专利名称：阿苯达唑砜的化学合成方法
技术领域：
本发明属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及阿苯达唑体内代谢物之一阿苯达唑砜的化学合成方法。
背景技术：
阿苯达唑进入体内后首先经首过效应代谢为阿苯达唑亚砜，阿苯达唑亚砜继而代谢成阿苯达唑砜，最后代谢为阿苯达唑-2-氨基砜。阿苯达唑在体内主要代谢过程如图1所示。阿苯达唑砜为阿苯达唑残留检测的主要目标代谢物之一。因此制备阿苯达唑砜对于阿苯达唑的代谢、药理毒理和残留研究具有重要意义。
关于阿苯达唑砜制备方法的报道已有如下相关文献。Olivia等报道以1.0g阿苯达唑与2.015g过碘酸钠在25℃反应22h制备阿苯达唑砜，所得产品纯度为90％，熔程226～227℃(Olivia等，Studies on the Selective S-oxidation of Albendazole，Fenbendazole，Triclabendazole，and OtherBenzimidazole SulfidesJ.Mex.Chem.Soc.2005，49(4)，353-358)。李岩等报道室温下1g阿苯达唑与4mL双氧水反应，制得阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜的混合物，再经柱层析分离，制得阿苯达唑砜(李岩等，阿苯哒唑硫氧化代谢产物的合成及电喷雾质谱分析，沈阳药科大学学报，Vol.19 No.6 Nov.2002 P.413)。黄立信等报道以间氯苯胺，乙二酸等为原料经10步反应制得阿苯达唑砜(黄立信等，抗棘球蚴药物研究阿苯达唑代谢物及其类似物的合成，中国医药工业杂志，1995.26(2))。辛文芬等报道用1g阿苯哒唑溶解于15ml乙酸中，以双氧水作氧化剂，90℃反应，结束有沉淀析出，冷却过滤得产物阿苯哒唑砜，收率为85％，熔程274～278℃，其质谱仪所测结果中有阿苯哒唑原料的分子离子峰m/z265(辛文芬等，丙硫苯咪唑亚砜和丙硫苯咪唑砜的合成，卫生研究，1990.19(4))。
以上文献所述的方法存在的主要问题有(1)反应时间长，所得产物纯度低。(2)反应步骤多，产率低，消耗试剂多且有毒。(3)反应温度低，中有大量亚砜生成，难以纯化。反应中有物质析出，原料一并析出，导致杂质多，纯度低。(4)纯化方法复杂，须进行柱层析等复杂操作。
发明内容
本发明目的在于克服现有方法缺陷，提供一种操作简单易行，试剂价廉易得，低毒或无毒，纯化方法简单，所得阿苯达唑砜纯度高的合成方法。
本发明的目的是分别通过如下措施达到的在装有球形冷凝管的反应瓶中按物质的量和体积比0.05mol∶120mL加入阿苯达唑和冰乙酸，于60～100℃水浴搅拌至完全溶解，分2次向反应瓶中加入30％双氧水，先加入1～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水，反应4～6h后，再加入1～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水；再反应4～6h；待反应完毕得反应混合液；用1～8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和反应混和液至pH5.0～7.0，过滤干燥，得阿苯达唑砜粗品。所得产物经二甲亚砜和水溶液重结晶即得阿苯达唑砜对照品。
本发明的反应中，该反应是在60～100℃范围内完成，作为优选方案，使反应在70～90℃内进行。
本发明的反应中，向反应瓶中所加入30％双氧水总物质的量为阿苯哒唑物质的量的2～8倍，作为优选方案，加入4倍与阿苯哒唑物质的量的双氧水。
本发明的反应中，该反应在8～12h完成，作为优选方案，适宜反应时间为8h。
本发明中产物重结晶所用溶剂为二甲亚砜水溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1～9∶1，V/V)，作为优选，重结晶溶剂为二甲亚砜与水体积比为9∶1的混合溶液。
