专利名称：：稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学，具体涉及稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
背景技术：
：盐酸伊伐布雷定(Ivabradine)由施维雅公司研发，并成为过去20年内心血管治疗领域取得的最重要进展之一。盐酸伊伐布雷定是第一个纯粹的心率减低药物，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用。盐酸伊伐布雷定选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收縮力或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药e受体阻滞剂不同，盐酸伊伐布雷定不引起性功能障碍、因气道收縮和痉挛引起的呼吸系统不良反应以及心动过缓或复发现象。其减慢心率(bradycardic)的特性，从而使得其可用于治疗或预防多种心肌缺血性临床状况，如心绞痛、心肌梗塞及有关的心脏节律紊乱，也可用于多种涉及心脏节律紊乱的病理学，特别是室上性心脏节律紊乱，以及心力衰竭。欧洲专利说明书EP0534859及美国专利US5296482已经描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸形成的加成盐，特别是其盐酸盐的制备和治疗学用途，后来瑟维尔实验室又在中国申请了新的一系列专利如CN200510051779.0，CN200610058074.6，CN200610058076.5，CN200610058077.X，CN200610058078.4，CN200610132229.6和CN200610132230.9，这些专利涉及结晶方法及晶形，现概述如下早期的美国专利US5296482及欧洲专利EP0534859已报道过用乙腈结晶的方法，但对晶形没有详细描述。该方法制备的产品为不完全晶体，稳定性差，难以重现，并且采用乙腈作溶剂毒性较大，不适宜药用。专利CN200510051779.O提到用N-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到a晶型。该方法采用药品严格控制的芳香类作溶剂，毒性大、沸点高、难以去除，不能达到药典对药品残留溶剂控制限度。专利CN200610058076.5和CN200610058074.6分别描述了用水、或异丙醇加水结晶分别得到P-晶形(四水合物)，再脱水得Pd-晶形；专利CN200610058078.4和CN200610058077.X分别描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇与水、或乙醇与水结晶得到Y-晶形(一水合物)，再脱水得Yd-晶形;专利CN200610132229.6和CN200610132230.9分别描述了用乙腈、或乙腈和水得到S-结晶(含2.8%的水)，再脱水得Sd-结晶。这些方法制备盐酸伊伐布雷定的共同点都是选择采用先制备盐酸伊伐布雷定溶剂化物或水合盐酸伊伐布雷定后，经加热脱除溶剂或水，得到多晶形的盐酸伊伐布雷定。这样的产品难以控制在确定的晶形，在差热分析和热分析中表现为多熔点的不稳定性，易变色，易降解产生杂质，不利于制剂加工。因此，上述专利描述伊伐布雷定及其盐酸盐的不同晶形及其制备方法，其制备过程烦琐，所用溶剂不适合药用，如专利〔船00510051779.0用1甲基吡咯垸酮和甲苯结晶得到a晶型，所用甲苯毒性大，N-甲基吡咯烷酮沸点高，难以除去等弊端；或得到的晶型不够稳定，如专利CN200610058074.6，CN200610058076.5，CN200610058077.X，CN200610058078.4，CN200610132229.6和CN200610132230.9得到晶形均含水，原料含水过多会影响其稳定性，需再次干燥脱水，对得到的晶形的完整性和稳定性不利，而且制备过程烦琐。此外，对其所制备的晶形的熔点、差热分析(DSC图)和热失重及其理化性质均没有研究报道。获得高纯度适宜制剂加工而且产品稳定可以长期保存的化合物非常重要。
发明内容本发明要解决的技术问题在于通过简单的方法和溶剂结晶得到稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。本发明提供了一种稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。本发明稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其DSC图在100至22(TC范围内有单一吸热峰。本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其DSC图在185至210°C范围内有单一吸热峰。本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其熔点为190-210°C，在200或210。C以上分解。本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其热失重图谱显示不含结晶水或溶剂。本发明的另一目的提供了稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，包括用单一溶剂或混合溶剂加热溶解的方法得到药用稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。具体说，本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，单一溶剂采用酮类或酯类溶剂，混合溶剂采用N-甲基吡咯烷酮加酮类或酯类溶剂结晶得到，使用的溶剂更安全并易于去除。