专利名称：5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法
技术领域：
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本发明涉及一种新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法。
技术背景-
5-三氟甲基-l-茚酮及相关衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。
目前该类化合物的合成主要有以下三种方法
方法A是以间溴三氟甲基苯为原料，通过Sonogashira coupling反应得到 炔中间体，再在铑催化下高温高压反应得到相应的产物(Takeuchi, Ryo; Yasue, Hiroyuki; / C/ e瓜1993， 5386-5392)。该方法的缺点是两步都用到贵金
属催化剂，原料价格昂贵，无法规模化生产。 文献合成方法A的路线
Br /TMS
\ Pd(PPh" Cul F，。
a [Rh(COD)CI]2
乂 NEt3,THF L J Et3N, H20,THF, 160°C,-20atm
70% 68%
文献合成方法B的路线
方法B是以2-氯_5 —三氟甲基苯乙烯为原料，通过金属钯催化剂催化得到 (Wu, Xiongyu; Nilsson， Peter; Urhed， Mats; / 6!r《.C力e瓜；2005， 346 _ 349)。该方法的不足之处是收率低，同时原料也要通过多步合成，且所用钯催化 剂结构复杂价格昂贵，无法规模化生产。
PfBu3.BF4, NH4Cl， Pyridine
trans~di(nAcO)biso-(o-Tol2P)benzyl]dipalladium(ll) 30%
方法C由2 —溴一4一三氟甲基苯腈出发经两步还原，氯代，取代，水解， 脱羧，环化得到相应的产物(US2005/261310)，其缺点是步骤长(共七步)，总 收率极低。
文献合成方法C的路线综上所述，目前既知的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法存在合成路线相对较 长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等缺点，不易放大， 更不适合规模化生产。
发明内容
本发明的目的是开发一种合成5-三氟甲基-1-茚酮的较为简便和易于放大 的工艺。解决目前合成方法中存在的合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原 料，反应条件较为苛刻，成本高等技术问题。
本发明的技术方案
本发明以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过诺文格尔
(Knoevenagel)縮合反应得到间三氟甲基肉桂酸，加氢后得到间三氟甲基苯丙 酸,其特征是间三氟甲基苯丙酸直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲
基-1-茚酮。反应式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>上述工艺中，第一步参加反应的有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶中 的一种，反应温度为IO(TC回流；第二步催化剂为钯碳、氢氧化钯/碳中的一种， 反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种，反应温度为室温，压力
为40psi;第三步反应是在反应温度为-20t到90t条件下，用三氟甲磺酸关环， 最后生成5-三氟甲基-1-茚酮。
本发明的有益效果
本发明解决了目前合成方法中存在的原料不易得到，合成路线相对较长，使 用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高，不易放大等缺点。
本合成方法本发明以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过
Knoevenagel縮合反应得到间三氟甲基肉桂酸，加氢后得到间三氟甲基苯丙酸， 再直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-l-茚酮。工艺选择合理， '原料简单易得，收率高，易于放大，可以实现5-三氟甲基-l-茚酮规模化的生产。
具体实施例方式
向装有搅拌子的500毫升三颈瓶中依次加入间三氟甲基苯甲醛(50克， 0.287 mol)，丙二酸 (44. 6克，0.429 mol)， 15.4毫升吡锭，0. 72毫升哌啶， 开动搅拌，加热到10(TC回流反应3-4个小时。停止搅拌，趁热缓慢倒入300毫 升冰水中，向其中缓慢加入10%的盐酸直至固体完全析出，抽滤，水洗固体，真 空干燥后得白色固体产物60克，产率96.7%。其不需纯化，直接用于下步反应。 2.间三氟甲基苯丙酸的合成
将间三氟甲基肉桂酸(58.6克，0.27 mol)溶于600毫升乙醇，向其中加 入10克氢氧化钯碳(含水50%)，常温加氢氢化(40psi) 12个小时，过滤除去 氢氧化钯/碳，减压蒸干溶剂得油状产物58. 6克，产率99%。 'HNMR (CDC13, Bruker Avance 300 MHz): 3 2.70-2.77 ( t, 2H)， 3.01-3.04 ( t, 2H， J = 7.5 Hz)，
实施例l
