专利名称：汰比夫定及其中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物及其中间体的合成方法，具体的涉及汰比夫定及其 中间体的合成方法。
背景技术：
汰比夫定是一种核苷类抗乙肝病毒新化合物，已完成ni期临床，处于注册
前阶段。其化学名称为2'-脱氧-^-L-胸腺嘧啶核苷。汰比夫定具有一般核
苷类抗乙肝病毒药物的药理活性。
目前，汰比夫定的制备均采用专利文献WO2005003374公开的方法，步骤 如下
(1) 用乙酸作溶剂，通入HC1气体或者滴入饱和的HC1乙酸溶液和乙酰氯， 将化合物(式I )氯化，过滤收集白色固体的氯化产物(式V);
(2) 将胸腺嘧啶(式II)与三烷基卤化硅反应，制得化合物(式VI);
(3) 将上述两个步骤所得产物进行縮合反应，即制得a和P两种异构体的
化合物(式in)的混合物；
(4) 采用醇重结晶分离a和3两种异构体；将e异构体在有机溶剂中，于 有机碱的存在下，与供氢体进行反应即制得汰比夫定(式iv)。
该方法中，氯化后的化合物极不稳定，过滤过程中容易分解变黑，且必须 即刻与胸腺嘧啶縮合，操作繁琐，不易放大生产。<formula>formula see original document page 5</formula>
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺陷，而提供一种操作简单， 所得产品收率和纯度较高的汰比夫定中间体的合成方法。
本发明的方法包括如下步骤有机溶剂中，以路易斯酸为催化剂，加入三 烷基卣化硅、如式I所示的化合物和如式II所示的胸腺嘧啶，进行反应制得a 和0两种异构体的如式III所示的化合物的混合物，之后分离提取0异构体即可。
三烷基卤化硅+<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，R为苄基、苯环上有取代的苄基或酰基，优选PhCH2、 4-CH3OPhCH2、 4-CH3PhCO、 Ac或PhCO; R，为CH3。本发明中，Ph为苯基的縮写，Ac为乙酰基的縮写。
其中，所述的路易斯酸可选用常用路易斯酸，较佳的为三氯化铝、四氯化
锡或四氯化钛;路易斯酸的用量较佳的为如式I所示的化合物质量的0.8 1.5倍; 所述的有机溶剂较佳的选自惰性溶剂中的一种或多种，较佳的为腈类、卣代烃、 酯类或醚类；所述的三烷基卤化硅较佳的为三甲基氯硅烷和/或六甲基二硅氨 垸，其用量可为本领域常规用量，可参见专利文献WO2005003374;反应的时间 较佳的为12~24小时；更佳的为18-23小时；最佳的为20 22小时；反应的温度 较佳的为30 8(TC;更佳的为38 60'C，最佳的为43 55'C;分离提取P异构体 的方式可较佳的采用醇重结晶分离其a和p两种异构体，醇重结晶的操作条件 可参见专利文献WO2005003374。
本发明中，所述的如式I所示的化合物可采用专利文献WO2005003374公 开的方法进行制备。如式I所示的化合物具体物质选用及其用量，和如式II所 示的胸腺嘧啶的用量，可参见专利文献WO2005003374。
本发明的进一步目的是公开一种操作简单，收率和纯度较高的汰比夫定的 合成方法，其包括如下步骤有机溶剂中，有机碱的存在下，将按上述方法所
制得的e异构体的如式m所示的化合物汰比夫定中间体，与供氢体进行反应即
可制得如式IV所示的汰比夫定。
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，汰比夫定中间体与供氢体进行反应的条件及反应物用量可参见专利文献WO2005003374。
本发明所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于本发明的方法操作简单， 一步反应即可制得 汰比夫定中间体，不需要柱层析和特殊设备，所得产品收率较高，纯度高，一
般收率可达55%以上，纯度可达95%以上；适合应用于工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。 实施例1
II OAc
