专利名称：由吡喃并[3,2-g]喹啉-2,8-二甲酸酯衍生物制备其双羧酸的微波水解方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域中常见的杂环化合物之羧酸酯的碱性水解方 法，尤其是由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生物制备其双羧酸的 微波水解方法。 .
4， 6-二氧-4H，6H吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸衍生物是80年代 由英国Fisons制药公司研究开发的一类新型平喘及抗过敏活性化合物。80 年代中期以后，至少己有一种衍生物作为平喘药经许多国家批准上市。即 是4， 6-二氧代-1-乙基-10-丙基-4H，6H吡喃并[3， 2-g]喹啉2， 8-二甲酸 钠。主要用于支气管哮喘的预防性治疗和过敏性炎症的治疗。临床效果明
显。即是如下化合物
CAS [69040-74-7]
英文通用名NED0CR0MIL S0DIUM。
中文通用名奈多罗米钠。
同一类衍生物大多具有类似的抗过敏及抗炎的生理作用。专利 US4474787已公开了很多相似结构的化合物，这一类结构的化合物之羧酸双 钠盐都是由相应的羧酸双烷基酯经碱性水解制备的。因此这种碱性水解反 应是合成此类具有潜在药物活性一类化合物的关键化学合成步骤之一。专 利[US4474787]及文献[J.Med.Chem. 1985 28 1872—1842]中所涉及到的此 类水解反应都是用NaHC0:,或NaOH在水或乙醇水溶液介质在高温下进行的。 但是此类化合物之主环结构是吡喃并喹啉的稠杂环化合物。在碱性介质特
背景技术：
别是强碱介质及高温条件下长时间反应是极不稳定的。传统的碱性介质水 解，即使采用逐渐滴入定量碱液的方法亦无法避免主环物开环破坏的副产 物。以奈多罗米钠为例，其水解起始物为奈多罗米双乙酯[4， 6-二氧代-l-
乙基-10-丙基-4H-6H吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸二乙酯]。在NaHC0:, 水溶液或Na0H水溶液中至少反应24小时，才能使反应原料"二乙酯"及 中间产物"单酯"减少到可以接受的程度。在这样长的时间内，由于NaHCO, 的水解作用，介质中碱性不断增强，由反应开始时的pH7逐渐升到pH9-10， 在这样强的碱性介质中，.吡喃并喹啉主环会发生分解。因而得不到较纯净 的目标产物二甲酸钠盐。为了得到较纯净的产物，不得不进行多次进行精 制。
同类其它衍生物吡喃并[3， 2-g]喹啉2， 8-二甲酸二乙酯衍生物的水解 反应亦有类似的情形。
本发明的目的在于提供一种大大减少反应时间，获得较纯产品，减少 分解副反应，操作简单，快速高效的微波水解方法。特别是应用于由吡喃 并[3， 2-g]喹啉-2-8 二甲酸二乙酯衍生物水解以制备相应衍生物二甲酸或 其碱二甲酸金属盐的反应。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是
所说的吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸二烷基酯衍生物是指具有如 下结构的一类化合物
其中Rl为含1-4个碳原子的垸基，
R2为含l-4个碳原子的烷基，
R3为含1-5个碳原子的烷基或烯烷基，
R4为含卜5个碳原子的烷基或烯烷基。 其制备是参照USP 4474787和J. Med. Chem. 1985 V. 28, No. 12 1832所发布
发明内容
的方法。
本发明公开下列两种微波水解方法 1.将二甲酸二烷基酯衍生物先行用传统化学水解法水解成单甲酸单烷基 酯(如F图所示).生成的单酯单羧酸在定量的碱剂中，在微波下进行水解， 即可得到双羧酸盐，详细操作如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
