专利名称：(S)3-羟基-α-N,N-二甲基苯乙胺的拆分方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利伐斯的明的中间体一 (S) 3-羟基-a-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法。
式I化合物为光学活性的(S) 3-羟基-a-N,N-二甲基苯乙胺，是 抗老年痴呆药物利伐斯的明的关键中间体，已有文献报道其合成方法 是以间甲氧基苯乙酮为起始原料，通过还原胺化、脱甲基得到3-羟基 -a-N,N-二甲基苯乙胺，然后以D-樟脑磺酸为拆分剂，在乙醇一乙酸 乙酯溶剂系统中拆分获得化合物I。 WO 2004/037771详细公开了以 S-(+)-樟脑-10-磺酸为拆分剂，在乙醇—乙酸乙酯溶剂系统中对外消旋 3-羟基-a-N，N-二甲基苯乙胺(化合物II)进行拆分的方法，其工艺
路线如下式
背景技术：
<formula>complex formula see original document page 4</formula>
该方法的缺点是必须先用乙醇溶解樟脑磺酸，然后加入乙酸乙酯
冲析出结晶，导致溶剂无法套用，成本非常高，且所获得的(s)异
构体与D-樟脑磺酸盐纯度较低，必须经过三次重结晶才使得R异构 体的比例达到0.4%以下。此外在(S)异构体与D-樟脑磺酸盐的解 离过程中需采用溶剂二氯甲垸提取，然后分离浓縮获得产物化合物I， 这种方法在大规模生产上操作繁琐，成本高，实用性差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是在WO 2004/037771的基础上，对 采用D-樟脑磺酸拆分外消旋3-羟基-ci-N，N-二甲基苯乙胺的方法加 以改进，提供一种便捷、经济，适用于工业化生产的(S) 3-羟基-ci -N,N-二甲基苯乙胺的拆分方法。
本发明公开的(S) 3-羟基-a-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法是 以外消旋3-羟基-a -N,N-二甲基苯乙胺为原料，D-樟脑磺酸为拆分 齐廿，在乙醇—甲苯溶剂系统中获得(S) 3-羟基-a-N，N-二甲基苯乙胺 的D-樟脑磺酸盐，然后将所获得的盐在水溶液中用稀碱溶液解离， 结晶，得到(S) 3-羟基-ct-N，N-二甲基苯乙胺。
本发明拆分方法中所用的乙醇一甲苯溶剂系统的体积比例范围 为乙醇甲苯=1: 3 — 10，优选范围为l: 3 — 8，最佳为l: 5.5。
本发明方法中解离所用的稀碱溶液为常用的无机碱水溶液，如氢
氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠等的水溶液，浓度为5 — 15% (w/w)，稀碱溶液调节解离溶液的最终pH值控制在9.1—9.3，最佳 为9.2。
(S) 3-羟基-a-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟脑磺酸盐在解离之前 最好继续用拆分系统相同的乙醇一 甲苯溶剂进行重结晶，通常进行两 次重结晶，这样解离后可获得高纯度的(S) 3-羟基-a-N，N-二甲基苯 乙胺。经HPLC检测，用本发明拆分方法获得的(S) 3-羟基-0^,:^-二甲基苯乙胺纯度可达到99%以上。
本发明拆分方法另一显著的优点在于拆分系统的溶剂可重复回
收套用，同时(S) 3-羟基-a-N,N-二甲基苯乙胺的D-樟脑磺酸盐重 结晶后的母液可直接用于拆分或再次作为重结晶的溶剂，从而使溶剂 的消耗大大降低，也降低了制造成本。
本发明优选的(S) 3-羟基-a -N,N-二甲基苯乙胺拆分方法具体步 骤包括
1、 成盐
将摩尔比为1: 0.5 — 1外消旋3-羟基-a-N,N-二甲基苯乙胺和 D-樟脑磺酸加入体积为外消旋重量6—10倍、体积比为1: 3 — 8乙醇 一甲苯溶剂系统中，加热溶解，冷却至5—6。C，过滤，获得(S) 3-羟基-a -N,N-二甲基苯乙胺的D-樟脑磺酸盐粗品；
2、 精制
将步骤1获得的粗品用体积比为1: 3 — 8的乙醇一甲苯溶液重结 晶两次；
3、 解离
将步骤2获得的精品溶解在1.5—3倍重量水中，用稀碱溶液调 节pH至9.1—9.3，析出结晶，冷却至5—6 °C，过滤，干燥，即得 (S) 3-羟基-ct-N,N-二甲基苯乙胺。
本发明(S) 3-羟基-a -N,N-二甲基苯乙胺拆分方法采用了新的溶 剂系统，成盐及重结晶均能通过加热充分溶解然后冷却结晶，使提纯 的效率更高，且溶剂便于回收使用或直接套用；同时革除了现有技术 解离过程中繁琐的溶剂提取等步骤，直接在水溶液中解离盐，方便地 获得高纯度的(S) 3-羟基-a -N，N-二甲基苯乙胺。与WO 2004/037771 公开的现有技术相比，本发明方法更简便、经济、产物纯度高，并适 于工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
图1原料外消旋3-羟基-a -N，N-二甲基苯乙胺的HPLC分析结果 图2实施例1方法获得的(S) 3-羟基-ct -N,N-二甲基苯乙胺的HPLC 分析结果
具体实施例方式
实施例1
16.5g(0.1mol)(R，S)3-羟基-a-N，N-二甲基苯乙胺(质量分析HPLC 见图l)和16.2g(0.07mol)D-樟脑磺酸投入250ml反应瓶中，力tl 100ml 甲苯，18ml乙醇，搅拌，加热溶解，冷却结晶，次日过滤，干燥， 得樟脑磺酸盐粗品19g， mp: 170~173°C。
19g粗品投入反应瓶中，力口105ml甲苯，19ml乙醇，搅拌，加热 溶解，冷却至5°C，过滤，干燥得第一次精制品16.5g mpl76~178°C。