1.间三氟甲基肉桂酸的合成7.40-7.47 (m, 4H), 8.93 ( brs, 1H)。 3. 5-三氟甲基-l-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-2CTC，搅拌下滴入间 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87 mmol)，反应30分钟后室温搅拌过夜，再于50 。C下反应2个小时。趁热倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后减压 浓縮。硅胶柱层析分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=30/1)得产物3.6克，产. 率39. 2%。 'HNMR (CDC13, Bruker Avance 400 MHz): (5 2.76-2.79 ( t， 2H)， 3.21-3.24 (t， 2H, J = 6.0 Hz), 7.63 ( d, 1H, J = 8.0Hz), 7.76 ( s, 1H), 7.85 ( d, 1H, J = 8.0 Hz)。
实施例2
5-三氟甲基-l-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-2CTC，搅拌下滴入间 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmo1)，反应30分钟后温度自然升到室温，在室 温下搅拌过夜。倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。硅 胶柱层析分离得产物2.0克，产率21.8%。
实施例3
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
往1000毫升三口瓶中加入420毫升三氟甲磺酸，冷却到-20'C，搅拌下滴入 间三氟甲基苯丙酸(122克，0.56 mol)，反应30分钟后自然升到-10°C ，在该 温度下搅拌过夜，倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。硅胶柱层析分离得产物16.7克，产率14.9%。
实施例4
5-三氟甲基-l-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-2CTC，搅拌下滴入间 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87mmo1)，反应30分钟后温度自然升到室温，在70 。C下搅拌过夜。倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后减压浓缩。硅 胶柱层析分离得产物2.8克，产率31%。
实施例5
5-三氟甲基-1-茚酮的合成
往250毫升三口瓶中加入48毫升三氟甲磺酸，冷却到-2(TC，搅拌下滴入间 三氟甲基苯丙酸(10克，45.87rarao1)，反应30分钟后温度自然升到室温，在90 。C下搅拌过夜。倒入冰水中，用二氯甲垸萃取三次，水洗，干燥后减压浓縮。硅 胶柱层析分离得产物1. 1克，产率12%。
权利要求
1、一种5-三氟甲基-1-茚酮的合成方法，以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，通过诺文格尔缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，缩合反应中有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶，反应温度为100℃回流；加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，其中加氢反应的催化剂为钯碳或氢氧化钯/碳，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃中的一种，反应温度为室温，压力为40psi；其特征是间三氟甲基苯丙酸直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮，其中关环剂选用三氟甲磺酸。
2、 根据权利要求1所述的5-三氟甲基-l-茚酮的合成方法，其特征是分子内傅克酰基化反应温度为-20°C到90°C。
全文摘要
本发明涉及一种新的5-三氟甲基-1-茚酮合成方法，以工业化可得的间三氟甲基苯甲醛为原料，首先通过诺文格尔缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，其次加氢后得到间三氟甲基苯丙酸，最后再直接经过分子内傅克酰基化反应得到5-三氟甲基-1-茚酮。其中第一步参加反应的有机试剂为丙二酸，催化剂为吡啶或哌啶，反应温度为100℃回流；第二步的催化剂为钯碳或氢氧化钯/碳，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃等，反应温度为室温，压力为40psi；第三步反应用三氟甲磺酸关环，温度从-20℃到90℃。本发明提供了一种简便和易于放大的5-三氟甲基-1-茚酮合成工艺，解决了目前合成方法中存在的合成路线相对较长，使用昂贵的催化剂或原料，反应条件较为苛刻，成本高等技术问题。
文档编号C07C45/00GK101293820SQ200710040068
公开日2008年10月29日 申请日期2007年4月27日 优先权日2007年4月27日
发明者张宗华, 标 曹, 革 李, 钟传富, 陈曙辉, 马汝建, 高文忠 申请人:天津药明康德新药开发有限公司;上海药明康德新药开发有限公司