本发明涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，单一溶剂为丁酮、戊酮；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯，用量为盐酸伊伐布雷定结晶20-100倍量w/v，优选20-80倍量的溶剂w/v;采用混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯或丁酮；或N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙酸乙酯，混合溶剂用量为盐酸伊伐布雷定的l-10倍量w/v，优选1-3倍在利用混合溶剂制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，将盐酸伊法布雷定与N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯或丁酮混合物；或与N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙酸乙酯混合物，加热溶解，然后逐步冷却直至晶体完全析出，并且通过过滤收集形成的晶体。有利地，可以在冷却步骤中加入盐酸伊法布雷定的种晶。本发明人发现，稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备也可以经过简单的从适当的溶剂中加热蒸煮盐酸伊伐布雷定而得到，其特别的意义在于溶剂用量小，处理简单，容易干燥。本发明的又一目的提供了稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的另一制备方法，即将盐酸伊法布雷定与单一溶剂或混合溶剂的悬浮物，加热蒸煮适当的时间，然后逐步冷却直至晶体完全析出，通过过滤收集所形成的晶体，得到稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。加热蒸煮时优选溶剂为对盐酸伊法布雷定热溶解性小的溶剂，包含选自酮类，如丁酮、2-戊酮等，优选丁酮；或酯类溶剂，如乙酸甲酯，乙酸乙酯、乙酸丙酯等，优选乙酸乙酯；或者酮类加酯类溶剂，如丁酮加乙酸乙酯。在利用溶剂加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地，优选大于盐酸伊伐布雷定1倍量(v/w)的溶剂，更优选1-100倍量的溶剂，最优选i-io倍量的溶剂。在利用加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地，加热温度优选(rC-10(TC，更优选7(TC-10(TC，最优选在溶剂回流温度下蒸煮。在利用加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地，蒸煮时间优选大于l分钟，更优选1-60分钟，最优选l-30分钟。通过考察显示利用本发明方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶对温度、光照和湿度极其稳定，见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在本发明的结晶方法中，可以使用由任何方法获得的盐酸伊伐布雷定作为原料。由于用本发明方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶对温度、光照和湿度极其稳定，显示其在制剂加工和储存过程中具有很高的优越性。本发明人在下述实验条件下测量本发明方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图仪器TGA/SDTA-85ie分析仪METTLERTOLEDO公司测试条件600/10/N225.0-400.0°C(或25.0-600.0。C)10°C/minN250.0ml/min在下述实验条件下测量盐酸伊伐布雷定X射线粉末衍射光谱(图中可能出现峰位置的较小位移(±0.2。2e)检测仪器型号RIGAKUD/max2550VB/PC衍射计测试条件'SCAN:3.0/60.0/0.02/0.15(sec)，Cu(40Kv，100mA)，I(cps)=7945PEAK:27-pts/ParabolicFilter,Threshold=10,0，Cutoff=3.0%，BG=6/2.0，Peak-Top二S麵itNOTE:Intensity二CPS，2T(0)二0.0(°)，WavelengthtoComputed-Spacing=l.54056A(Cu/K-alphal)检测依据JY/T009-1996转耙多晶体X射线方法通则谱图说明以2-Theta(射线的位置)、d(A)(晶面间距d，以A表示)、Heigt(射线高度)、Area(射线面积)和FWHM(半高射线宽度)来表示。熔点用B形管测，温度计未校正。图1:用丁酮结晶得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。图2:用丁酮加热蒸煮得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。图3:用乙酸乙酯加热蒸煮得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。图4:用N-甲基吡咯垸酮和乙酸乙酯结晶得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的差热分析和热失重图。下面的实施例阐述了本发明，所述实施例是用来说明本发明而不是限制本发明。具体实施方式实施例1:将盐酸伊伐布雷定5g和400ml丁酮的混合物加热溶解，然后慢慢冷却至第二天直至析晶完全，真空过滤出晶体，于60。C下真空干燥得到类白色结晶，mp:193-196°C，210。C以上开始分解。实施例2:将350ml丁酮加热至70°C，然后分批加入盐酸伊伐布雷定5g，加毕回流搅拌至溶解，然后慢慢冷却至第二天直至析晶完全，真空过滤出晶体，于7(TC下真空干燥得到类白色结晶；mp:192_195°C，21(TC以上开始分解。