将制备的单酯单羧酸，在室温下，加入0. 1-0. 5N NaOH或K0H水溶液 (边搅拌边滴入，使单羧酸完全溶解)或碳酸氢钠水溶液。控制pH6-9，温 度20-80°C。倾入烧杯中，调碱度并确保pH值。室温下再加入水解用碱 0.卜0.5N NaOH水溶液或相当量的碳酸氢钠水溶液.调pH 14。放于微波炉 中，用最强火力，反应1-5分钟。反应毕物料pH6-9。反应液加入活性炭少 量，脱色，过滤，水洗滤饼，合并母液及洗液，室温下用10%HC1酸化至 pH卜3，，滤出沉淀，用蒸馏水洗二次，干燥得干物料。收率为70-90%。 2.以双酯为原料的直接微波水解法
<formula>formula see original document page 6</formula>
<formula>formula see original document page 7</formula>双酯化合物在烧杯中加无水乙醇，用超声加速均一化，热水浴加热至全溶，
加水稀释，使成黄色乳液状，加入一定量的0. 1-0. 5N NaOH或K0H水溶液 超声粉碎均化。在微波炉中的最强火力反应1-5分钟。反应完毕后加水稀 释，加入活性炭少量，搅拌20分钟脱色，过滤.用蒸馏水洗滤饼。混合母 液及洗液，加入10% HCL调pH1-3，过滤，水洗，干燥得双羧酸。
本发明的有益效果是通过将微波能量引入反应中，极大地加快了水 解反应，减少了在碱性介质中杂环化合物的开环分解及其他碱性分解副反 应，本方法较之传统方法优点是反应快速，副反应少，产品质量高，未反 应的原料及中间产物少，副反应产物少，产品含量高。
图1是奈多罗米二乙酯水解后得到的单乙酯单羧酸HPLC的色谱图。 图2是奈多罗米单乙酯经微波条件下水解制备的双羧酸的色谱图。 图3是奈多罗米单乙酯单羧酸经微波条件下水解制备的奈多罗米钠盐 的色谱图。
图4是奈多罗米二乙酯直接微波水解制双羧酸钠盐所得到的奈多罗米 钠盐的色谱图。
图5是奈多罗米单乙酯传统碱性水解制备的双羧酸的色谱图。
图6是奈多罗米二乙酯在乙醇/水介质中传统碱性水解法制备的双羧酸
色谱图。
具体实施例方式
下面结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步详细说明
本发明由吡喃并[3, 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生物制备其双羧酸的
微波水解方法，包括以下步骤
a. 吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物先用传统水解方法制成单酯单羧酸；
b. 将a中制备的单酯单羧酸在微波照射下进行碱性水解，酸化后制成 其双羧酸；
所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物为
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Rl为含1-4个碳原子的烷基， R2为含1-4个碳原子的烷基，
R3为含1-5个碳原子的烷基或烯烷基， R4为含1-5个碳原子的烷基或烯烷基；
所说的微波是指波长为1000 3000MHZ，强度为100-1000W的微波。
所述步骤a为将吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物溶于无水乙醇中，加入 NaHC0、水溶液，在50 60。C，保温搅拌4 8hr.，降温到4(TC，加活性炭 少量，搅拌后过滤，水洗，合并母液，洗液，用盐酸调pH1-2，过滤，水洗， 干燥后得到其单酯单羧酸。
所述步骤b为将步骤a中制备的单酯单羧酸溶于碱性溶液中，控制 pH6-9，温度20-80。C:在室温下再加入水解用的碱性溶液，调pH14;放于 微波炉中，用最强火力，反应l-5分钟，反应完毕，物料的pH6-9:反应液 加入活性炭少量，脱色，过滤，水洗，合并母液及洗液，室温下用10%HG 酸化至pHl-3，滤出沉淀，用蒸馏水洗，干燥得其双羧酸。
所述碱性溶液为碱金属氢氧化物或碱式盐的水溶液/乙醇水溶液。
所述碱性溶液为Na0H稀水溶液或碳酸氢钠水溶液。
本发明也可以是由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生物制备 其双羧酸的微波水解方法，包括以下步骤将吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物 溶于碱性溶液中，放入烹调用微波炉中，在50-9(TC，碱性条件下水解，再 酸化、过滤、水洗，制成其双羧酸；
