专利名称：肽醛的一种液相合成法的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及肽醛的合成方法，特别涉及肽醛的一种液相合成法。
背景技术：
肽醛是许多与人类疾病相关重要酶的抑制剂，如对凝血酶，HIV蛋白 水解酶等的抑制作用，在治疗高血压，心肌梗塞，老年痴呆症，关节炎，肿瘤等 方面起重要作用(Refl: CAe肌i ev., 1997， 97， 133. Ref2: i ev.， 1997， 97,1359.
Refi:5鄉o/ymm,2000，55, 165)。肽醛也是有机合成中重要的中间体，在多肽 衍生物合成中被广泛应用(Refl: J Soc.， 1981, 703, 6251. Ref2: /力附.
Oiem. 1989, 111,3368)。在以往报道各种肽醛的固相合成方法成本较高，不 利于肽醛合成的推广。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成肽醛的方法，解决目前采用固相合成法 成本较高，液相合成法复杂的技术问题。本发明的技术方案为肽醛的一种液相 合成法，包括以下步骤
a. 以保护氨基酸为原料在有机溶剂中合成C-端以硫苄酯为保护基的肽链；
b. 在上述产物的有机溶剂中加入10%Pd-C和Et3SiH，在20 35 。C反应6 8小 时后得到肽醛。有机溶剂为丙酮或四氢呋喃。
步骤a中有机溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中 的一种。步骤b中有机溶剂为四氢呋喃和丙酮中的一种。 以Z-Val-Phe-H为例包括如下步骤
1. Boc-Phe-OH溶解到适量的有机溶剂中，加入HOBt、 NMM或Et3N或DIEA 和苄硫醇，冰浴下搅拌5 15min，加入DCC， 20 30min后撤掉冰浴，室温 搅拌过夜。合成的Boc-Phe-SBzl经2mol/L 二氧六环盐酸气脱保护得到 H-Phe-SBzl。有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺 溶剂中的一种。
2. Z-Val-OH和H-Phe-SBzl溶解到适量的有机溶剂中，加入HOBt和NMM或 Et3N，冰浴下搅拌5 15min，加入DCC, 20 30min后撤掉冰浴，室温搅拌 过夜，得到Z-Val-Phe-SBzl。有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺溶剂中的一种。3. Z-Val-Phe-SBzl经10%Pd-C， Et3SiH在20 35 。C反应6小时还原得到
Z-Val-Phe-H。溶剂为丙酮或四氢呋喃。 本发明中 一些常用的縮写具有以下含义 Boc:叔丁氧羰基 DMF:N， N-二甲基甲酰胺 HOBt: 1-羟基苯并三唑 NMM: N-甲基吗啡啉 DCC: 二环己基碳二亚胺 D正A: 二异丙基乙胺 Boc-Phe-OH: N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸 BooPhe-SBzl: N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸硫苄酯 H-Phe-SBzl:苯丙氨酸硫苄酯 AC-Leu-OH: N-乙酰-亮氨酸 H-Leu-OMe*HCl:亮氨酸甲酯盐酸盐 Z-Val-OH: N-苄氧羰基-缬氨酸 Z-Val-Phe-SBzl: N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨酸硫苄酯 Et3N:三乙胺 Et3SiH:三乙基硅烷
Z-Val-Phe-H: N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨基醛 合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>
本发明的有益效果是该方法合成肽醛的原料简单易得，经过常用的还原方<formula>formula see original document page 4</formula>法就可以得到肽醛，且不影响各基团的保护基，产率较高，成本低，便于大规模生产。
具体实施例方式参照实例对本发明作进一步的详细描述，但不限于这些具体实例。
实施例1，参照合成路线，Boc-Phe-OH 2.65g(10mmol)溶解DMF溶剂中，加入 HOBt 1.35g(10mmo1)、 DIEA 4.3mL(25mmo1)，冰浴下搅拌10min，加入DCC 2.27g(ll腿o1)， 30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜。合成的Boc-Phe-SBzl经2mol/L 二氧六环盐酸气脱保护得到HCl'H-Phe-SBzl 2.2g。 Z-Val-OH 1.63g(6.5mmol)和 H陽Phe陽SBzlHCl 2.16g(7mmo1)溶解到适量的DMF溶液中，力卩入HOBt 1.08g(8讓ol)禾Q NMM 2.2mL(20mmo1)，冰浴下搅拌10min ，加入DCC 2.06g(10mmo1)， 30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜，得到Z-Val-Phe-SBzl 2.8g。 Z-Val-Phe-SBzl l.OOg (2 mmol)溶解在60mL丙酮中，热水浴保持20 35'C, 抽真空后反应液用氮气或氩气保护，加10%Pd-C 0.19 g， Et3SiH 1.01 g(lOmmol) 还原得到Z-Val-Phe-H 0.3 g，反应时间为6小时。