用丁酮结晶产物X-射线粉末衍射图谱数据F762.rawYFBLD(DT)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例3:将6g盐酸伊伐布雷定、15mlN-甲基吡咯垸酮加热溶解，然后搅拌下，慢慢滴加乙酸乙酯30ml，搅拌均匀，然后慢慢冷却直至析晶完全，真空过滤出晶体，用乙酸乙酯洗涤，于7(TC下真空干燥得到无色结晶，卿193-196°C。210。C以上开始分解。用N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯结晶产物X-射线粉末衍射图谱数据<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例4:将5g盐酸伊伐布雷定和30ml丁酮的悬浮物加热至回流，然后在该温度下搅拌30分钟，然后冷却至室温，真空过滤!出晶体，于7(TC下真空干燥得到无色结晶，mp:.192—194°C，21(TC以上开始分解。用丁酮加热蒸煮所得产物的X-射线粉末衍射图谱数据F679.rawYFBLD(DT-ZZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例5将5g盐酸伊伐布雷定和50ml乙酸乙酯的悬浮物加热至回流，然后在该温度下搅拌10分钟，然后冷却至室温，真空过滤出晶体，于6(TC下真空干燥得到无色结晶，mp:193-196°C，21(TC以上开始分解。乙酸乙酯加热蒸煮所得产物X-射线粉末衍射图谱数据F680.rawYFBLD(YSYZ-ZZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>权利要求1、一种式I的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶，其特征在于其DSC图在100至220℃内为单一吸热峰2、一种式I的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶，其特征在于其DSC图在185至21CTC内为单一吸热峰3、根据权利要求l所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶，其特征在于其熔点为190-210°C，在200或21(TC以上分解；其热失重图谱显示不含结晶水或溶剂。4、一种如权利要求1所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于该方法为加热溶解法，即将盐酸伊法布雷定和单一溶剂或N-混合溶剂加热溶解，然后逐步冷却结晶，过滤收集所形成的晶体；或加热蒸煮法，即将盐酸伊法布雷定与单一溶剂或混合溶剂的混悬物加热蒸煮，然后逐步冷却结晶，过滤收集所形成的晶体。5、根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于所述加热溶解法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，采用的单一溶剂为丁酮、戊酮；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯，用量为盐酸伊伐布雷定结晶20-100倍量w/v，优选20-80倍量的溶剂w/v;采用混合溶剂为N-甲基吡咯垸酮加乙酸乙酯或丁酮；或N-甲基吡咯垸酮加丁酮和乙酸乙酯，混合溶剂用量为盐酸伊伐布雷定的1-10倍量w/v，优选1-3倍量。6、根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于所述在用加热蒸煮法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，采用的溶剂为丁酮或2-戊酮、优选丁酮；或乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯、优选乙酸乙酯；或混合溶剂为丁酮加乙酸乙酯，用量为盐酸伊伐布雷定结晶1-100倍量w/v的溶剂，优选l-10倍量w/v的溶剂；加热蒸煮温度(TC-10(TC，优选7(TC-10(TC，最优选在溶剂回流温度；加热蒸煮时间1-60分钟，优选l-30分钟。7、根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于采用丁酮为溶剂时，加热溶解得到的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶有下述的粉末X-射线衍射图<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>8.根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，其特征在于采用乙酸乙酯为溶剂加热蒸煮得到的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶有下述的粉末X-射线衍射图F680.rawYFBLD(YSYZ-ZZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>9.根据权利要求4所述的稳定型盐酸伊伐布雷定的制备方法，其特征在于采用N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯混合溶剂时，得到的稳定型盐酸伊伐布雷定有下述的粉末X-射线衍射图<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本发明公开了稳定型盐酸伊伐布雷定结晶(式I)，通过DCS差热分析图、熔点和粉末X衍射图确证。利用本发明方法制备得到的盐酸伊伐布雷定结晶对温度、光照和湿度极其稳定，利于长期存放，本发明使用的溶剂安全并易于去除，宜于工业化生产。文档编号C07D223/16GK101353325SQ200710044290公开日2009年1月28日申请日期2007年7月27日优先权日2007年7月27日发明者严益民,孙永强,屠永锐,焦慧荣,罗军芝,钱明霞,陈晓强申请人:上海优拓医药科技有限公司;常州市第四制药厂有限公司