所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物为
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中 Rl为含1-4个碳原子的烷基
R2为含卜4个碳原子的烷基
R3为含1:5个碳原子的烷基或烯烷基，
R4为含1-5个碳原子的垸基或烯烷基； 所说的微波是指波长为1000 3000MHZ，强度为100-1000W的微波。 所述碱性溶液为碱金属氢氧化物或^t式盐水溶液或乙醇水溶液。 所述碱性溶液为Na0H稀水溶液、碳酸氢钠水溶液或在乙醇存在下在 NaHC0.,稀溶液。
本发明所使用的微波装置为改进的烹调用微波炉，格兰仕牌WD-800T 型23升容积，标称功率800W，标称操作微波频率2450MHz。 实施例1奈多罗米二乙酯经由单乙酯微波水解制备奈多罗米双羧酸及钠盐
1、由二乙酯制备单羧酸的反应
1000ml四口瓶中加入奈多罗米双乙酯12g ，无水乙醇340ml，搅拌下 微热到55。C至全溶，加水55 ml及粉状NaHCU 9. 6g (0. li4mo1)。 i周整 温度到55i:。保温搅拌5hr.，降温到4(TC。加活性炭少量，搅拌15分钟 后过滤，水洗，合并母液，洗液，用33%盐酸调PH卜2，放置半小时，过 滤，水洗。干燥后得干品10.4g。收率92.7%。单羧酸含量>96%,双羧 酸《2%，未反应双酯微量。参见图1的HPLC图谱。 2、由单酯经微波条件下水解制备双羧酸的反应如下
〇 O Microwave 9 Q
取歩骤1中制备的单酯0. 4g在200ml烧杯中，加水40ml，在超声作用 下均化。滴加O. 5NNa0H水溶液至全部物料溶解，pH7。约用碱液2 ml-2. 1 ml。另加入2.1 ml-2.2 ml 0. 5NNa0H溶液作为水解用碱，pH M。在微波
炉中用强档照射，进行反应，反应物温度由室温上升约近沸腾。中间可停
止微波作用，降温后再加微波。总计微波照射时间为60-i80秒，反应完毕 后，PH 8-9。中间可取样测试，反应液中双羧酸峰面积百分比达80%以上 后停止反应。物料加活性炭脱色，过滤，用33%盐酸酸酸析，过滤，水洗， 千燥后可得奈多罗米双羧酸0.4g收率96%。 HPLC色谱双羧酸峰面积约占 98%以上。参见图2。 ，. 3、上述制备的双羧酸用如下方法制成其双钠盐
COONa
取上述制备的双羧酸0. 65克(l. 75mmo1 )在200ml烧杯中滴入5%NaHC0:i 溶液(NaHC0:,量为3.5mmo1)超声均化后至全溶。如不溶可以补加NaHCO:, 至刚刚全溶为止。加入少量层析用的硅胶H (80-100目)脱色。滤去硅胶， 得双钠盐溶液。向溶液中倾入丙酮40-50ml，至无物料析出为止，静置半小 时，过滤，少量丙酮洗，干燥得双钠盐收率96%，双钠盐HPLC归一化含 量》99. 0% 。参见图3
实施例2奈多罗米二乙酯直接微波水解制双羧酸钠盐反应式
Et Pr
0. 5g (1. 17画1)奈多罗米双乙酯在200ml烧杯中加入10ml无水乙 醇，超声均化，热水浴加热使全溶，温度50-60°C。加水40ml成黄色乳状 液。加入理论量NaOH 0. 5N水溶液约4. 5ml (含NaOH 2. 34mmo1)。超声均 化，呈乳状液。在微波炉中的最高微波强度下反应60秒--180秒。温度由室 温升到近沸腾。中间可暂停降温或取样。
按实施例1的方法进行产物的分离。得到淡黄色的奈多罗米双羧酸。 双羧酸用如下方法制成双钠盐
双羧酸0. 65克(l. 75隨1)在200ml烧杯中滴入57。NaHC0:,溶液(NaHC0:; 量为3. 5腿ol)超声均化后至全溶。如不溶可以补加NaHC0:,至刚刚全溶为止。 加入少量层析用的硅胶H (80-100目)脱色。滤去硅胶，得双钠盐溶液。 向溶液中倾入丙酮40-50ml，至无物料析出为止，静置半小时，过滤，少量 丙酮洗，干燥得双钠盐收率96%，双钠盐HPLC归一化含量》99.07。。参 见图4。