实施例2，第一次冰浴搅拌时间为5min,加入DCC后20min撤掉冰浴，第二次 冰浴搅拌时间为5min，加入DCC后20min撤掉冰浴，最后还原反应时间为7小 时，其余与实施例l相同。
实施例3，第一次冰浴搅拌时间为15min，加入DCC后25min撤掉冰浴，第二 次冰浴搅拌时间为15min，加入DCC后25min撤掉冰浴，最后还原反应时间为 8小时，其余与实施例l相同。
实施例4， AC-Leu-OH 1.73g(10mmo1)， H-Leu-OMe'HCl 2.00g(ll腿ol)溶解在 DMF溶剂中，加入HOBt 1.35g(10mmo1)、 NMM 2.8mL(25mmo1),冰浴下搅拌 10min，加入DCC 2.27g(llmmd)， 30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜。合成的 AC-Leu-Leu-OMe溶解在四氢呋喃或甲醇或二者混合液中，加LiOH饱和水溶液 保持PH值为11，得到AC-Leu-Leu-OH 2.3 g 。 AC-Leu-Leu-OH 2.29g(8mmo1) 和H-Ala-SBzl'HCl 2.04g(8.8mmol)溶解到适量的DMF溶液中，加入HOBt 1.08g(8mmol)和NMM 2.2mL(20mmo1),冰浴下搅拌10min ，力B入DCC 1.82g(8.8mmo1)， 30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜，得到AC-Leu-Leu-Ala-SBzl 3.2g。 AC-Leu-Leu-Ala-SBzll.75g (3.8mmo1)溶解在100mL丙酮中，热水浴保 持20 35。C，抽真空后反应液用氮气或氩气保护，加10^Pd-C 0.33g，Et3SiH1.93g (19 mmol)反应7h得到AC-Leu-Leu-Ala-H 0.5 g。
权利要求
1. 肽醛的一种液相合成法，主要包括以下步骤a.以保护氨基酸为原料在有机溶剂中合成C-端以硫苄酯为保护基的肽链；b.在上述产物的有机溶剂中加入10％钯碳和三乙基硅烷，在20～35℃反应6～8小时后得到肽醛。
2、 根据权利要求1所述的肽醛的一种液相合成法，其特征是步骤a中有 机溶剂为二氯甲垸、N,N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一种。
3、 根据权利要求1所述的肽醛的一种液相合成法，其特征是步骤b中有 机溶剂为四氢呋喃和丙酮中的一种。
4、 根据权利要求1所述的肽醛的一种液相合成法，其特征是包括如下步骤a、 以N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸为原料溶解到适量的有机溶剂中，加入1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉、三乙胺、二异丙基乙胺和苄硫醇，冰浴下搅拌5 15min，加入二环己基碳二亚胺，20 30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜；合成的N-叔丁氧羰基-苯丙氨酸硫苄酯经2mol/L 二氧六环盐酸气脱保护得到苯丙氨酸硫苄酯；有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺溶剂中的一 种；b、 将N-苄氧羰基-缬氨酸和苯丙氨酸硫苄酯溶解到适量的有机溶剂中，加入l-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉和三乙胺，冰浴下搅拌5 15min，加入二环己基 碳二亚胺，20 30min后撤掉冰浴，室温搅拌过夜，得到N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨酸硫苄酯；有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰 胺溶剂中的一种；c、 N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨酸硫节酯在有机溶剂中经10%钯碳和三乙基硅烷 在20 35 'C反应6 8小时还原得到N-苄氧羰基-缬氨酰-苯丙氨基醛，溶剂为丙 酮或四氢呋喃。
全文摘要
本发明涉及肽醛的一种合成方法。解决目前采用固相合成法成本较高，液相合成法产率较低的技术问题。主要合成步骤a.以保护氨基酸为原料在有机溶剂中合成C-端以硫苄酯为保护基的肽链；b.在肽硫苄酯的有机溶剂中加入10％Pd-C、Et<sub>3</sub>SiH，在20～35℃反应6～8小时后得到肽醛；本发明主要用于合成活性肽醛。
文档编号C07K1/02GK101245094SQ20071003755
公开日2008年8月20日 申请日期2007年2月14日 优先权日2007年2月14日
发明者刘洪英, 徐红岩 申请人:中国科学院上海有机化学研究所;吉尔生化(上海)有限公司