将20g (81mmo1)的3,4-二-0-乙酰基-3-甲基-2-脱氧七-呋喃核苷(式I化 合物，R为Ac)，加入llg (86mmo1)胸腺嘧啶，加入含19ml (91mmo1)六甲 基二硅氨烷(HMDS)的二氯甲烷600ml， 13ml (30g， lOlmmol)三甲基氯硅 烷，10ml (84mmo1)四氯化锡(21.8g)。在3(TC下反应24h，旋蒸除去溶剂， 加入1200ml乙酸乙酯和900ml饱和碳酸氢钠溶液，过滤，分层，水相用乙酸乙 酯1200mlX2洗涤，合并有机相，用1200ml饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤， 旋蒸，得到粗品22g。固体加入200mlX2正己垸，搅拌2h，得到20g化合物2。 用甲醇重结晶，得到e异构体16g (收率58%，纯度96.0%)。实施例2
将20g(53mmo1)的3，4-二-0-对甲基苯甲酰基-a , e-甲基-2-脱氧-L-呋喃 核苷(式I化合物，R为4-CH3PhCO)，加入7g (55mmo1)胸腺嘧啶，加入含 12ml (58mmo1)六甲基二硅氨烷(HMDS)的乙酸乙酯400ml， 二氯甲烷100ml， 8ml (62mmo1)三甲基氯硅烷，9.5ml (80mmo1)四氯化锡(21g)。在40。C下反 应20h，加入500ml乙酸乙酯和600ml饱和碳酸氢钠溶液，过滤，分层，水相用 乙酸乙酯卯0mlX2洗涤，合并有机相，用900ml饱和氯化钠溶液洗涤，干燥， 过滤，旋蒸，得到粗品24g。固体加入200mlX2正己烷，搅拌2h，得到22g化 合物4。用乙醇重结晶，得到P异构体19g(收率69%，纯度97.5%， m.p 227 一229。C(文献225—227。C)) 实施例3
<formula>formula see original document page 8</formula>
将20g (56mmo1)的3，4-二-0-苯甲酰基-P-甲基-2-脱氧七-呋喃核苷(式I 化合物，R为PhCO)，加入8g (63mmo1)瞎啶，加入含25ml (125mmo1)六甲基二硅氨烷(HMDS)的乙醚450ml， 16ml (84mmol)四氯化钛(16g)。在50 'C下反应15h，旋蒸除去溶剂，加入900ml乙酸乙酯和600ml饱和碳酸氢钠溶液， 过滤，分层，水相用乙酸乙酯900mlX2洗涤，合并有机相，用900ml饱和氯化 钠溶液洗漆，干燥，过滤，旋蒸，得到粗品20g。固体加入200mlX2正己烷， 搅拌2h，得到16g化合物6。用甲醇重结晶，得到e异构体15g (收率60%， 纯度97.0%, m,p223—225。C(文献224—225°C)) 实施例4
<formula>formula see original document page 9</formula>将20g (60mmo1)的3，4-二-0-苄基-a ， P-甲基-2-脱氧丄-呋喃核苷(式 I化合物，R为苄基)，加入9g (72mmo1)胸腺嘧啶，加入含15ml (120mmo1) 三甲基氯硅烷的乙酸乙酯400ml， 13.5ml (115.2mmo1)四氯化锡(30g)。在80 。C下反应12h，加入500ml乙酸乙酯和600ml饱和碳酸氢钠溶液，过滤，分层， 水相用乙酸乙酯900mlX2洗涤，合并有机相，用900ml饱和氯化钠溶液洗涤， 干燥，过滤，旋蒸，得到粗品24g。固体加入200mlX2正己烷，搅拌2h，得到 22g化合物8。用乙醇重结晶，得到P异构体17.5g (收率69%，纯度97%, m.p 224—225。C(文献225 — 227。C))实施例5
<formula>formula see original document page 10</formula>
将20g(55mmo1)的3,4-二-0-对甲氧基苄基-P -甲基-2-脱氧丄-呋喃核苷(式 I化合物，R为4-CH3OPhCH2)，加入8g(63mmol)嘧啶，加入含25mK 125mmo1) 六甲基二硅氨烷(HMDS)的乙醚450ml， 25ml (132.4mmo1)四氯化钛(25g)。 在5(TC下反应18h，旋蒸除去溶剂，加入900ml乙酸乙酯和600ml饱和碳酸氢 钠溶液，过滤，分层，水相用乙酸乙酯900mlX2洗涤，合并有机相，用900ml 饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，旋蒸，得到粗品20g。固体加入200mlX2 正己烷，搅拌2h，得到16g化合物10。用甲醇重结晶，得到P异构体15g(收 率61%，纯度97.0%， m.p225 — 228。C(文献224—229。C)) 实施例6
<formula>formula see original document page 10</formula>