对比例1.奈多罗米二乙酯经由单乙酯传统碱性水解制备奈多罗米双羧酸及 钠盐的方法
1、 由奈多罗米二乙酯用传统碱性水解法制备奈多罗米单乙酯方法同实施例 1中的步骤1。
2、 由奈多罗米单乙酯用传统碱性水解法制备奈多罗米二羧酸
取按上述方法合成奈多罗米单酯9.6g0.0231mo1)在1000ml四口瓶中 加入蒸馏水360ml，搅拌均匀后先加入O. 5N NaOH液55ml (其中含NaOH约 0. 0231mol)搅拌升温至5(TC用0. 5NNaOH液调pH6-7并使所有的单酯固体 完全溶解。然后升温到90。C按如下的速度逐渐滴入0. 5NNaOH水溶液
第一个半小时滴入22ml
第二个半小时滴入llml
第三个半小时滴入7ml
第四个半小时滴入4ml
第五个半小时滴入4ml
第六个半小时滴入2ml
第七个半小时滴入2ml
第八个半小时滴入2ml
第几个半小时滴入 lml
共在4. 5hr内加入0. 5N NaOH水溶液55ml。整个制备过程控制p恥.5-7. 5。 反应完毕后取样作液相色谱.(HPLC)。控制单酯的百分峰面积在3%以下。 如达不到，可继续加碱并近长时间到6.5hr。反应完毕后降温到4(TC，加 活性炭少量，搅15分钟。加盐酸(33%)调pH1-2，析出黄色结晶，过滤， 水洗，干燥得干品约8. 3g收率907。。
典型的产品HPLC图谱如图5:
2.4489% (双羧酸)
4.19 0.82% (单酯)
4.57 8.82% (分解产物)
其他杂质微量
对比例2由奈多罗米双乙酯在乙醇/水介质中传统碱性水解法制双羧酸。
奈多罗米双乙酯0. 5g在l(X)ml四口瓶中加入无水乙醇43ml，加热到 5(TC使全部溶清。继续加热到70。C加水16ml得黄色清液，在8(TC下开始 回流。滴加0. 5NNaOH到PH二7开始计时，其后不断滴入0. 5NNaOH液保持PH7 共反应14. 5hr。约用0. 5N NaOH 5. 4ml。降温到40。C，加活性炭少量脱色， 过滤，水洗，母液及洗液用33%HCL溶液中和，过滤，水洗，干燥得成品 0, lg。收率23.0%。双羧酸HPLC谱图见图6。
其中 2.3'84.7% (双羧酸) 3.4，11.25% (单酯) 4.27， 2.16% (副产物)
通过上述的对比试验和本发明的具体实施例，可以看出本发明的通 过将微波能量引入反应中，极大地加快了水解反应，减少了在碱性介质中 杂环化合物的开环分解及其他碱性分解副反应。本方法较之传统方法优点 是反应快速，副反应少，产品质量高，未反应的原料及中间产物少，副反 应产物少，产品含量高。
权利要求
1、一种由吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二甲酸酯衍生物制备其双羧酸的微波水解方法，包括以下步骤a.吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物先用传统水解方法制成单酯单羧酸；b.将a中制备的单酯单羧酸在微波照射下进行碱性水解，酸化后制成其双羧酸；所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物为id="icf0001" file="A2007100567470002C1.gif" wi="57" he="28" top= "73" left = "25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1为含1-4个碳原子的烷基，R2为含1-4个碳原子的烷基，R3为含1-5个碳原子的烷基或烯烷基，R4为含1-5个碳原子的烷基或烯烷基；所说的微波是指波长为1000～3000MHZ，强度为100～1000W的微波。
2、 根据权利要求1所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制备其双羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述步骤a为将吡喃并 喹啉二甲酸酯衍生物溶于无水乙醇中，加入NaHCO:,水溶液，在50 6(TC，保 温搅拌4 8hr.，降温到4(TC，加活性炭少量，搅拌后过滤，水洗，合并 母液，洗液，用盐酸调pHl-2，过滤，水洗，干燥后得到其单酯单羧酸。