本发明与现有技术相比具有以下特点(1)本发明是分批加入氧化剂，避免了双氧水受热分解的损失。(2)加入适当量的反应介质冰乙酸，避免反应过程中原料和阿苯哒唑亚砜的析出。(3)一步反应将阿苯达唑彻底氧化得到阿苯达唑砜，反应步骤少，平均收率高达97％以上。(3)纯化方法简单，无须过柱层析，旋转蒸发等复杂操作。(4)提供了阿苯达唑砜的重结晶方法，所得产物纯度达99.5％以上，达到色谱用对照品纯度要求。
本发明与现有技术对比见表1
表1 本发明与现有技术对比
图1是阿苯达唑在体内主要代谢过程。
图2是阿苯达唑砜的紫外光谱图(溶剂为甲醇)。
图3是阿苯达唑砜的红外光谱图(KBr)。
图4是阿苯达唑砜的核磁共振氢谱图(DMSO-d6)。
图5是阿苯达唑砜的核磁共振碳谱图(DMSO-d6)。
图6是阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(正离子扫描)。
图7是阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(负离子扫描)。
图8是阿苯达唑砜的高效液相色谱图。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不受这些实施例限制。
实施例1将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，60℃水浴，搅拌至溶解。加入12mL30％双氧水，间隔6h再加入12mL双氧水，再反应6h。反应完毕得反应混合液。用1mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH5.0，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得13.07g阿苯达唑砜粗品。
将10.07g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1，V/V)搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝5∶1，V/V)重结晶4次得阿苯达唑砜4.10g。
实施例2将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，再加入120mL冰乙酸，80℃水浴，搅拌至溶解。加入18mL30％双氧水，间隔5h再加入18mL双氧水，再反应5h。反应完毕得反应混合液。用4mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH6.5，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得14.03g阿苯达唑砜粗品。
将10.10g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，90℃水浴，加入100mL二甲亚砜(二甲亚砜∶水＝7∶1，V/V)溶液搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝7∶1，V/V)重结晶3次得阿苯达唑砜4.52g。
实施例3将13.25g阿苯达唑加入500ml装有球形冷凝管的四口瓶中，加入120mL冰乙酸，100℃水浴，搅拌至溶解。加入24mL30％双氧水，间隔6h再加入24mL双氧水，再反应6h。反应完毕得反应混合液。用8mol·L-1的氢氧化钠溶液中和上述反应混和液至pH7.0，过滤，将滤饼置于烘箱烘干。得14.18g阿苯达唑砜粗品。
将10.05g阿苯达唑砜粗品溶解于装有球形冷凝管的三口瓶中，水浴90℃，加入100mL二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝9∶1，V/V)搅拌至溶解，趁热抽滤，滤液置于室温下缓慢冷却后置于4℃冰箱5h，过滤得阿苯达唑砜一次重结晶产品，产品经烘干后，再以100ml二甲亚砜溶液(二甲亚砜∶水＝9∶1，V/V)重结晶2次得阿苯达唑砜。
本发明所用原料阿苯达唑原料药纯度≥99％；冰乙酸、30％双氧水、无水乙醇、氢氧化钠、二甲亚砜均为分析纯；水为蒸馏水。
本发明所合成阿苯达唑砜经熔点仪、紫外分光光度计、红外分光光度计、核磁共振仪、质谱仪、元素分析仪及高效液相色谱仪检测结果如下