16.5g第一次精制品溶解于95ml甲苯与17ml乙醇中，搅拌加热 溶解，冷却至5°C，过滤，干燥得第二次精制品14.5g， mp: 178~180°C。
14.5g第二次精制品溶于30ml水中，用10n/。NaOH滴加至PH-9.2， 析出结晶，冷却至5 6""C保温lh，过滤，干燥即得(8)3-羟基-(1-]^^ 二甲基苯乙胺5.0g。收率30% ， HPLC检测含量99.92% (见图2)。
实施例2
16.5g(0.1mo1) ( R，S ) 3-羟基-a-N，N- 二甲基苯乙胺和 16.2g(0.07mol)D-樟脑磺酸投入250ml反应瓶中，力n 110ml实施例1 第一次精制母液(其中含甲苯约93%，乙醇约7%)和10ml乙醇， 搅拌，加热溶解，冷却结晶，次日过滤，得樟脑磺酸盐粗品20g， mp: 17(M73。C。
20g粗品投入反应瓶中，加110ml实施例1第二次精制母液(其 中含甲苯约93%,乙醇约7%)和10ml乙醇，搅拌，加热溶解，冷 却至5'C，过滤，干燥得第一次精制品16.5g mpl76~178°C。
16.5g第一次精制品溶解于83ml甲苯与17ml乙醇中，搅拌加热 溶解，冷却至5°C，过滤，干燥得第二次精制品15.5g， mp: 178~180°C。
15.5g第二次精制品溶于30ml水中，用15%NaOH滴加至PH=9.2 ， 析出结晶，冷却至5 6"C保温lh，过滤，干燥即得(8)3-羟基-(1^,>^ 二甲基苯乙胺5.5g。收率33% ， HPLC检测含量99.96%。实施例3
16.5g(0.1mo1) ( R，S ) 3-羟基-a-N,N- 二甲基苯乙胺和 18.5g(0.08mol)D-樟脑磺酸投入250ml反应瓶中，加130ml甲苯，19ml 乙醇，搅拌，加热溶解，冷却结晶，次日过滤，干燥，得樟脑磺酸盐 粗品18.5g， mp: 170~173°C。
18.5g粗品投入反应瓶中，力tU12ml甲苯，16ml乙醇，搅拌，加 热溶解，冷却至5°C，过滤，干燥得第一次精制品16.1g mpl76 178。C。
16.1g第一次精制品溶解于98ml甲苯与14ml乙醇中，搅拌加热 溶解，冷却至5'C，过滤，干燥得第二次精制品14g， mp: 178~180°C。
14 g第二次精制品溶于30ml水中，用10c/。Na2CO3滴加至PI^9.2， 析出结晶，冷却至5 6"C保温lh，过滤，干燥即得(S) 3-羟基-a -N,N-二甲基苯乙胺4.6g。收率27.9% ， HPLC检测含量99.9X。
权利要求
1、(S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法，其特征在于该方法是以外消旋3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺为原料，D-樟脑磺酸为拆分剂，在体积比例范围为乙醇∶甲苯＝1∶3-10溶剂系统中获得(S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟脑磺酸盐，然后将所获得的盐在水溶液中用稀碱溶液解离，结晶，得到(S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺。
2、 根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于该方法包括下列步 骤1) 成盐将摩尔比为1: 0.5 — 1外消旋3-羟基-a-N，N-二甲基苯乙胺和 D-樟脑磺酸加入体积为外消旋重量6—10倍、体积比为l: 3 — 10乙 醇一甲苯溶剂系统中，加热溶解，冷却至5—6℃，过滤，获得(S) 3-羟基-a -N，N-二甲基苯乙胺的D-樟脑磺酸盐粗品；2) 精制将步骤1获得的粗品用体积比为1: 3 — 10的乙醇一甲苯溶液重 结晶两次；3) 解离将步骤2获得的精品溶解在1.5—3倍重量水中，用稀碱溶液调 节pH至9.1—9.3，析出结晶，冷却至5—6 °C，过滤，干燥，即得 (S) 3-羟基-a-N,N-二甲基苯乙胺。
3、 根据权利要求1或2所述的拆分方法，其特征在于其中所述的乙 醇一甲苯溶液中乙醇一 甲苯的体积比为l: 3 —8。
4、 根据权利要求2所述的拆分方法，其特征在于其中所述的稀碱溶 液为浓度是5 — 150％w/w的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸钠 的水溶液。
5、根据权利要求2所述的拆分方法，其特征在于其中所述的稀碱溶 液调节pH至9.2。
全文摘要
本发明涉及利伐斯的明的中间体-(S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的拆分方法。该方法是以外消旋3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺为原料，D-樟脑磺酸为拆分剂，在体积比例范围为乙醇∶甲苯＝1∶3-10溶剂系统中获得(S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的D-樟脑磺酸盐，然后将所获得的盐在水溶液中用稀碱溶液解离，结晶，得到(S)3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺。本发明方法简便、经济、产物纯度高，适于工业化生产。
文档编号C07C213/00GK101343236SQ20071004363
公开日2009年1月14日 申请日期2007年7月10日 优先权日2007年7月10日
发明者张志萍, 李庆毅, 许晓云 申请人:上海三维制药有限公司