专利名称：6－氰基－1,1－(1,3－亚丙二氧基)－7－[1′－(烷氧羰基)－丙基]－5－氧代－δ的利记博彩app
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)制备方法。
式中R1＝H，C1-C4烷基，R2＝C1-C4烷基。
背景技术：
6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)是合成20(S)-喜树碱类[20(S)-Camptothecins]抗肿瘤药物如喜树碱类化合物(Camptothecin)、羟基喜树碱(20(S)-10-Hydroxycamptothecin)、拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)等以及具有生物活性天然产物的重要中间体。
在碱的存在下，以碘乙烷作乙基化试剂将6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)的烷氧羰基乙基进行单乙基化反应是制备6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)的经典方法，如美国专利4894456和Wani等(J.Med.Chem.1980，23，554)均描述了以碘乙烷使6-氰基-1，1-(1，3-亚乙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物在醇钠(如叔丁醇钠)的存在下于无水乙二醇二甲醚中单乙基化反应制备6-氰基-1，1-(1，3-亚乙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物的方法；Akio等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，27)和杨松等(中国药物化学杂志，2004，14，242)均叙述了类似的制备方法，这两种方法的不同之处在于进行乙基化反应合成I类化合物时前者为氢化钠/N，N-二甲基甲酰胺体系，而后者为叔丁醇钾/N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃体系。但上述这些方法均使用了四倍量以上的价贵、见光易分解的碘乙烷且溶剂回收困难等，不易大规模制备。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便的、成本低的6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)的制备方法。
本发明方法是在相转移催化剂或无相转移催化剂存在下，将6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)和乙基化试剂在碱和有机溶剂中进行烷基化反应即得6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)，收率为80～95％，纯度≥98.5％。此方法具有反应条件温和，操作简便，产品纯度高和成本低等特点，可应用于工业化生产。
本发明的合成路线如下 在本发明中，6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与乙基化试剂、碱三者摩尔比为1∶1.2～10∶1～10，反应即可顺利进行。当用相转移催化剂时，化合物II与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.2。有机溶剂可为酰胺类(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)、醚类(如乙醚，四氢呋喃等)、吡咯烷酮类(如2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮等)、亚砜类(如二甲亚砜，环丁亚砜)或脂肪腈类(如乙腈、丙腈等的)任一种，这些溶剂来源广泛，价格较便宜，可回收再用。6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1∶10～50(g/ml)范围内。反应温度控制在10～120℃范围。合适的反应时间为1～20小时。
本发明中，所用的乙基化试剂为溴乙烷、氯乙烷或硫酸二乙酯；所用的碱为碱土碳酸盐或碱土氢氧化物；所用的有机溶剂为酰胺类或醚类或吡咯烷酮类或亚砜类或脂肪腈类；所用的相转移催化剂为季铵盐类(A)和聚乙二醇类(B)
式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基；X为Cl，Br，F；BH(CH2CH2O)nH 平均分子量300～6000。
本发明较佳的反应条件为1)6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)、乙基化试剂与相转移催化剂的摩尔比为1∶1.5～5∶0.02～0.1，反应即可顺利完成。
2)6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与碱摩尔比为1∶1.5～4，可使反应能完全。
3)6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂较优的重量体积比为1∶7～12(g/ml)。
4)较佳的反应温度为70～100℃。
5)较佳的反应时间为1～7小时。
6)相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵或聚乙二醇-600。
7)有机溶剂为乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，价廉易得，来源广泛，回收方便。
8)所用的碱为碳酸钾或氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明反应条件温和，乙基化试剂价廉易得，操作简便，产品纯度≥98.5％，可适合工业化生产。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步具体描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例16-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(甲氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备将6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(90g，0.27mol)、无水碳酸钾(55.9g，0.405mol)、溴乙烷(44.1g，0.405mol)和乙腈(650mL)置干燥的反应瓶中，加热搅拌回流4h。反应毕，过滤，减压回收溶剂，冷至室温。向剩余物中加入二氯乙烷(600mL)，搅拌溶解后，依次用水(130mL)和饱和食盐水(45mL)洗涤。减压回收溶剂，冷却析出固体。用甲醇重结晶，得墨绿色粉末I(R1＝R2＝CH3，91.0g，92.8％)，mp 178.6～179.2℃。纯度≥98.5％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.59(s，1H，C8-H)，4.14(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2)，3.94(t，1H，J＝7.6Hz，CHCH2CH3)，3.72(s，3H，OCH3)，3.64(m，4H，2×CH2O)，2.52(m，2H，CHCH2CH3).2.16(m，1H，NCH2CH)，1.85(m，1H，NCH2CH)，1.61(H2O)，1.30(s，3H，CCH3)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，CHCH2CH3)，0.88(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z)＝361(M++H，基峰)实施例26-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(甲氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备将6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(90g，0.27mol)、氢氧化钾(30.3g，0.54mol)、硫酸二乙酯(67.6g，0.54mol)和N，N-二甲基甲酰胺(800mL)置干燥的反应瓶中，加热搅拌回流7h。反应毕，过滤，减压回收溶剂，冷至室温。向剩余物中加入二氯甲烷(600mL)，搅拌溶解后，依次用水(150mL)和饱和食盐水(55mL)洗涤。减压回收溶剂，冷却析出固体。用甲醇重结晶，得墨绿色粉末I(R1＝R2＝CH3，88.2g，90％)，mp 177.0～179.1℃。纯度≥98.4％(HPLC)。1H NMR和MS均与实施例1一致。
