯洗涤物料，干燥，得7.3g的地塞米松丁酸酯(5)。水解反应9a-氟-ll卩，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同实施例五中的水解反应方法，得到6.8g地塞米松。MP: 256~263°C实施例七地塞米松的制备 格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.7g的格氏物(1)。 上碘反应21-双碘-17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥， 放置时间不宜过长，待用。置换反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 方法同实施例一中的置换反应方法，得到置换物9.9g (8)。 环氧反应:邓，11卩-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的环氧反应方法，得到环氧物8.5g (9)。 上氟反应:9a-氟-lip，17a-二羟基-16a-甲基一l， 4-二烯-孕甾-3, 20-二酮-21-醋酸酯 方法同实施例一中的上氟反应方法，得到醋酸地塞米松7.8g (5)。 水解反应9a-氟-llp,17a-二羟基-16a-甲基一l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮 方法同实施例五中的水解反应方法，得到地塞米松7.4g。 MP: 254~260°C实施例八地塞米松的制备 格氏反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮; 方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.8g的格氏物(1)。 上碘反应21-双碘-17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮； 方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥， 放置时间不宜过长，待用。置换反应17a-羟基-16a-甲基-l， 4， 9-三烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯；方法同实施例二中的置换反应方法，得到置换物10.2§ (8)。环氧反应:邓，11p-环氧-17a-羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯方法同实施例二中的环氧反应方法，得到环氧物8.9g (9)。上氟反应:9a-氟-lip，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯方法同实施例二中的上氟反应方法，得到醋酸地塞米松7.9g (5)。水解反应9a-氟-ll(3,17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法，得到地塞米松7.5g。 MP: 254~261°C实施例九地塞米松磷酸钠的制备 磷酸酯反应9a-氟-ll(3,17a-二羟基-16a-甲基一l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-磷酸酯 在反应瓶中加入10g地塞米松，50ml四氢呋喃。降温至一50^"^—60'C滴加焦磷酰氯反 应。滴完后保温l小时，稀释。于10 15'C加入12gNaHC03，调PH=8。过滤，分层，升 温至70 80'C浓縮。滴加60ml盐酸，使PH=1 2。静置2小时，过滤，干燥得到磷酸酯 (10) 1Ug。置换反应9a-氟-lip，17a-二羟基-16a-甲基-l， 4-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-磷酸钠 在反应瓶中加入磷酸酯ll.lg， 60ml甲醇，搅拌溶解，全溶后降温至15 20°C,滴加 约10mllOX氢氧化钠溶液，中和反应完毕后停止。搅拌40-80分钟，滴加约10ml5X丙酮 溶液，搅拌1小时，洗涤，干燥得到地塞米松磷酸钠13.2g。 MP: 230~235°C。
权利要求
1. 一种化合物(I)在制备化合物(II)中的应用，其特征在于化合物(II)的R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11个碳以下的烷基。
2.如权利要求1所述，化合物(II)的R1=0C0R2或0H时， 一种地塞米松酯化物(5)和地塞 米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到地塞米松酯化物(5)和地塞米松 (6)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 环氧反应将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2);(三) 上氟反应将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物 (3);(四) 上碘反应将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(4);(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到地塞 米松酯化物(5)，尤当加入醋酸盐时，得到醋酸地塞米松；(六) 水解反应将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到地塞米松(6)。R3=0C0R2;其中1 2=11个碳以下的垸基(尤当R2《H3时，上式5为醋酸地塞米松)。
3.如权利要求2所述的地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制备方法，其特征在于步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格 氏试剂制备选自溴甲垸和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化 钾溶液，氧气；反应温度选自-5(TC到3(TC;步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；卤化阶段的反应温度选自-10'C到3(TC;碱环氧化阶段的反应温度选自-l(TC到4(rC;步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂 中的一种或多种；反应温度选自-3(rC到30'C;使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入， 也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有 机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形 式，反应的温度选自-10。C到30。C;步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；垸基羧 酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-l0C到IO0C;步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卣代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-l0C到40C。
4.一种地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得 到地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1);(二) 上碘反应将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(7);(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到置换 物(8);(四) 环氧反应将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9);(五) 上氟反应将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到地塞米松酯化 物(5);(六) 水解反应将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到地塞米松(6)。 R3OC0R2;其中R241个碳以下的垸基(尤当R2《H3时，上式5为醋酸地塞米松)。
5.如权利要求4所述的地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制备方法，其特征在于步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格 氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲垸和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化 钾溶液，氧气；反应温度选自-50'C到3(TC;步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有 机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形 式，反应的温度选自-KTC到3(TC;步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；垸基羧 酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内垸基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-l(TC到10(TC; 步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(TC;碱环氧化阶段的反应温度选自-l(TC到4(rC;步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-3(TC到3(TC;使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入， 也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-10。C到4(TC。
