专利名称：(2r,3s)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法。
背景技术：
(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯(化合物I)为合成抗癌药 紫杉醇(Taxol)和多西紫杉醇(Docelaxol)侧链的重要原料，文献 (Tetrahedron lett 1993.34:6049)报道了(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸 甲酯的制备方法，即以a-甲基-苄基为手性辅助剂，以苯甲醛为起始 原料形成schiff base,通过Staudinger反应形成P -内酰胺中间体，再 经过水解、重结晶拆分、开环得重要中间体——2^羟基-38-:^-[(8)-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯(化合物n)，然后用3%钯炭，氢气压力为 345 psi (约2377.05Kpa)或用20%氢氧化钯，氢气压力为15 psi (约 103.35Kpa)氢解得(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯(化合物I)。 合成路线见下式
<formula>see original document page 3</formula>
文献报道的从化合物II氢解获得化合物I的条件较苛刻，操作比 较复杂，均需要采用压力釜，在一定的氢气压力下进行反应，制备成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是根据化合物II氢解反应的特性，提供一种操作简便，制造成本低，适用于工业化生产的制备(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的方法。
本发明公开的(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法是 以化合物II为原料，甲酸为还原剂，5%—10%钯炭或10%—20%氢 氧化钯为催化剂，在醇溶剂存在下常压进行氢解反应制得化合物I。 其反应式如下
<formula>see original document page 4</formula>II I
本发明氢解反应的温度为0 50℃，最佳为20—30℃;反应时间 为8—96小时，最佳24—48小时；催化剂优选20%氢氧化钯。醇溶 剂可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
本发明采用甲酸为还原剂，其使用量为化合物II的1.5—2.5倍 (重量比)，最佳为1.5—2倍。
采用本发明方法获得的化合物I，经HPLC检测含量≥95%，总 收率达90%左右。
化合物II的氢解为苄胺基脱苄的氢解反应，通常有效的氢解方 法为在一定氢气压力下的催化氢化。而本发明根据催化氢化反应特 点，选择以甲酸作为还原剂，在常压下进行催化氢化反应，使反应在 较为温和的条件下进行，同样获得了高纯度和高收率的产品。
试验结果显示本发明制备化合物I的氢解方法较原需要氢气加压 的方法具有操作简便、安全，制备成本低的优点，特别适用于工业化 生产。
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
具体实施例方式
实施例1
在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-[(S)-a-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯20 克，甲醇450克，甲酸30克，10%钯炭4克，在氮气保护下加热至 30°C，搅拌反应48小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液减压浓 縮得残留液，加入水及二氯甲垸，用10n/。NaOH中和至PH中性，分 层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，无 水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒重，得类白色固体即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯12克。总收率92%，含量(HPLC) 95.1%。
实施例2
在反应釜中投入2R-羟基-3 S-N-[(S)-a-苯乙萄胺基-苯丙酸甲酯10 克，甲醇220克，甲酸15克，20%氢氧化钯2克，在氮气保护下， 室温搅拌反应24小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液减压浓縮 得残留液，加入水及二氯甲垸，用10n/。NaOH中和至PH中性，分层， 水层用二氯甲垸提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，分得有 机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒重，得类白色固体 即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯6.1克。总收率93.5%，含量 (HPLC) 96.8%。
实施例3
在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-[(S)-a-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯10 克，甲醇330克，甲酸22.5克，5%钯炭3克，在氮气保护下加热至 40°C，搅拌反应96小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液减压浓 縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10y。NaOH中和至PH中性，分 层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，分 得有机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒重，得类白色 固体即(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯5.8克。总收率88.9%，
含量(HPLC) 94.1%。
实施例4
在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-[(S)-a-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯10 克，乙醇220克，甲酸20克，10%氢氧化钯2克，在氮气保护下， 加热至30℃，搅拌反应48小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并滤液 进行减压浓縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10%NaOH中和至 PH中性，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl 溶液洗涤，分得有机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮至恒 重，得类白色固体即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯5.9克。总 收率90.47%,含量(HPLC) 94.6%。
实施例5
在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-[(S)-a-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯10 克，异丙醇200克，甲酸15克，20%氢氧化钯1克，在氮气保护下， 于20'C,搅拌反应24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，合并滤液进 行减压浓縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10y。NaOH中和至PH 中性，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl溶液 50克洗涤一次，分得有机层。加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓 縮至恒重，得类白色固体即(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯6.05 克。总收率92.77%，含量(HPLC) 93.5%。
实施例6
在反应釜中投入2R-羟基-3S-N-[(S)-a-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯 10克，正丙醇200克，甲酸15克，20%氢氧化钯1克，在氮气保护 下，于0 5-C，搅拌反应72小时，过滤，滤饼用正丙醇洗涤，合并 滤液进行减压浓縮得残留液，加入水及二氯甲烷，用10Q/。NaOH中和 至PH中性，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和NaCl 溶液，分得有机层。加入无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液浓縮至恒 重，得类白色固体即(2R,3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯5.7克。总 收率87.4%，含量(HPLC) 93.6%。
权利要求
1、(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法，其特征在于该化合物是以2R-羟基-3S-N-[(S)-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯为原料，甲酸为还原剂，5％-10％钯炭或10％-20％氢氧化钯为催化剂，在醇溶剂存在下常压进行氢解反应制得。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的还原剂 甲酸用量为2R-羟基-3S-N-[(S)-苯乙蜀胺基-苯丙酸甲酯重量的1.5 — 2.5倍。
3、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的还原剂 甲酸用量为2R-羟基-3S-N-[(S)-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯重量的1.5 — 2倍。
4、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的氢解反 应的温度为0—50'C。
5、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的氢解反 应的温度为20—3(TC。 '
6、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的氢解反 应时间为8—96小时。
7、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的氢解反 应的时间为24—48小时。
8、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的氢解反 应的催化剂为20%氢氧化钯。
9、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中所述的氢解反 应的醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
全文摘要
本发明涉及(2R，3S)-2-羟基-3-胺基-3-苯丙酸甲酯的制备方法。该方法是以2R-羟基-3S-N-[(S)-苯乙基]胺基-苯丙酸甲酯为原料，甲酸为还原剂，5％-10％钯炭或10％-20％氢氧化钯为催化剂，在醇溶剂存在下常压进行氢解反应制得目的产物。该方法较现有技术具有操作简便、安全，制备成本低的优点，特别适用于工业化生产。
文档编号C07C227/00GK101343240SQ20071004363
公开日2009年1月14日 申请日期2007年7月10日 优先权日2007年7月10日
发明者陈海荣 申请人:上海三维制药有限公司