实施例36-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(甲氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备将6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(90g，0.27mol)、无水碳酸钾(55.9g，0.405mol)、溴乙烷(44.1g，0.405mol)、乙腈(700mL)和三乙基苄基氯化铵(1.23g，5.4mmol)置干燥的反应瓶中，加热搅拌回流2h。反应毕，过滤，减压回收溶剂，冷至室温。向剩余物中加入二氯甲烷(800mL)，搅拌溶解后，依次用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。减压回收溶剂，冷却析出固体。用甲醇重结晶，得墨绿色粉末I(R1＝R2＝CH3，91.2g，93％)，mp 178～180℃。纯度≥98.7％(HPLC)。1H NMR和MS均与实施例1一致。
实施例46-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(乙氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备将6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(20g，0.058mol)、无水碳酸钾(16g，0.116mol)和溴乙烷(12.7g，0.117mol)和乙腈(150mL)置干燥的反应瓶中，加热搅拌回流4h。反应毕，过滤，减压回收溶剂，冷至室温。向剩余物中加入二氯乙烷(150mL)，搅拌溶解后，依次用水(60mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤。减压回收溶剂，冷却析出固体。用甲醇重结晶，得墨绿色粉末I(R1＝CH3，R2＝C2H5，20g，92％)，mp 153.6～153.8℃。纯度≥99％(HPLC)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.62(s，1H，C8-H)，4.15(m，4H，OCH2CH3和NCH2)，3.93(t，1H，J＝3.6Hz，CHCH2CH3)，3.66(m，4H，2×CH2O)，2.53(m，2H，CHCH2CH3)，2.15(m，1H，NCH2CH)，1.80(m，1H，NCH2CH)，1.60(H2O)，1.25(m，6H，CCH3，OCH2CH3)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz，CHCH2CH3)，0.87(s，3H，CCH3).
ESI-MS(m/z)＝375(M++H，基峰)实施例56-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(乙氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备将6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(20g，0.058mol)、氢氧化钾(9.8g，0.174mol)、硫酸二乙酯(21.8g，0.174mol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)置干燥的反应瓶中，加热搅拌回流4h。反应毕，过滤，减压回收溶剂，冷至室温。向剩余物中加入二氯乙烷(200mL)，搅拌溶解后，依次用水(60mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤。减压回收溶剂，冷却析出固体。用甲醇重结晶，得墨绿色粉末I(R1＝CH3，R2＝C2H5，19.8g，91.3％)，mp 153.7～154.8℃。纯度≥98.6％(HPLC)。1H NMR和MS均与实施例4一致。
实施例66-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(乙氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(I)的制备将6-氰基-1，1-(2，2-二甲基-1，3-亚丙二氧基)-7-[(乙氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚(20g，0.058mol)、无水碳酸钾(16g，0.116mol)和溴乙烷(12.7g，0.117mol)、乙腈(150mL)和三乙基苄基氯化铵(0.27g，1.2mmol)置干燥的反应瓶中，加热搅拌回流2.5h。反应毕，过滤，减压回收溶剂，冷至室温。向剩余物中加入二氯乙烷(150mL)，搅拌溶解后，依次用水(60mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤。减压回收溶剂，冷却析出固体。用甲醇重结晶，得墨绿色粉末I(R1＝CH3，R2＝C2H5，20.2g，92.8％)，mp 155～156℃。纯度≥98.8％(HPLC)。1H NMR和MS均与实施例4一致。
权利要求
1.一种6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)的制备方法， 式中R1＝H，C1-C4烷基，R2＝C1-C4烷基；其特征在于在相转移催化剂或无相转移催化剂存在下，6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与乙基化试剂在碱和有机溶剂中进行乙基化反应即得6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[1′-(烷氧羰基)-丙基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(I)；具体制备条件是(1)6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)、乙基化试剂与碱的摩尔比为1∶1.2～10∶1～10；(2)6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与相转移催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.2；(3)6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1∶10～50；(4)反应温度为10～120℃；反应时间为1～20小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于；所用的乙基化试剂为溴乙烷、氯乙烷或硫酸二乙酯；所用的碱为碱土碳酸盐或碱土氢氧化物；所用的有机溶剂为酰胺类或醚类或吡咯烷酮类或亚砜类或脂肪腈类；所用的相转移催化剂为季铵盐类(A)和聚乙二醇类(B) 式中R1，R2，R3为C1-C12相同烷基或不同烷基，R4为C1-C8烷基或苄基；X为Cl，Br，F；BH(CH2CH2O)nH平均分子量300～6000。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)、乙基化试剂与相转移催化剂的摩尔比为1∶1.5～5∶0.02～0.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与碱的摩尔比为1∶1.5～4。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于6-氰基-1，1-(1，3-亚丙二氧基)-7-[(甲氧羰基)-甲基]-5-氧代-Δ6(8)-四氢中氮茚类化合物(II)与有机溶剂的重量体积比为1∶7～12。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用的相转移催化剂为氯化三乙基苄铵或聚乙二醇-600。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用的碱为碳酸钾或氢氧化钾或氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为70～100℃，反应时间为1～7小时。
全文摘要
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种6－氰基－1，1－(1，3－亚丙二氧基)－7－[1′－(烷氧羰基)－丙基]－5－氧代－Δ
文档编号C07D491/00GK101007807SQ20071003631
公开日2007年8月1日 申请日期2007年1月10日 优先权日2007年1月10日
发明者陈芬儿, 赵磊, 张立鹏 申请人:复旦大学