6.如权利要求1所述，化合物(II )的Rl寸04Na2时，制备地塞米松磷酸钠(11)的一种方法，其特征在于由化合物(I)制备得到地塞米松磷酸钠(11)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到 中间体格氏物(1);(二) 环氧反应将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2);(三) 上氟反应将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物 (3);(四) 上碘反应将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(4);(五) 置换反应将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到地塞 米松酯化物(5);(六) 水解反应将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到地塞米松(6)。(七) 磷酸酯反应将地塞米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到 中间体磷酸酯(10);(八) 置换反应将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到地 塞米松磷酸钠(11); (11) (10) R3=0C0R2;其中R241个碳以下的垸基
7.如权利要求6所述的地塞米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化 钾溶液，氧气；反应温度选自-50'C到3(TC; 步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-icrc到3(rc;碱环氧化阶段的反应温度选自-icrc到4(rc; 步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-3(TC到3(TC;使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入， 也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卣代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形 式，反应的温度选自-10。C到3(TC;步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为垸基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第in主族金属；R4可以选自12个碳以内垸基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-io。c到i(xrc;步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-10。C到4(TC;步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶 剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-8(TC到-3(TC;步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自0 。C到40。C。
8.如权利要求1所述，化合物(n)的R^P04Na2时，制备地塞米松磷酸钠(11)的一种方法，其特征在于由化合物(I)制备得到地塞米松磷酸钠(11)，所述过程包括(一) 格氏反应将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1);(二) 上碘反应将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘 化物(7);(三) 置换反应将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入垸基羧酸盐，得到置换 物(8);(四) 环氧反应将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化 剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9);(五) 上氟反应将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到地塞米松酯化 物(5);(六) 水解反应将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应 得到地塞米松(6);(七) 磷酸酯反应将地塞米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到 中间体磷酸酯(10);(八) 置换反应将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到地 塞米松磷酸钠(11)。<formula>formula see original document page 9</formula>R3=0C0R2;其中R2=ll个碳以下的烷基
9.如权利要求8所述的地塞米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格 氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲垸和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化 钾溶液，氧气；反应温度选自-5(TC到3(TC;步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有 机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形 式，反应的温度选自-10。C到3(TC;步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧 酸盐结构式为A (0C0R4) n， A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为垸基，其中A 可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内垸基；反应中要加入有 机酸，反应的温度选自-10'C到IO(TC;步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代 乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)， N-氯代琥珀酰亚胺(NCS);酸 催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；卤化阶段的反应温度选自-l(TC到3(TC;碱环氧化阶段的反应温度选自-1(TC到4(TC;步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂 中的一种或多种；反应温度选自-3(TC到3(TC;使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入， 也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一 定浓度的溶液形式，反应温度选自-10。C到4(TC;步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶 剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-8(TC到-3(TC;步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有 机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自0 。C到40。C。
全文摘要
本发明提供了一条全新的合成地塞米松及其系列产品的工艺路线，选择1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过9，11位、16，17位和21位改造，可以得到地塞米松及其系列产品，如醋酸地塞米松，地塞米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的地塞米松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
文档编号C07J7/00GK101397320SQ20071006125
公开日2009年4月1日 申请日期2007年9月29日 优先权日2007年9月29日
发明者周金萍, 健 李, 王福军, 蒋基平 申请人:天津天药药业股份有限公司