3、 根据权利要求l所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制备其双羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述步骤b为将步骤a中 制备的单酯单羧酸溶于碱性溶液中，控制pH二6-9，温度20-8CTC;在室温 下再加入水解用的碱性溶液，调pH44;放于微波炉中，用最强火力，反应 i-5分钟，反应完毕，物料的pH=6-9;反应液加入活性炭少量，脱色，过 滤，水洗，合并母液及洗液，室温下用10%HC1酸化至PH二1-3，滤出沉淀， 用蒸馏水洗，干燥得其双羧酸。
4、 根据权利要求3所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制备其双羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述碱性溶液为碱金属氢氣化物或碱式盐的水溶液/乙醇水溶液中的--种。
5、 根据权利要求4所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制备其双羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述碱性溶液为NaOH稀水 溶液或碳酸氢钠水溶液或NaOH乙醇水溶液或碳酸氢钠乙醇水溶液中的一种。
6、 一种由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， §-二甲酸酯衍生物制备其双羧酸的 微波水解方法，包括以下步骤将吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物溶于碱性溶 液中，放入烹调用微波炉中，在50-9(TC，碱性条件下水解，再酸化、过滤、水洗，制成其双羧酸；所述的吡喃并喹啉二甲酸酯衍生物为<formula>complex formula see original document page 3</formula>其中Rl为含卜4个碳原子的烷基 R2为含1-4个碳原子的烷基 R3为含1-5个碳原子的烷基或烯烷基， R4为含1-5个碳原子的烷基或烯烷基； 所说的微波是指波长为1000 3000MHZ，强度为100-1000W的微波。
7、 根据权利要求6所述的由吡喃并[3, 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制备其双羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述碱性溶液为碱金属氢 氧化物或碱式盐的水溶液/乙醇水溶液。
8、 根据权利要求7所述的由吡喃并[3， 2-g]喹啉-2， 8-二甲酸酯衍生 物制备其双羧酸的微波水解方法，其特征在于，所述碱性溶液为NaOH稀水 溶液、碳酸氢钠水溶液或在乙醇存在下在NaHC(X稀溶液中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种由吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二甲酸酯衍生物制备其双羧酸的微波水解方法，在微波环境下对吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二甲酸酯衍生物进行碱性水解。本方法的特点是水解反应速度快，一般能在数分钟内完成反应。同时有效地避免了吡喃并喹啉稠杂环衍生物在强碱性介质中的副反应。与传统的碱性化学水解相比，具有反应快速，副反应少，产物纯度较高的优点，特别是减少了吡喃并喹啉稠杂环衍生物在碱性条件下副反应，提高了产物纯度，简化了产物提纯的步骤。
文档编号C07D491/00GK101190918SQ20071005674
公开日2008年6月4日 申请日期2007年2月7日 优先权日2007年2月7日
发明者王喜文, 翟元善, 陈永和 申请人:天津市金世投资发展集团药物研究有限公司