将20g (81mmo1)的3， 4-二-O-乙酰基-a-甲基-2-脱氧丄-呋喃核苷(式I 化合物，R为Ac)，加入llg (86mmo1)胸腺嘧啶，加入含19ml (91mmo1)六甲基二硅氨烷(HMDS)的乙腈660ml， 13ml (lOlmmol)三甲基氯硅烷，20g (150mmol)三氯化铝。在44。C下反应22h，旋蒸除去溶剂，加入1200ml乙酸 乙酯和卯0ml饱和碳酸氢钠溶液，过滤，分层，水相用乙酸乙酯1200mlX2洗 涤，合并有机相，用1200ml饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，旋蒸，得到粗 品23g。固体加入200mlX2正己垸，搅拌2h，得到22g化合物12。用乙醇重结 晶，得到P异构体18g (收率65%，纯度97.0%, HLp2irC(文献212°C))。 实施例7
将金属钠1.5g(66mmol)溶于600ml甲醇中，反应0.5h后，将10g(22mmo1) 化合物13溶于上述溶液中，室温搅拌反应2h，停止反应。加入稀硫酸调中性， 过滤，滤液浓縮，用正己垸40ml碾磨，倾去上清液，剩余物用乙醇重结晶，得 到白色固体汰比夫定3.7g (收率69.5%,纯度98.0。％, m.pl86-187。C(文献 185画188。C))
权利要求
1.一种β异构体的如式III所示的化合物汰比夫定中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤有机溶剂中，以路易斯酸为催化剂，加入三烷基卤化硅、如式I所示的化合物和如式II所示的胸腺嘧啶，进行反应制得α和β两种异构体的如式III所示的化合物的混合物，之后分离提取β异构体即可；其中，R为苄基、苯环上有取代的苄基或酰基；R’为CH3。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的苯环上有取代的苄基或酰基 为4-CH3OPhCH2、 4-CH3PhCO、 Ac或PhCO。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的路易斯酸为三氯化铝、四氯 化锡或四氯化钛。
4. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的路易斯酸的用量为如式I所 示的化合物质量的0.8-1.5倍。
5. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂为惰性溶剂中的一 种或多种。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的惰性溶剂为腈类、卤代烃、 酯类或醚类。
7. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的三垸基卤化硅为三甲基氯硅 烷和/或六甲基二硅氨烷。
8. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的反应的时间为12~24小时。
9. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的反应的温度为30 8(TC。
10. —种如式IV所示的汰比夫定的制备方法，其特征在于在有机溶剂中，于有机碱的存在下，将按如权利要求1所述的方法所制得的p异构体的如式III所 示的化合物汰比夫定中间体，与供氢体进行反应即可。
全文摘要
本发明公开了一种汰比夫定及其中间体的制备方法，包括如下步骤有机溶剂中，以路易斯酸为催化剂，加入三烷基卤化硅、如式I和式II所示的化合物，进行反应即制得如式I所示的化合物和如式II所示的胸腺嘧啶，进行反应制得α和β两种异构体的如式III所示的化合物的混合物，之后分离提取β异构体；将β异构体在有机溶剂中，有机碱的存在下，与供氢体进行反应即制得如式IV所示的汰比夫定。其中，R为苄基、苯环上有取代的苄基或酰基；R’为CH<sub>3</sub>。本发明的方法操作简单，不需要柱层析和特殊设备，所得产品收率较高，纯度高，适合应用于工业化生产。
文档编号C07H19/073GK101302239SQ20071004054
公开日2008年11月12日 申请日期2007年5月11日 优先权日2007年5月11日
发明者雄 俞, 刘向奎, 张秀平, 朱雪炎, 李春燕, 袁哲东 申请人:上海医药工业研究院