熔点仪测定熔点，熔程为271～272℃(分解)。
阿苯达唑砜的紫外光谱图(溶剂为甲醇)λmax223nm和292nm处两个吸收峰是苯环E、B带受咪唑环上两个氮原子影响红移的结果。见图2。
阿苯达唑砜的红外光谱图(KBr)3346cm-1处的吸收是-NH-的伸缩振动；2962cm-1处的中强吸收为CH3-的伸缩振动1703cm-1处的强吸收为C＝O的伸缩振动；1653cm-1处的强吸收为C＝N的伸缩振动；1458cm-1、1529cm-1和1597cm-1处的强吸收为苯环的骨架振动；1133cm-1处的强吸收为O＝S＝O的伸缩振动。见图3。
阿苯达唑砜的核磁共振氢谱图(DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.6Hz)；1.55(2H，six，J＝7.6Hz)；3.22(2H，t，J＝8Hz)；3.83(3H，s)；7.60(2H，m，J＝1.6Hz)；7.91(1H，s)；11.98(2H，bf，s)。见图4。
阿苯达唑砜的核磁共振碳谱图(DMSO-d6)δ12.49(CH3-)；16.41(中间的亚甲基的碳)；52.73(甲氧基的碳)；57.10(与亚砜基相连的亚甲基的碳)；114.14-154.16(苯环上的碳)。见图5。
阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(正离子扫描)m/z297.8[M]；m/z319.5[M+Na]+；m/z335.7[M+Kr]+。见图6。
阿苯达唑砜的电喷雾质谱图(负离子扫描)m/z264.0[M-CH3OH]+；m/z296.1[M-H]+。见图7。
阿苯达唑砜的高效液相色谱图经高效液相检测为一单一峰。见图8。
本发明所合成阿苯达唑砜经元素分析仪检测结果如表2所示，各元素百分含量误差绝对值均不超过0.5％。
表2 本发明合成的阿苯达唑砜的元素分析结果
权利要求
1.一种阿苯达唑砜的化学合成方法，其步骤如下1)在装有球形冷凝管的反应瓶中按物质的量和体积比0.05mol∶120mL加入阿苯达唑和冰乙酸，在反应温度60～100℃条件下搅拌至溶解，分2次向反应瓶中加入浓度为30％的双氧水，先加入2～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水，反应4～6h后，再加入2～4倍于阿苯达唑物质的量的双氧水；再反应4～6h；2)反应结束以1～8mol·L-1的碱液中和反应混和液至pH5.0～7.0，过滤，将滤饼置于75～90℃烘箱烘干，得阿苯达唑砜粗品；3)用二甲亚砜与水混合溶液作为溶剂将阿苯达唑砜粗品重结晶3～5次，得阿苯达唑砜。
2.根据权利要求1所述的阿苯达唑砜的化学合成方法，其特征是步骤1)反应温度为70～90□。
3.根据权利要求1所述的阿苯达唑砜的化学合成方法，其特征是步骤1)中所加入的双氧水物质的量与阿苯达唑的物质的量之比为4∶1；从第一次加双氧水开始反应8h。
4.根据权利要求1所述的阿苯达唑砜的化学合成方法，其特征是步骤2)所用碱液为氢氧化钠溶液。
5.根据权利要求1所述的阿苯达唑砜的化学合成方法，其特征是步骤3)中的阿苯达唑砜粗品重结晶所用二甲亚砜水溶液，二甲亚砜与水按体积比为5∶1～9∶1。
全文摘要
本发明属于化学方法合成药物代谢物领域，具体涉及一种阿苯达唑体内代谢物之一阿苯达唑砜的化学合成方法。以阿苯达唑为原料，冰乙酸为反应介质，30％双氧水为氧化剂，适当控制双氧水的用量，氧化阿苯达唑得到阿苯达唑砜粗品，对阿苯达唑粗品进行重结晶，制得阿苯达唑砜，纯度达99.5％以上。本发明条件易控，路线简单，溶剂易得，所得产品纯度高。合成阿苯达唑砜不仅为阿苯达唑的代谢研究和残留检测提供对照品，也为同类化合物的合成提供参考。
文档编号C07D235/14GK101029029SQ20071005136
公开日2007年9月5日 申请日期2007年1月24日 优先权日2007年1月24日
发明者袁宗辉, 刘振果, 陶燕飞, 王玉莲, 黄玲利, 陈冬梅, 彭大鹏, 戴梦红, 刘振利, 谢长清, 斯琴朝克图, 邱荣超, 刘志亮 申请人:华中农业大学